MILERAN

Aktív anyag: Busulfan
Amikor ATH: L01AB01
CCF: Rákellenes gyógyszer. Alkilezőszerekkel
BNO-10 kódok (bizonyság): Q92.1, D45, D47.1, D47.3, Z51.5, Z94
Amikor CSF: 22.01.05
Gyártó: GlaxoSmithKline Trading Company (Oroszország)

Dózisforma, összetétele és csomagolása

Pills, bevont fehér, kerek, lencse alakú, Bevésett “GX EF3” az egyik oldalon és “M” – másik.

Segédanyagok: laktóz bezvodnaya, pre-zselatinizált keményítőt, magnézium-sztearát.

A kompozíció a héj: Opadry White OY-S-7322, gipromelloza, Titán-dioxid, triacetin.

25 PC. – fiolák sötét üveg (1) – csomag karton.

Farmakológiai hatás

Rákellenes gyógyszer, kétfunkciós alkilezőszerekkel. Úgy tartják,, hogy hatásmechanizmusa okozza kötődés DNS; elkülönített diguanilovye származékok, de a kialakulásához közötti kötésekben még nincsenek végleges megerősítést.

Az okok a különleges szelektív hatással buszulfánt a granulocytopoiesis nem teljesen megalapozott. Bár a kábítószer nem segíti a gyógyulást, de jelentősen csökkenti a teljes számát granulociták, Ez vezet a tünetek enyhítésére és a javulás általános állapota betegek.

Ez myleran okozhat a hosszú távú elengedése polycythaemia vera, Különösen folyik a markáns trombocitózis. Ez lehet hatékony bizonyos esetekben, esszenciális trombocitémia, és myelofibrosis.

Gyógyszeres terápia hatékonyabb, mint az expozíció a lépben, kritériumok szerint, mint a túlélés és a karbantartási hemoglobinszint. A hatás a lép mérete hatékonyságát mindkét módszer ugyanaz.

Pharmacokinetics

Abszorpció.A felnőttek, biohasznosulás buszulfán orálisan jellemezve mutatott jelentős különbséget egy és ugyanazon beteg, a tartományban 47% hogy 103% (átlagos - 68%). A görbe alatti terület "a plazma koncentráció - idő" (AUC) és maximális koncentrációja (Smaks) buszulfán a plazmában lineárisan függ a dózis. Az egyszeri orális 2 mg busulfan AUCi Cmax készül 125 ± 17 ng • h / ml és 28 ± 5 ng / ml-, illetőleg. Megjegyezte, késedelem megjelenése busulfan a plazmában 2 órával azután, hogy felvételi.

Busulfan farmakokinetikáját is vizsgálták olyan betegeknél,, nagy adagban szed (1 mg / ttkg 6 h 4 nap). AUCi Cmax felnőtteknél erősen változtak, és HPLC-vel meghatározva készült, illetőleg, 8260 ng • h / ml (tartományban 2484 hogy 21090) és 1047 ng / ml- (tartományban 295 hogy 2558), és a meghatározást gázkromatográfiás - 6135 ng • h / ml (tartományban 3978 hogy 12304) és 1980 ng / ml- (tartományban 894 hogy 3800).

Elosztás.Felnőttek esetében a megoszlási térfogat busulfan 0.64 ± 0,12 l / kg. A kinevezés buszulfánt nagy dózisban kap a cerebrospinalis folyadékba (MIR) koncentrációban, hasonló plazma, ahol az átlagos koncentrációk arányát CSF : plazma egyenlő 1.3 : 1. A forgalmazás buszulfánt nyálban : plazma 1.1 : 1. Reverzibilis plazmafehérjékhez való kötődése buszulfánt változik kisebb a 55%. Irreverzibilis kötődését gyógyszert vérsejtek és a plazma fehérjék, illetőleg, 47% és 32%.

Anyagcsere. Anyagcsere buszulfánt abból áll, hogy a glutation, amely a májban hatása alatt a glutation-S-transzferáz.

A betegeket, részesülő nagydózisú buszulfánnal, találtak a vizeletben metabolitjai: 3-gidroksisulьfolan, tetrahidrotiofén-1-oxid és szulfolán.

Levonás. Az átlagos felezési buszulfán a tartományban 2.3 hogy 2.8 órakor. Felnőtt betegeknél a clearance busulfan egyenlő 2.4 - 2.6 ml / perc / kg. Ismételt dózis felezési csökken busulfan, ami arra utal,, hogy busulfan, talán, felgyorsítja saját metabolizmusát. Nagyon kis mennyiségű gyógyszer (1-2%) ürül a vizelettel változatlan.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek.Biohasznosulás buszulfánt orális alkalmazás után nagyon változó kezdve 22% hogy 120% (átlagos, 80%). Kijelölésekor a hatóanyag dózisban 1 mg / ttkg 6 órán belül 4 nap, a plazma clearance gyermekeknél 2 - 4 szer nagyobb, mint a felnőtt. Amikor az adagolás a gyógyszer függvényében testfelszín AUCi Cmax gyermekeknél, mint például a, felnőtteknél. A görbe alatti terület alatti gyermekek 15 s fele, és alatti gyermekeknél 3 év - a negyede a felnőttek. A megoszlási térfogat buszulfánt gyermekek egyenlő 1.15 ± 0,52 l / kg. Kijelölésekor a hatóanyag dózisban 1 mg / ttkg 6 órán belül 4 nap, az arány a annak koncentrációit a CSF- : plazma egyenlő 1.02 : 1. De, dózisban 37.5 mg / m² minden 6 órán belül 4 nap ez az arány megegyezik 1.39 : 1.

Betegek elhízás.Az elhízás növeli a végső busulfan. Túlsúlyos betegek adagok alapján számolták testfelületre vagy igazított ideális testtömeg.

Bizonyság

- Kondicionáló kezelés transzplantáció előtt a hematopoetikus progenitor sejtek esetében, Mikor a legjobb választás egy adott beteg C kombinációja nagydózisú buszulfánnal és ciklofoszfamid;

- Palliatív kezelés a krónikus myeloid leukémia, a krónikus fázisban a betegség;

- Polycythemia, Különösen áramló súlyos trombocitózis(elérése érdekében a hosszú távú elengedése);

- Alapvető trombocitémiát és mielofibrózis (egyes esetekben).

Adagolási séma

A gyógyszer általában előírt kurzusok vagy folyamatosan. Adag felvette egyenként minden beteg számára, attól függően, hogy a klinikai állapot és a hematológiai paramétereket. Ha a beteg szükségleteinek napi dózisa kisebb, mint a, amely megfelel a meglévő dózisforma, gyógyszer lehet naponta, és időközönként egy vagy több nappal. Tablet darabokra osztható nem lehet.

Az elhízott betegek a dózis alapján számítottuk testfelület vagy ideális testsúly.

IN kondicionáló kezelés transzplantáció előtt a hematopoetikus progenitor sejtek felnőtt Az ajánlott adag buszulfánt 1 mg / kg testtömeg minden 6 h 4 nap, újrakezdés 7 nappal a transzplantáció előtt. Általában után 24 órával az utolsó adag buszulfán, ciklofoszfamid beadott dózisban 60 mg / kg / nap 2 nap.

Alatti gyermek 18 év Ajánlott kumulatív dózis busulfan tól 480 hogy 600 mg / m². A dózisokat ciklofoszfamid azonosak, felnőtteknél.

At krónikus mieloid leukémia hogy indukciós kezelés -ban Felnőtt kezelést általában azonnal megkezdik a diagnózis után. A dózis 0.06 mg / kg / nap; A maximális kezdő dózis – 4 mg / nap, beadható egyszerre. Egyéni reakció busulfan nagyon eltérő; Egyes betegeknél magas lehet érzékenysége csontvelő sejteket a kábítószer. Alatt remisszió indukció szükséges, hogy ellenőrizzék a vérben lévő sejtek számának legalább egyszer egy héten.

A dózist növelni kell csak a hiányában a kívánt hatás révén 3 A hét. A kezelést folytatni kell, amíg, míg a teljes száma a fehérvérsejtek csökken 15 000-25 000 sejt / mm (rendszerint 12-20 hétig). Aztán kezelést meg lehet szakítani; majd további 2 hétig lehet egy további számának csökkenése a fehérvérsejtek. A folyamatos kezelést indukciós dózis után a pont után, vagy miután a vérlemezkék száma kevesebb, mint 100 000/l kíséri jelentős a kockázata elhúzódó és, talán, visszafordíthatatlan csontvelő aplasia.

A fenntartó kezelés felnőttkori hosszú távú elengedése leukémia lehet tartani anélkül, hogy további kezelés buszulfánnal; további kúrát rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy növeljék a leukocita szám felfelé 50 000× 10⁹/L vagy az újbóli tünetek.

Egyes klinikusok szívesebben tölti a folyamatos fenntartó kezelés. Folyamatos kezelés megfelelőbb rövid időtartama elengedése. A kezelés célja – hogy támogassa a sejtek száma szintjén 10 000-15 000/l; sejtszám ellenőrizni kell, legalább egyszer 4 A hét. Általában egy fenntartó adag 0.5-2 mg / nap, Azonban egyes esetekben, lehet, hogy jelentősen alacsonyabb.

Kombinációban más citotoxikus szerek buszulfán kell beadni alacsonyabb dózisokban.

Krónikus mielogén leukémia -ban gyermekek ritka. Buszulfán lehet használni a leukémia kezelésére Philadelphia kromoszóma (Ph'-позитивного). Fiatalkori Ph'-negatív változata buszulfánnal terápia rosszul reagál.

At polycythemia vera Az ajánlott adag 4-6 mg / nap; kezelést végezzük 4-6 hétig alatt gondos ellenőrzése vérsejtek, különösen a vérlemezkék.

Amikor a visszaesés ismételje kúrát. Alternatív szupportív terápia dózisban, mintegy fele az indukciós dózis.

Ha a kezelés a polycythaemia főleg végzik venesection, van, hogy ellenőrizzék a vérlemezkék számának lehet rendelni egy rövid tanfolyam buszulfánt.

At mielofiʙroze A javasolt kezdő adag buszulfánt 2-4 mg / nap. Gondos követése hematológiai paramétereket, tekintettel arra a nagyon nagy érzékenység a sejtek a csontvelőben mielofibrózis.

At esszenciális trombocitémiát Az ajánlott adag 2-4 mg / nap. A kezelést abba kell hagyni, Ha a teljes száma a fehérvérsejtek csökken kevesebb, mint 5000 sejt / mm vagy a vérlemezkeszám kevesebb mint 50 0000/l.

Mellékhatás

Tekintettel a hatóanyag nincs aktuális klinikai adatok, amelyet fel lehetne használni, hogy meghatározzák a mellékhatások előfordulási gyakoriságát. A mellékhatások előfordulási gyakoriságát függően változhat a dózis buszulfán, valamint kombinációban alkalmazott egyéb készítmények.

Mivel a mellékhatások gyakorisága alapján kerülnek besorolásra jelentése a következő osztályozás: Gyakran – ≥0,1; gyakran – És ≥0.01 <0.1; néha – És ≥0.001 <0.01; ritkán – És ≥0.0001 <0.001; ritkán – <0.00001.

Jóindulatú, A rosszindulatú daganatok és a daganatok egy meghatározatlan fokú malignus (beleértve a cisztákat és polipokat): Gyakran - másodlagos akut leukémia.

A hematopoietikus rendszer: Gyakran – dózis-függő gátlását csontvelő, megnyilvánuló leukopenia és thrombocytopenia, különösen; ritkán – aplasticheskaya vérszegénység, általában tartós használat után a szokásos adag és a nagy dózisú busulfan.

A központi és perifériás idegrendszer: ritkán – rohamok, ha nagy dózisú; nagyon ritkán - súlyos izomgyengeség.

Részéről a szerv a látás: ritkán – változások a lencse és a szürkehályog, amely lehet bi-; szaruhártya elvékonyodása csontvelő-átültetés után, amely megelőzte egy magas buszulfán terápia.

Szív-és érrendszer:gyakran– szívtamponádot kezelésére alkalmazzák thalassaemia, részesülő nagydózisú buszulfánnal.

A légzőrendszer: igen gyakran - idiopátiás tüdőgyulladás szindróma a háttérben a nagy dózisú terápia; gyakran – intersticiális fibrózis, hosszabb használat során szokásos adag. Pulmonalis toxicitás buszulfánt ha ezeket nagy vagy normál adagok általában nem specifikus nem-produktív köhögés látható, nehézlégzés és a hipoxia tüneteivel légzésfunkció. Más citotoxikus szerek okozhatnak adalék tüdő toxicitás. Talán, szubklinikai tüdő, okozta busulfan, Ez súlyosbíthatja a folyamatban lévő utólagos sugárterápia. Jelenlétében a pulmonális toxicitást tartják rossz prognózissal, eltörlése ellenére buszulfánt; hatékonyságának kortikoszteroidok ilyen helyzetben, kicsit nyilvánvaló. Idiopátiás tüdőgyulladás szindróma – ez nem fertőző tüdőgyulladás diffúz, ami előfordulhat követő három hónapon belül a kérelmet buszulfánt részeként kondicionálás előtt allogén vagy autológ vérképző sejteket. Diffúz alveolaris vérzés is kimutatható bizonyos esetekben után bronchiális lavage. A rendszer segítségével a mellkas röntgen és CT kimutatta, diffúz vagy nem specifikus helyi beszűrődés, biopsziát kiderült interstitialis pneumonia és diffúz alveolaris károsodás és néha fibrózis. Interstitialis tüdőgyulladás alakulhat ki, ha normál adagot, és vezet a tüdőfibrózis, Általában év után a kezelés. Első ez a szövődmény fokozatos, de ez is lehet akut. Szövettani funkciók közé atipikus változások a hám az alveolusok és bronchiolusokat és jelenléte óriás sejtek nagy sejtmagok egy nagyszámú kromatin. Ez a patológia is bonyolítja tüdőfertőzéseinek. Le, mint a csontosodási folyamatot és disztrófiás meszesedés a tüdő.

Az emésztőrendszer: Gyakran – hányinger, hányás, hasmenés és a fekélyes stomatitis, amelyek a magas üzemmódban terápia, giperʙiliruʙinemija, sárgaság, Eldugult a máj vénák és tsentrolobulyarny szinusz fibrózis májsejt sorvadás és a nekrózis nagy dózisban; Ritkán - hányinger, hányás, hasmenés és a fekélyes stomatitis szokásos adag, és ezek a tünetek csökkennek tört kinevezését a kábítószer-, cholestatikus sárgaság és zavarai a májfunkciós minták használat normál adag, tsyentrolobulyarnyi sinusoidalinyi fibrózis. Úgy tartják,, hogy a szokásos terápiás dózisban buszulfánt nincs jelentős májkárosító. Egyszerre, A retrospektív vizsgálatba betegek boncolási, hogy kapott egy alacsony dózisú buszulfánt legalább két évig a krónikus granulocitás leukémia, feltárta a jelenléte egy szinuszos fibrózis tsentrolobulyarnogo.

Bőrreakciók: gyakran – Alopecia, amelyek a magas üzemmódban terápia, giperpigmentatsiya; ritkán – alopecia használt hagyományos dózisokban, bőrreakciók, beleértve urticaria, erythema multiforme, erythema nodosum, Késő minden Porfír, kiütés allopurinolovogo típus, és a túlzott szárazság és a bőrt törékennyé teljes Anhidrosis, nyálkahártyák szárazsága a száj és cheilitis, Sjögren-szindróma. Kifejezettebb ray bőrelváltozások betegeknél, sugárkezelésben részesülő után hamarosan magas dózisú alkalmazását rendet buszulfánnal. Vannak esetek hyperpigmentatiója, különösen a sötét bőrű betegek. Gyakran a legerősebben a nyak, Felsőtestet, mellbimbók, a has és a tenyéri gyűrődések. Hiperpigmentáció része lehet egy klinikai szindróma.

A húgyúti rendszer: gyakran – vérzéses hólyaghurut kezelés során nagy dózisú ciklofoszfamid kombinációban.

Részéről a reproduktív rendszer: ochenchasto – gátlása a petefészek működése és menopauzás tünetekkel kísért amenorrhoea betegeknél, még nem érte el a menopauza (a kezelés nagy dózisú); Súlyos és tartós petefészek elégtelenség, beleértve a hiányzó pubertás után, nagy adagokban a fiatal nők és lányok, nem érte el a kamaszkor. A sterilitás, azoospermiát és herezsugorodás férfi betegeknél, részesülő busulfan; néha – gátlása a petefészek működése és menopauzás tünetekkel kísért amenorrhoea betegeknél, még nem érte el a menopauza, a kezelés a hagyományos dózisokban, és nagyon ritka esetekben, a hasznosítás petefészek működése volt megfigyelhető a kezelés folytatásával; ritkán – gynecomastia. (Állatok busulfan mérgező hatással a reproduktív rendszer.)

A test egészének: egyes esetekben – klinikai tünetegyüttes (gyengeség, kimerültség, étvágytalanság, fogyás, hányinger és hányás, dermatomelasma), hasonlító mellékvese-elégtelenségben (Addison-kór), de anélkül biokémiai bizonyíték mellékvese elnyomás, hyperpigmentatiója a nyálkahártyák és a hajhullás; ritkán – Közönséges hám diszplázia (Megállapította, ritka esetekben hosszabb kezelést követően a buszulfánnal). Ez a szindróma néha eltűnik eltörlését követően busulfan. A betegeket, kezelt buszulfánnal, Találtunk számos szövettani és citológiai változások, ideértve a széles körben diszplázia a nyaki hám, hám a hörgők és más helyszínek. A legtöbb esetben az ilyen változások fordulnak elő, mint eredményeként a hosszú távú kezelés, de átmeneti hámsejtek rendellenességek le és rövid ideig alkalmazott nagy dózisú.

Ellenjavallatok

- A korai felismerés szembeni ellenállás busulfan;

- A készítmény bármely összetevője a kábítószer-.

Terhesség és szoptatás

Lehetőség van, hogy elkerüljék a kinevezését busulfan terhesség alatt, különösen az I. trimeszterében. Minden esetben meg kell vizsgálni, az esetleges magzati kockázatot és a várható előnye az anya.

Ismeretlen, hogy busulfan osztják a anyatejben. Nők, részesülő busulfan, Azt javasolta, hogy hagyja abba a szoptatást.

Mint bármely kezelés citotoxikus gyógyszerek, miközben busulfan bármelyik partnerek kell hozni a szükséges intézkedéseket, hogy megakadályozzák a terhesség.

Busulfan teratogén hatást állatkísérletekben és megvan a lehetőség teratogén emberekben. Leírt néhány esetben a születési rendellenességek, amelyek adott kapcsolódik buszulfán; a gyógyszer használatát a III trimeszterében terhesség összefüggésben lehet a károsodott növekedés a magzat. Ugyanakkor tudjuk, sok esetben születésének egészséges gyermekek használata után a busulfan, miközben én a terhesség utolsó.

Nők, még nem érte el a menopauza, Gyakran leverése petefészek működése és menopauzás tünetekkel kísért amenorrhoea. Ritka esetekben, a hasznosítás petefészek működése volt megfigyelhető a kezelés folytatása.

Busulfan nagy dózisú lányok gyermek- és serdülőkori eredményezte a hiba a petefészek működés, beleértve a hiányzó pubertás.

Busulfan sérti spermatogenesist kísérleti állatokban; férfiak leírt esetekben a sterilitás, azoospermiát és herezsugorodás.

Vigyázat!

Busulfan citotoxikus anyag, ami kell használni, csak orvosi felügyelet mellett, kezelésében jártas a hasonló készítmények.

Amikor az ép külső héj használatának buszulfán tabletták nem jelent kockázatot. Tablettát nem bontható részekre. Amikor busulfan tablettát kell követnie az ajánlások felhasználásáról szóló citotoxikus gyógyszerek.

Busulfan abba kell hagyni, ha tünetei toxikus hatása lehet a tüdőre.

Általában, Buszulfán nem használják sugárterápiával kombinálva, vagy röviddel azt követően.

Busulfan hatástalan blaszttranszformációt színpadon (blastnogo válság).

Ha betegeknek a pulmonális toxicitás igényelnek általános érzéstelenítés, koncentrációja belélegzett oxigént kell tartani a legalacsonyabb biztonságos szintre; A műtét utáni időszak szükséges, hogy figyelemmel kísérjük és fenntartani a légzésfunkció.

Immunizálás élő vakcinák alkalmazása nem javasolt immunrendszerű betegeknél.

Azoknál a betegeknél, krónikus mielogén leukémia gyakran magas koncentrációk a húgysav a vérben és / vagy vizelet, kell orvosolni kinevezését megelőző busulfan. A kezelés során a buszulfánnal szükséges megelőzése hyperuricemia és húgysav nephropathia, beleértve az elegendő mennyiségű folyadékot, és az allopurinol.

Legyen különösen óvatos, ha busulfan kezelésére policythemia vera és esszenciális thrombocythaemiában, mivel a rákkeltő tulajdonságait a kábítószer. Ha ezek a betegségek nem ajánlott buszulfánnal fiatal betegek tünetmentesek, vagy. Ha a találkozó szükséges busulfan, A kúrát kell a lehető legrövidebb.

Ugyanakkor figyelembe standard dózisú buszulfánnal és itrakonazol vagy metronidazol, a beteget meg kell figyelni az időben történő észlelése toxicitás jelei buszulfánt. Egyidejű alkalmazása a metronidazol és a nagy dózisú buszulfánnal a nem ajánlott. Kinevezése nagydózisú buszulfánnal egyidejűleg itrakonazol belátása szerint a kezelőorvos és kell értékelése alapján a kockázatok és előnyök.

Az alkalmazás buszulfánt a módban a nagy dózisú beteg vegye görcsoldók megelőzésre; Előnyös, hogy előírja benzodiazepin, Nem fenitoin.

A betegeket, figyelembe busulfan, voltak különböző kromoszóma-rendellenességeket. A következtetést a WHO, van-e okozati összefüggés a használata busulfan és a rák. A betegeket, figyelembe a hosszú távú buszulfán, tárt hámsejtek diszplázia, és néhány változás hasonló volt a rákmegelőző. Több beteg, kezelt buszulfánnal, ismertetett esetekben a rosszindulatú daganatok.

Egyre több bizonyíték, hogy busulfan, más aikilezőszerek, Azt leykozogennoe akció. Bár az akut leukémia, valószínűleg, Ez része a természettudományi policythemia vera, elhúzódó alkilezőszer kezelés növelheti az kialakulásának kockázatát.

Monitoring laboratóriumi paraméterek

A kezelés során a buszulfánnal rendszeresen meghatározzák a vérben lévő sejtek számának elkerülése érdekében súlyos myelosuppressio és visszafordíthatatlan csontvelő aplasia.

Overdose

Tünetek: megnyilvánulása akut dózis-limitáló toxicitás buszulfánt az emberben a csontvelő-depresszió. A fő megnyilvánulása a krónikus túladagolás – elnyomása csontvelő vérképzés, és pancitopénia.

Kezelés: ellenszere ismeretlen. Talán dialízis (Van egy jelentést a sikeres tenyésztési dialízissel buszulfánt). Ha vannak jelei a hematológiai végrehajtott tevékenységek megfelelő karbantartás terápia.

Gyógyszer kölcsönhatások

A kombináció buszulfánnal más citotoxikus gyógyszerek, toxikus hatása a tüdőre, Lehet additív toxicitás tüdőszövet.

Kinevezése fenitoin betegeknek, részesülő nagydózisú buszulfánnal a, Ez csökkentheti a mieloszuppresszív hatásainak utolsó.

Az egyidejű használatát buszulfánnal és itrakonazol csökkentheti a végső busulfan mintegy 20%, megfelelő növelésével a plazmakoncentráció busulfan. Metronidazol növeli a minimális koncentráció körülbelül busulfan 80%. A flukonazol nem befolyásolta a clearance buszulfán. Emiatt nagy dózisú buszulfán terápia kombinálva itrakonazol, metronidazol, vagy kíséri fokozott toxicitás veszélye buszulfán.

A betegeket, átvevő nagy dózisú kezelés buszulfánnal ciklofoszfamid kombináció, vénaokklúziós gyakorisága májbetegség, és más a toxicitás jeleit a rendszerváltás csökken, Ha a találkozó az első ciklofoszfamid adag feküdt tovább, mint 24 órával az utolsó adag buszulfán.

Kínálati viszonyok gyógyszertárak

A gyógyszer alatt kiadott vényköteles.

Feltételek és kifejezések

A gyógyszert kell elzárva a gyermekek vagy 25 ° C felett. Szavatossági idő – 3 év. Ne használja a kábítószer lejárati idő után, A csomagoláson.

A fel nem használt tablettákat kell ártalmatlanítani az előírásoknak megfelelően az ártalmatlanításra szánt veszélyes és mérgező anyagok.