Kaletra

Materiale attivo: Lopinavir, Ritonavir
Quando ATH: J05AE
CCF: Viricide, attiva contro l'HIV
ICD-10 codici (testimonianza): B24
Quando CSF: 09.01.04.02
Fabbricante: ABBOTT LABORATORIES srl. (Gran Bretagna)

Forma di dosaggio, composizione e confezionamento

Pillole, Rivestita con film di colore rosso, Ovale, с выдавленным на одной стороне торговым знаком фирмы Эббот и “AL”.

Eccipienti: коповидон К28, сорбитана лаурат, biossido di silicio colloidale; 2 слой (fumarato sodio, biossido di silicio colloidale).

La composizione del film di vernice: краситель Opadry красный (gipromelloza 6 mPa, Biossido di titanio, macrogol 400, giproloza, gipromelloza 15 mPa, talco, biossido di silicio colloidale, macrogol 3350, краситель железа оксид (E172), polisorbato 80.

120 PC. – bottiglie di plastica (1) – confezioni di cartone.

Capsule gelatina molle, arancione, Ovale, с напечатанным черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот и “РК”; contenuto di capsule – прозрачная жидкость без посторонних частиц.

Eccipienti: Acido oleico, glicole propilenico, Macrogols glicerilgidroksistearat, Acqua purificata.

La composizione del guscio: gelatina, смесь сорбитола и глицерола безводная, Biossido di titanio, colorante giallo tramonto, trigliceridi srednetsepochnye, lecitina, Inchiostro nero, Acqua purificata.

90 PC. – bottiglie di plastica (2) – confezioni di cartone.

Soluzione orale светло-желтого или желтого цвета, chiaro.

Eccipienti: Macrogols glicerilgidroksistearat, cloruro di sodio, citrato di sodio, saccarina sodica, acesulfame di potassio, Acido citrico anidro, etanolo, glicole propilenico, Levomentolo, povidone K-30, glicerina, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор магнасвит 110 (2X), olio di mentolo, sapore di vaniglia, вкусовая добавка синтезированная, Acqua purificata.

60 ml – флаконы из полиэтилентерефталата янтарного цвета (5) в комплекте с дозаторами (5 PC.) – confezioni di cartone.

Azione farmacologica

Комбинированный противовирусный препарат.

Lopinavir – Inibitore-1 proteasi HIV e HIV-2. L'inibizione della proteasi HIV impedisce la sintesi delle proteine ​​virali, che porta alla formazione di immaturo e incapace di virus.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, peptidomimetico attiva. L'inibizione della proteasi dell'HIV impedisce connessione poliproteico rottura gag-pol, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ritonavir ha un'affinità selettiva per la proteasi dell'HIV e presenta scarsa attività contro proteasi aspartil umano. Ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

Resistenza

Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (АРВТ), так и у пациентов, получавших ранее АРВТ (incl. inibitori della proteasi).

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших АРВТ, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Вот II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее АРВТ, in 4 da 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 copie / ml) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 da 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (Nelfinavir, saquinavir, indinavir), 1 da 4 pazienti – множественную терапию ингибиторами протеазы (indinavir, saquinavir, ritonavir). Tutto 4 пациента имели, almeno, 4 мутации, ассоцированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Ma, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к ритонавиру.

Resistenza crociata

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

В исследовании in vitro изучали активность лопинавира в отношении 112 клинических штаммов, isolati da pazienti, у которых уровень РНК ВИЧ превышал 1000 copie / ml, несмотря на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. Были идентифицированы следующие мутации гена протеазы ВИЧ, которые ассоциировались со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V, L90M.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 copie / ml, получавших ранее терапию нелфинавиром, indinavirom, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС₅₀ (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% Virus) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС₅₀ для вируса дикого типа. In 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 volte, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 ceppo – in 27.9 volte.

Attraverso 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) e 25% (2/8) pazienti, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) e 25% (2/8) dei pazienti, rispettivamente,.

Inoltre, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мл у 91% (21/23) pazienti, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. IN 13 da 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 e / o 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63% (17/27) pazienti, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, incl. в положениях 82, 84 e 90.

Ma, для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Farmacocinetica

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови.

Quando si utilizza lopinavir/ritonavir a una dose 400/100 mg 2 раза/сут средние C_ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира в дозе 600 mg 2 volte / die.

EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 volte inferiore a quella del ritonavir. Quindi, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Assorbimento

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 м г 2 раза/сут во время еды в течение 3 settimane, средняя C_max составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ore dopo la somministrazione.

Средняя пороговая концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7.1±2.9 мкг/мл, а C_min – 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92.6±36.7 мкг/мл×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена. При приеме лопинавира/ритонавира после еды (500 kcal, 25% grasso) в виде капсул или раствора концентрации лопинавира были сходными. При приеме раствора лопинавира/ритонавира натощак средние AUC и C_max лопинавира были на 22% sotto, чем при приеме капсул.

Капсулы и раствор лопинавира/ритонавира биоэквивалентны после еды (пища с умеренным содержанием жира). Однократный прием лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг в виде капсул во время приема пищи с умеренным содержанием жира (500-682 kcal, 23-25% калорийности за счет жира) сопровождался увеличением AUC и C_max лопинавира в среднем на 48 e 23% соответственно по сравнению с таковыми при приеме натощак. При использовании раствора лопинавира/ритонавира для приема внутрь соответствующее увеличение AUC и C_max лопинавира составили 80 e 54%. При приеме лопинавира/ритонавира с жирной пищей (872 kcal, 56% калорийности за счет жира) AUC и C_max лопинавира увеличивались на 97 e 43% (capsule) e 130 e 56% (soluzione) по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак.

Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, капсулы и раствор лопинавир/ритонавир следует принимать во время еды.

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и C_max значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 kcal, 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержание жира (872 kcal, 56% калорийности за счет жира) su 26.9% e 18.9% соответственно по сравнению с приемом натощак. C_max aumenta di 17.6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет C_max. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Distribuzione

При C_ss в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% Si lega alle proteine. Лопинавир связывается как с альфа₁-acido glikoproteinom (AAG), e l'albumina, но имеет более высокое сродство к AAG. В состоянии стабильного равновесия связь с белками остается постоянной при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 mg 2 volte / die, и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных.

Metabolismo

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. Il plasma viene trovata almeno 13 metaboliti lopinavir ossidativi. I principali metaboliti, ha un'attività antivirale, è 4-idrossi- e 4 gidroksimetabolitnye coppia di isomeri. Dopo aver ricevuto una singola dose 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого ¹⁴С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются в течение 10-16 giorni.

Detrazione

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg dopo 8 дней около 10.4±2.3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% e 19.8%. После многократного приема менее, di 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. La clearance di lopinavir ingestione di 5,98 ± 5,75 l / h.

Applicazione 1 ora / giorno

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее АРВТ. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 mg. Все препараты применяли 1 ora / giorno. Quando si utilizza lopinavir/ritonavir a una dose 800/200 mg 1 раз/сут во время еды в течение 4 недель C_max лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Пороговая концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, а C_min в пределах интервала дозирования – 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

По возрасту, по половой и расовой принадлежности различий в фармакокинетике у взрослых пациентов выявлено не было. Фармакокинетика лопинавира у pazienti anziani Io non sono stati studiati.

Фармакокинетику раствора лопинавир/ритонавир для приема внутрь в дозе 300/75 mg / m² 2 volte/giorno e 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут изучали у 53 bambini anziano 6 Mesi prima 12 anni. Nell'applicare il farmaco in una dose 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 mg 2 volte / die (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не оценивали.

Равновесные AUC, C_max e C_min лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут с невирапином (n=12) – 85/8±36/9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно.

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с insufficienza renale Io non sono stati studiati. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, da легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и C_max лопинавира на 30 e 20%, rispettivamente, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99.09 e 99.31% rispettivamente). Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с insufficienza epatica grave.

Testimonianza

Синдром приобретенного иммунного дефицита (Infezione da HIV), in una terapia di combinazione:

— у взрослых и детей в возрасте 3 e più anziani (compresse, capsule, soluzione orale);

— у детей в возрасте от 6 Mesi (soluzione orale).

Dosaggio regime

Le compresse devono essere assunte per via orale, indipendentemente dal pasto: intero inghiottito, их нельзя жевать или разламывать.

Капсулы и раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Таблица доз разных форм препарата Калетра для взрослых

In детей с массой тела ≥40 кг (или с площадью поверхности тела >1.3 m²) таблетки Калетра применяют в дозе 400/100 mg (2 tab.) 2 volte / die. In детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела <1.3 m²) рекомендуется применять раствор Калетра для приема внутрь.

Рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь у i bambini di età compresa tra 6 Mesi prima 12 лет с массой тела от 7 a 15 kg è 12/3 mg / kg; peso da 15 a 40 kg La dose raccomandata è di 10/2.5 mg / kg (equivalente 230/57.5 mg / m²). Максимальная доза у детей с массой тела ≥ 40 kg non deve superare 400/100 mg (5 мл раствора Калетра для приема внутрь). Il farmaco è prescritto 2 volte / die durante i pasti.

Таблица расчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела ребенка.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 mg / ml).

**у детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Применение препарата Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось.

Рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь на основании площади поверхности тела (m²)

In i bambini di età compresa tra 6 Mesi prima 12 anni рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь составляет 230/57.5 mg / m² 2 volte / die durante i pasti. La dose massima – 400/100 mg 2 volte / die.

* площадь поверхности тела (BSA) может быть рассчитана по следующей формуле: ВSА (m²)= Radice quadrata di (рост в см х масса тела в кг/3600).

Для некоторых детей, получающих одновременно невирапин или эфавиренз, может потребоваться повышение дозы до 300/75 mg / m². Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

La terapia Soputstvuyushtaya

In Adulto применение таблеток, капсул и раствора для приема внутрь Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, nevirapina, amprenavir, нелфинавиром таблетки Калетра можно применять в дозе 400/100 mg (2 tab.) 2 раза/сут без коррекции дозы.

Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы препарата до 533/133 mg (4 caps. o 6.5 ml soluzione orale).

При одновременном применении с эфавирензом, nevirapina, amprenavir, нелфинавиром препарат Калетра не следует назначать 1 ora / giorno.

Если у bambini da 6 Mesi prima 12 anni peso da 7 a 15 kg предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора для приема внутрь до 13/3.25 mg / kg 2 volte / die; peso da 15 a 45 kg рекомендуется увеличение дозы препарата до11/2.75 мг/кг 2 volte / die; с массой тела ≥ 45 kg максимальная доза препарата не должна превышать 533/133 mg / kg 2 volte / die.

Таблица рассчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфвирензом или невирапином у детей.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 mg / ml).

** у детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Effetto collaterale

Наиболее часто у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, наблюдалась диарея легкой и средней степени тяжести.

Più di 2% взрослых пациентов отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты.

Dal sistema digestivo: dolore addominale, diarrea, disfagia, dispepsia, flatulenza, vomito, nausea.

Dal sistema nervoso centrale e periferico: insonnia, mal di testa, depressione, parestesia.

Sistema cardiovascolare: ipertensione arteriosa, disturbi vascolari.

Il sistema respiratorio: bronchite.

Sulla parte del sistema endocrino: ipogonadismo maschile, amenorrea.

Metabolismo: anoressia, perdita di peso.

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: mialgia.

Sulla parte del sistema riproduttivo: diminuzione della libido.

Pelle e grasso sottocutaneo: lipodistrofia, eruzione cutanea.

Altro: astenia, febbre, brividi.

Effetti collaterali, наблюдавшиеся менее чем у 2% взрослых пациентов (связь с применением препарата Калетра не установлена).

Dal sistema digestivo: gastrite, gastroenterite, colite gemorragicheskiy, costipazione, scatacratia, eruttazione, pancreatite, parodontite, Scialoadenite, stomatite, bocca asciutta, kholangit, colecistite, esofagite, enterite, enterocolite, stomatiti ulcerative, epatite, gepatomegaliya, жировые отложения в печени, dolorabilità epatica, itterizia.

Il sistema respiratorio: affanno, aumento della tosse, edema polmonare, rinite, sinusite, faringite, asma bronchiale.

Dal sistema nervoso centrale e periferico: vertigini, discinesie, corsa, emicrania, disturbi del gusto, нарушения процессов мышления, amnesia, apatia, atassia, disturbi del sonno, neuropatie, nervosismo, neurite periferica, sonnolenza, convulsioni, tremore, labilità emotiva, encefalopatia, ažitaciâ, confusione, allarme, sindrome extrapiramidale, La paralisi di Bell, Muscle ipertonicità.

Sistema cardiovascolare: phlebeurysm, vasculite, fibrillazione atriale, ipotensione ortostatica, trombosi venosa profonda, tromboflebit, infarto miocardico, palpitazioni; casi isolati – ʙradiaritmija.

Dai sensi: visione offuscata, otite media, rumore nelle orecchie.

Sulla parte del sistema endocrino: gipotireoz, diabete, Sindrome di Cushing, ginecomastia, ingrandimento del seno.

Dal sistema urinario: nefrourolitiaz, giada.

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: artralgia, artrosi, mal di schiena, osteonecrosi, изменения в суставах, debolezza muscolare.

Metabolismo: avitaminoz, Acidosi lattica, degidratatsiya, aumento dell'appetito, прибавка массы тела, obesità.

Dal sistema ematopoietico: anemia, leucopenia, linfoadenopatia, neutropenia.

Sulla parte del sistema riproduttivo: eiaculazione anormale, impotenza.

Le reazioni dermatologiche: acne, neoplasia benigna della pelle, изменения структуры ногтей, изменения цвета кожи, ulcerazioni cutanee, pizzicore, Sudorazione, esantema maculopapulare, seborrea, xerosi, foruncolosi, eczema, dermatite esfoliativa, alopecia, strie; casi isolati – eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson.

Dai parametri di laboratorio: повышение содержания глюкозы, colesterolo totale, trigliceridi, bilirubina, мочевой кислоты в плазме крови, повышение активности АСТ, ORO, GGT, amilazы, снижение содержания неорганического фосфора.

Altro: reazioni allergiche, malessere, dolore al petto, zagrudinne dolore, sintomi simil-influenzali, gonfiore del viso, общие и периферические отеки, infezione batterica, infezioni virali, cisti.

Профиль побочных явлений у i bambini di età compresa tra 6 Mesi prima 12 anni был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, disgeusia, vomito e diarrea.

Dai parametri di laboratorio: увеличение содержания общего билирубина, IS, ORO, colesterolo totale, amilazы, увеличение или уменьшение содержания натрия.

Dal sistema ematopoietico: trombocitopenia, neutropenia.

Controindicazioni

— тяжелая степень печеночной недостаточности;

— одновременное применение с астемизолом, terfenadina, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, alcaloidi della segale cornuta (incl. ergotamina, digidroergotamin, ergometrina, metilergometrina), lovastatina, simvastatina, Hypericum perforatum, rifampicina, vorikonazolom;

- I bambini fino all'età 6 Mesi (per soluzione orale);

- I bambini fino all'età 3 anni (per capsule e compresse);

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

DA cautela следует применять препарат при вирусном гепатите В и С, cirrosi, da lieve a moderata insufficienza epatica, повышении уровня печеночных ферментов, emofilia A e B, dislipidemia (incl. ipercolesterolemia, gipertrigliceridemii), in pazienti anziani (anziano 65 anni).

Gravidanza e allattamento

Uso del farmaco durante la gravidanza è possibile solo nel caso in cui, quando i benefici destinati per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Se necessario, l'uso durante l'allattamento dovrebbe decidere la questione della cessazione dell'allattamento al seno.

Avvertenze

GCS

Effetti sistemici dei corticosteroidi, tra cui la sindrome di Cushing e l'oppressione della crosta napochechnikov, были описаны при одновременном применении Калетры с интраназальными и ингаляционным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании Калетры с другими ингаляционными ГКС, sono metabolizzati simile a fluticasone, такими как будесонид, Non si può escludere. Особую осторожность следует соблюдать при применении Калетры с любым ингаляционным или инатранзальным ГКС. Целесообразно рассматривать возможность назначения другого ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении.

Fondi, улучшающие эректильную функцию

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила, тадалафила или варденафила у пациентов, принимающих Калетру, поскольку при одновременном применении этих препаратов возможно значительное повышение их концентрации в плазме крови и развитие побочных эффектов (incl. ipotensione, erezione prolungata).

Funzione epatica anomala

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируются в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушенной функцией печени. Применение Калетры не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме приблизительно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, incl. fatale. Обычно они наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших различные лекарственных средства. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особенно в первые месяцы после назначения препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

Durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti con infezione da HIV, assumevano inibitori della proteasi, Abbiamo riportato i casi di scompenso del diabete mellito e iperglicemia. In alcuni casi, si è dovuto nominare insulina o ipoglicemizzanti orali (o aumentare la dose). A volte lo sviluppo di chetoacidosi diabetica. In alcuni pazienti, l'iperglicemia persisteva dopo l'abolizione della proteasi. I rapporti di questi incidenti sono stati segnalati su base volontaria, quindi stimare la loro frequenza e la comunicazione con inibitori della proteasi non è possibile.

Pancreatite

Pazienti, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, incl. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, Ciò nonostante, значительное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. Nei pazienti con infezione avanzata da HIV aumentato il rischio di sviluppare ipertrigliceridemia e pancreatite, у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения Калетрой.

Резистентность/перекрестная резистентность

Nello studio di inibitori della proteasi è stato fissato resistenza crociata di gravità variabile. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Emofilia

Pazienti con emofilia A e B nel trattamento di inibitori della proteasi descritti casi di sanguinamento, compresa la formazione spontanea di un ematoma sottocutaneo e sviluppo emartro. Alcuni pazienti hanno ricevuto una dose aggiuntiva di fattore VIII. Più della metà dei casi, il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato. La relazione causale, o il meccanismo di sviluppo di tali eventi avversi nel trattamento di inibitori della proteasi non sono state stabilite.

Перераспределение жира

На фоне АРВТ наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, nella zona posteriore, Collo, aspetto “gorʙa ʙujvola”, una diminuzione del grasso corporeo in viso e delle estremità, ingrandimento del seno e kushingoidom. Il meccanismo e conseguenze a lungo termine di questi effetti negativi sono sconosciuti. La loro connessione con la terapia non è installato.

Повышение уровня липидов

Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Prima di iniziare il trattamento e ad intervalli regolari durante il trattamento dovrebbe controllare i livelli di trigliceridi e colesterolo. In presenza di disturbi lipidici mostra la terapia corrispondente.

Синдром восстановления иммунитета

Pazienti, получавших комбинированную АРВТ, incl. с использованием препарата Калетра, osservato lo sviluppo di sindrome da ricostituzione immunitaria. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной АРВТ возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (incl. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Citomegalovirus), che può richiedere l'esame e il trattamento aggiuntivo.

Антимикобактериальные средства

Назначение рифампицина одновременно с Калетрой в таблетированной форме сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением Калетры в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении Калетры в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. При одновременном применении с рифампицином Калетру следует назначать в стандартной дозе, almeno, durante 10 дней до назначения рифампицина, только после этого возможно дальнейшее титрование дозы Калетры в сторону увеличения. Необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Остеонекроз

Conosciuto, Molti fattori giocano un ruolo nell'eziologia della osteonecrosi (incl. GCS, abuso di alcool, Alto indice di massa corporea, immunosoppressione grave). In particolare, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной АРВТ. Pertanto, tali pazienti devono essere avvisati di fare appello al medico se ha dolore, rigidità delle articolazioni e della funzione motoria ridotta.

Numero pazienti più anziani 65 anni было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. Nell'applicazione del lopinavir / ritonavir nei pazienti anziani deve fare attenzione, dato l'aumento della frequenza di una ridotta funzionalità epatica, rene o il cuore, comorbilità e la terapia concomitante.

Utilizzare in Pediatria

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 Mesi non impostato. У ВИЧ-инфицированных i bambini di età compresa tra 6 Mesi prima 12 anni профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. L'uso di lopinavir / ritonavir 1 раз/сут не изучалось у детей.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi di gestione

Исследования по изучению влияния препарата Калетра на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились.

Overdose

В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата у людей ограничен.

Trattamento: Eventi, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Se necessario, – lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo. Dialisi maloeffyektivyen (высокая степень связывания с белками). Nessun antidoto specifico.

Раствор Калетра для приема внутрь содержит 42.4% (объемные проценты) alcol. Случайный прием раствора у ребенка может вызвать интоксикацию алкоголем.

Interazioni con altri farmaci

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (incl. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и сильденафилом) Si può portare a un aumento della loro concentrazione nel plasma e aumentare o prolungare le azioni terapeutiche e gli effetti collaterali.

Il rischio di un aumento significativo della AUC (≥3 volte) durante il trattamento con lopinavir / ritonavir è più alta, mentre l'uso di droghe, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, Cyp2е1 isoenzimi, CYP2B6 и CYP1A2.

Lopinavir / ritonavir in vivo di indurre il proprio metabolismo e provoca un aumento della biotrasformazione di alcuni farmaci, metabolizzato dall'azione degli isoenzimi sotto l'influenza di isoenzimi citocromo P450, e glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya sotto deystviem izofermentov CYP3A. L'uso concomitante di lopinavir / ritonavir con induttori di questo enzima possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e il suo effetto terapeutico. Altri farmaci, inibendo isoenzimi CYRZA, può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di lopinavir, anche se questi cambiamenti non sono stati osservati durante l'applicazione ketoconazolo.

Nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (НИОТ)

In un'applicazione con l'uso di ritonavir ritonavir o lopinavir / in associazione con stavudina e lamivudina non è stato osservato cambiamenti nella farmacocinetica di lopinavir.

Диданозин рекомендуется принимать натощак. В связи с этим диданозин можно назначать вместе с лопинавиром/ритонавиром вне приема пищи.

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия неизвестен. Pazienti, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

Nel trattamento di inibitori della proteasi, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдались: Aumentare l'attività CPK, mialgii, miosite, raramente – raʙdomioliz.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI)

Nei volontari sani, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. Nei bambini con infezione da HIV ha mostrato una diminuzione delle concentrazioni di lopinavir, mentre l'uso di nevirapina. L'effetto della nevirapina negli adulti HIV-positivi può essere simile a quella dei bambini, che può portare alla diminuzione della concentrazione di lopinavir. Il significato clinico di interazione farmacocinetica è sconosciuto. Lopinavir/ritonavir non deve essere utilizzato 1 раз/сут в комбинации с невирапином.

L'aumento della dose di lopinavir / ritonavir a 600/150 mg (3 tab.) 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% e ritonavir 56-92% rispetto al dosaggio lopinavir dosaggio / ritonavir 400/100 mg 2 раза/сут без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A и, rispettivamente, concentrazioni inferiori di altri inibitori della proteasi, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Inibitori della proteasi

Lopinavir / ritonavir può causare un aumento della concentrazione di amprenavir. При лечении ампренавиром в дозе 750 mg 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и С_min по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 mg 2 volte / die, in cui C_max non cambia in modo significativo. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Lopinavir/ritonavir non deve essere utilizzato 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Комбинированное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение C_max и повышение С_min по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 mg 3 volte / die, in cui l'AUC non è alterata. Quando si utilizza lopinavir/ritonavir a una dose 400/100 mg 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Lopinavir/ritonavir non deve essere utilizzato 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Lopinavir/ritonavir può causare un aumento della concentrazione di nelfinavir e del suo metabolita M8. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение С_min по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 mg 2 volte / die, при этом АUC и C_max существенно не изменяются. La combinazione di lopinavir/ritonavir con nelfinavir porta ad una diminuzione della concentrazione di lopinavir. Lopinavir/ritonavir non deve essere utilizzato 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

При применении нелфинавира может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, specialmente nei pazienti con infezione da HIV, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих пониженную чувствительность к лопинавиру.

Somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con ritonavir alla dose di 100 mg 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% e C_min su 64% rispetto a quelli quando si utilizza solo lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg (3 caps.) 2 volte / die.

Lopinavir/ritonavir può causare un aumento delle concentrazioni di saquinavir. Con l'uso simultaneo di saquinavir a una dose 800 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C_max e C_min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 mg 3 volte / die. Quando si utilizza lopinavir/ritonavir a una dose 400/100 mg 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Uso di lopinavir/ritonavir in combinazione con saquinavir 1 раз/сут не изучалось.

При одновременном применении типранавира в дозе 500 mg 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 mg 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 mg 2 раза/сут происходит снижение AUCи С_min su 47% e 70% rispettivamente. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Antiaritmici fondi

Concentrazioni di amiodarone, bepridil, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра с вышеупомянутыми препаратами и, forse, контролировать их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 mg 12 ч значительно повышается концетрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Farmaci, удлиняющие интервал QT

Concentrazioni di feniramina, xinidina, l'eritromicina e la claritromicina possono aumentare con il successivo prolungamento dell'intervallo QT e lo sviluppo di effetti collaterali dal sistema cardiovascolare se usate contemporaneamente a lopinavir/ritonavir. Следует с особой осторожностью применять препарат Калетра в комбинации с препаратами, prolungamento dell'intervallo QT.

Противоопухолевые средства

Quando co-somministrato con ritonavir/lopinavir, le concentrazioni plasmatiche di vincristina e vinblastina possono aumentare con un conseguente potenziale aumento degli effetti collaterali, che sono caratteristici di questi farmaci.

Antykoahulyantы

Lopinavir/ritonavir può causare una diminuzione dei livelli di warfarin. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (INR).

Antidepressivi

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (incl. nausea, vertigini, ipotensione, svenimento). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует применять осторожно, forse, с понижением дозы.

Anticonvulsivi

Fenobarbital, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Lopinavir/ritonavir non deve essere utilizzato 1 раз/сут в комбинации с вышеупомянутыми препаратами. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением C_ss fenitoina. Следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме при комбинированном лечении с лопинавиром/ритонавиром.

Antimicotici

Le concentrazioni sieriche di itraconazolo e ketoconazolo possono aumentare se somministrati in concomitanza con lopinavir/ritonavir. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 mg / giorno) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 mg 12 ч вызвал снижение равновесной AUC вориконазола в среднем на 39%. Не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра.

Antibatterici

Lopinavir/ritonavir può causare un modesto aumento dell'AUC della claritromicina. У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Антимикобактериальные средства

Con l'uso simultaneo di rifabutina e lopinavir / ritonavir per 10 giorni C_max и AUC рифабутина (del preparato stesso e del metabolita attivo 25-O-desacetile) alzati 3.5 e 5.7 volte rispettivamente,. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (vale a dire. a 150 mg al giorno o 3 volte a settimana). Может потребоваться дополнительное снижение дозы рифабутина.

Data la significativa diminuzione della concentrazione di lopinavir se usato contemporaneamente alla rifampicina, назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, all'intera classe di inibitori della proteasi o altri farmaci antiretrovirali.

Антипаразитарные средства

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

GCS

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

L'associazione con lopinavir/ritonavir può determinare un aumento delle concentrazioni di fluticasone e una diminuzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.

Calcio-antagonisti diidropiridinici

Concentrazioni sieriche di felodipina, nifedipina e nicardipina possono aumentare se somministrati in concomitanza con lopinavir/ritonavir.

Fondi, улучшающие эректильную функцию

Fondi, улучшающие эректильную функцию, применять следует при частом контроле побочных эффектов и в пониженных дозах: силденафил – 25 mg 48 no; tadalafil – non >10 mg 72 no; Vardenafil – non >2.5 mg 72 no.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Lopinavir/ritonavir può causare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A, come lovastatina e simvastatina. La combinazione di lopinavir/ritonavir con statine non è raccomandata., poiché un aumento delle concentrazioni di statine può portare allo sviluppo di miopatia, incl. rabdomiolisi.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изофермента CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение C_max и AUC аторвастатина в 4.7 e 5.9 volte rispettivamente,. In combinazione con lopinavir/ritonavir, atorvastatina deve essere utilizzata a dosi minime..

Non è stata identificata alcuna evidenza di un'interazione clinicamente significativa tra lopinavir/ritonavir e pravastatina.. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изоферментов CYP3A, pertanto non dovrebbero interagire con lopinavir/ritonavir. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период терапии препаратом Калетра, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Immunosoppressiva

Concentrazioni di ciclosporina, tacrolimus e sirolimus possono aumentare se somministrati in concomitanza con lopinavir/ritonavir. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Metadone

Lopinavir/ritonavir provoca una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di metadone. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Оральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с оральными контрацептивами или пластырями, contenenti estrogeni, adatti altre o ulteriori misure contraccettive.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Condizioni di fornitura di farmacie

Il farmaco viene rilasciato sotto la prescrizione.

Condizioni e termini

Капсулы и раствор для приема внутрь следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С (in frigorifero). Data di scadenza - 2 anno.

Вне холодильника препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в течение 42 d (6 settimane), после этого остаток следует уничтожить. Рекомендуется написать на флаконе с раствором для приема внутрь дату, когда препарат был извлечен из холодильника.

Таблетки Калетра следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Data di scadenza - 2 anno.