Lopinavir

Quando ATH: J05AE06

Azione farmacologica

Agente antivirale, Inibitore-1 proteasi HIV e HIV-2. L'inibizione della proteasi HIV impedisce la sintesi delle proteine ​​virali, con il risultato di immaturi e incapaci di infezione.

Farmacocinetica

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 volte inferiore a quella del ritonavir.

Quando Css plasma lopinavir circa 98-99% Si lega alle proteine. Lopinavir si lega sia alla glicoproteina α1-acida, e l'albumina, ma ha una maggior affinità per la glicoproteina α1-acida.

Lopinavir subisce in primo intenso metabolismo ossidativo che coinvolge le epatociti isoenzimi del citocromo P450 quasi esclusivamente sotto l'influenza di CYP3A4. Il plasma viene trovata almeno 13 metaboliti lopinavir ossidativi. I principali metaboliti, ha un'attività antivirale, è 4-idrossi- e 4 gidroksimetabolitnye coppia di isomeri.

Visualizzato prevalentemente nelle feci (lopinavir neizmenennыy – 19.8%) , minoranza – urina (lopinavir neizmenennыy – 2.2%).

La clearance di lopinavir ingestione di 5,98 ± 5,75 l / h.

Testimonianza

AIDS (in una terapia di combinazione con ritonavir).

Dosaggio regime

Individuale, a seconda dell'età del paziente, la forma di dosaggio e di regime.

Effetto collaterale

Reazioni Avverse, osservati con la combinazione di lopinavir e ritonavir.

Dal sistema digestivo: dolore addominale, diarrea, disfagia, dispepsia, flatulenza, vomito, nausea.

Dal sistema nervoso centrale e periferico: insonnia, mal di testa, depressione, parestesia.

Sistema cardiovascolare: ipertensione arteriosa, disturbi vascolari.

Metabolismo: anoressia, perdita di peso.

Sulla parte del sistema riproduttivo: ipogonadismo maschile, amenorrea, diminuzione della libido.

Pelle e grasso sottocutaneo: lipodistrofia, eruzione cutanea.

Altro: astenia, febbre, brividi, bronchite, mialgia.

Controindicazioni

Insufficienza epatica, grave, l'uso simultaneo con astemizolo, terfenadina, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, alcaloidi della segale cornuta (incl. ergotamina, digidroergotamin, ergometrina, metilergometrina), lovastatina, simvastatina, Hypericum perforatum, rifampicina, vorikonazolom; ipersensibilità al lopinavir.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza può solo, quando i benefici destinati per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Se necessario, l'uso durante l'allattamento dovrebbe decidere la questione della cessazione dell'allattamento al seno.

Avvertenze

Diffidare di epatite virale B e C, cirrosi, da lieve a moderata insufficienza epatica, aumento degli enzimi epatici, emofilia A e B, dislipidemia (incl. ipercolesterolemia, gipertrigliceridemii), in pazienti anziani (anziano 65 anni).

Durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti con infezione da HIV, assumevano inibitori della proteasi, Abbiamo riportato i casi di scompenso del diabete mellito e iperglicemia. In alcuni casi, si è dovuto nominare insulina o ipoglicemizzanti orali (o aumentare la dose). A volte lo sviluppo di chetoacidosi diabetica. In alcuni pazienti, l'iperglicemia persisteva dopo l'abolizione della proteasi. I rapporti di questi incidenti sono stati segnalati su base volontaria, quindi stimare la loro frequenza e la comunicazione con inibitori della proteasi non è possibile.

Nei pazienti con infezione avanzata da HIV aumentato il rischio di sviluppare ipertrigliceridemia e pancreatite.

Nello studio di inibitori della proteasi è stato fissato resistenza crociata di gravità variabile. Attualmente, si studia l'effetto sulla efficacia della terapia successiva lopinavir con altri inibitori della proteasi.

Pazienti con emofilia A e B nel trattamento di inibitori della proteasi descritti casi di sanguinamento, compresa la formazione spontanea di un ematoma sottocutaneo e sviluppo emartro. Alcuni pazienti hanno ricevuto una dose aggiuntiva di fattore VIII. Più della metà dei casi, il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato. La relazione causale, o il meccanismo di sviluppo di tali eventi avversi nel trattamento di inibitori della proteasi non sono state stabilite.

Sullo sfondo della terapia antiretrovirale è stata osservata ridistribuzione / accumulo di grasso corporeo deposizione nelle zone centrali del suo corpo, nella zona posteriore, Collo, aspetto “gorʙa ʙujvola”, una diminuzione del grasso corporeo in viso e delle estremità, ingrandimento del seno e kushingoidom. Il meccanismo e conseguenze a lungo termine di questi effetti negativi sono sconosciuti. La loro connessione con la terapia non è installato.

Prima di iniziare il trattamento e ad intervalli regolari durante il trattamento dovrebbe controllare i livelli di trigliceridi e colesterolo. In presenza di disturbi lipidici mostra la terapia corrispondente.

Pazienti, trattati con terapia antiretrovirale di combinazione, incl. utilizzando una combinazione di lopinavir e ritonavir, osservato lo sviluppo di sindrome da ricostituzione immunitaria. Sullo sfondo di recupero della funzione immunitaria, all'inizio della terapia combinata può aumentare infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (incl. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Citomegalovirus), che può richiedere l'esame e il trattamento aggiuntivo.

Aumento di ALT e AST sono stati osservati con la combinazione di lopinavir / ritonavir a dosi più elevate in combinazione con rifampicina. Nel periodo di trattamento deve essere attentamente monitorare la funzionalità epatica.

Conosciuto, Molti fattori giocano un ruolo nell'eziologia della osteonecrosi (incl. GCS, abuso di alcool, Alto indice di massa corporea, immunosoppressione grave). In particolare, riportati casi di osteonecrosi nei pazienti con infezione da HIV avanzata e / o l'uso a lungo termine della terapia antiretrovirale di combinazione. Pertanto, tali pazienti devono essere avvisati di fare appello al medico se ha dolore, rigidità delle articolazioni e della funzione motoria ridotta.

Nell'applicazione del lopinavir / ritonavir nei pazienti anziani deve fare attenzione, dato l'aumento della frequenza di una ridotta funzionalità epatica, rene o il cuore, comorbilità e la terapia concomitante.

La sicurezza e la farmacocinetica di lopinavir / ritonavir nei bambini sotto l'età di 6 non sono state stabilite mesi. Nei bambini di età compresa tra infezione da HIV 6 Mesi prima 12 profilo di età degli eventi avversi negli studi clinici è stata simile a quella degli adulti. L'uso di lopinavir / ritonavir 1 tempo / non è stato studiato nei bambini.

Interazioni con altri farmaci

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . L'uso concomitante di lopinavir e droga, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (incl. calcio-antagonisti dei derivati ​​diidropiridinici, HMG-CoA reduttasi, immunosoppressori e sildenafil) Si può portare a un aumento della loro concentrazione nel plasma e aumentare o prolungare le azioni terapeutiche e gli effetti collaterali.

Il rischio di un aumento significativo della AUC (≥3 volte) durante il trattamento con lopinavir / ritonavir è più alta, mentre l'uso di droghe, Si è ampiamente metabolizzato per l'azione degli isoenzimi CYP3A e viene metabolizzato nel “primo passaggio” attraverso il fegato.

Lopinavir / ritonavir in vivo di indurre il proprio metabolismo e provoca un aumento della biotrasformazione di alcuni farmaci, metabolizzato dall'azione degli isoenzimi sotto l'influenza di isoenzimi citocromo P450, e glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya sotto deystviem izofermentov CYP3A. L'uso concomitante di lopinavir / ritonavir con induttori di questo enzima possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e il suo effetto terapeutico. Altri farmaci, inibendo isoenzimi CYRZA, può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di lopinavir, anche se questi cambiamenti non sono stati osservati durante l'applicazione ketoconazolo.

In un'applicazione con l'uso di ritonavir ritonavir o lopinavir / in associazione con stavudina e lamivudina non è stato osservato cambiamenti nella farmacocinetica di lopinavir.

Lopinavir / ritonavir determina un aumento delle concentrazioni di tenofovir nel plasma sanguigno (meccanismo di interazione è sconosciuto).

Nel trattamento di inibitori della proteasi, particolarmente in associazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa sono stati osservati aumento di attività di CPK, mialgii, miosite, raramente – raʙdomioliz.

Nei bambini con infezione da HIV ha mostrato una diminuzione delle concentrazioni di lopinavir, mentre l'uso di nevirapina. L'effetto della nevirapina negli adulti HIV-positivi può essere simile a quella dei bambini, che può portare alla diminuzione della concentrazione di lopinavir. Il significato clinico di interazione farmacocinetica è sconosciuto.

L'aumento della dose di lopinavir / ritonavir a 600/150 mg 2 in combinazione con evafirenzom porta ad un aumento delle concentrazioni di lopinavir nel plasma sanguigno 36% e ritonavir 56-92% rispetto al dosaggio lopinavir dosaggio / ritonavir 400/100 mg 2 senza evafirenza.

Evafirenz e nevirapina possono indurre l'attività del CYP3A e isoenzimi, rispettivamente, concentrazioni inferiori di altri inibitori della proteasi.

Delavirdina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di lopinavir.

Lopinavir / ritonavir può causare un aumento della concentrazione di amprenavir. Con la combinazione di lopinavir / ritonavir con amprenavir provoca una diminuzione della concentrazione di lopinavir.

Lopinavir / ritonavir può causare un aumento della concentrazione di indinavir nel plasma sanguigno, in cui l'AUC non è alterata. Quando si utilizza lopinavir/ritonavir a una dose 400/100 mg 2 può essere necessaria una riduzione della dose di indinavir. Lopinavir/ritonavir non deve essere utilizzato 1 una volta/in combinazione con indinavir.

Lopinavir/ritonavir può causare un aumento della concentrazione di nelfinavir e del suo metabolita M8.

La combinazione di lopinavir/ritonavir con nelfinavir porta ad una diminuzione della concentrazione di lopinavir.

Somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con ritonavir alla dose di 100 mg 2 c'è stato un aumento dell'AUC di lopinavir di 33% e Smin su 64% rispetto a quelli quando si utilizza solo lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg 2

Lopinavir/ritonavir può causare un aumento delle concentrazioni di saquinavir. Con l'uso simultaneo di saquinavir a una dose 800 mg 2 aumento dell'AUC con lopinavir/ritonavir, Cmax e Cmin rispetto a quelli quando si utilizza saquinavir a una dose 1200 mg 3 Quando si utilizza lopinavir/ritonavir a una dose 400/100 mg 2 può essere necessaria una riduzione della dose di saquinavir. Uso di lopinavir/ritonavir in combinazione con saquinavir 1 volte / non studiato.

Concentrazioni di amiodarone, bepridil, lidocaina e chinidina possono aumentare se somministrate in concomitanza con lopinavir/ritonavir.

Concentrazioni di feniramina, xinidina, l'eritromicina e la claritromicina possono aumentare con il successivo prolungamento dell'intervallo QT e lo sviluppo di effetti collaterali dal sistema cardiovascolare se usate contemporaneamente a lopinavir/ritonavir.

Quando co-somministrato con ritonavir/lopinavir, le concentrazioni plasmatiche di vincristina e vinblastina possono aumentare con un conseguente potenziale aumento degli effetti collaterali, che sono caratteristici di questi farmaci.

Lopinavir/ritonavir può causare una diminuzione dei livelli di warfarin (controllo INR raccomandato).

Fenobarbital, fenitoina e carbamazepina inducono gli isoenzimi del CYP3A e possono causare una diminuzione della concentrazione di lopinavir.

Le concentrazioni sieriche di itraconazolo e ketoconazolo possono aumentare se somministrati in concomitanza con lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/ritonavir può causare un modesto aumento dell'AUC della claritromicina.

Con l'uso simultaneo di rifabutina e lopinavir / ritonavir per 10 giorni Cmax e AUC di rifabutina (del preparato stesso e del metabolita attivo 25-O-desacetile) alzati 3.5 e 5.7 volte rispettivamente,.

Data la significativa diminuzione della concentrazione di lopinavir se usato contemporaneamente alla rifampicina, possibile peggioramento della risposta virologica e potenziale sviluppo di resistenza a lopinavir/ritonavir, all'intera classe di inibitori della proteasi o altri farmaci antiretrovirali.

Il desametasone può causare un aumento dell'attività degli isoenzimi CYP3A e una diminuzione della concentrazione di lopinavir.

L'associazione con lopinavir/ritonavir può determinare un aumento delle concentrazioni di fluticasone e una diminuzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.

Concentrazioni sieriche di felodipina, nifedipina e nicardipina possono aumentare se somministrati in concomitanza con lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/ritonavir può causare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, metabolizzato dagli isoenzimi del CYP3A, come lovastatina e simvastatina. La combinazione di lopinavir/ritonavir con statine non è raccomandata., poiché un aumento delle concentrazioni di statine può portare allo sviluppo di miopatia, incl. rabdomiolisi.

Il metabolismo di atorvastatina è meno dipendente dagli isoenzimi del CYP3A. Con l'uso simultaneo di atorvastatina con lopinavir/ritonavir, un aumento della Cmax e dell'AUC di atorvastatina in 4.7 e 5.9 volte rispettivamente,. In combinazione con lopinavir/ritonavir, atorvastatina deve essere utilizzata a dosi minime..

Non è stata identificata alcuna evidenza di un'interazione clinicamente significativa tra lopinavir/ritonavir e pravastatina.. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina è indipendente dal CYP3A, pertanto non dovrebbero interagire con lopinavir/ritonavir.

Concentrazioni di ciclosporina, tacrolimus e sirolimus possono aumentare se somministrati in concomitanza con lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/ritonavir provoca una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di metadone.

Data la possibilità di ridurre la concentrazione di etinilestradiolo nel plasma durante l'uso di lopinavir/ritonavir con contraccettivi orali o cerotti, contenenti estrogeni, adatti altre o ulteriori misure contraccettive.