SPRAJSEL

Aktivna tvar: Dasatinib
Kod ATH: L01XE06
CCF: Lijek protiv karcinoma. Proteintirozinkinazy inhibitora
ICD-10 šifre (svjedočanstvo): C91.0, Q92.1
Kod KFU: 22.06
Proizvođač: Bristol-Myers Squibb Društvo (Sjedinjene Države)

Oblik doziranja, sastav i pakiranje

Pilule, Filmom obložene bijeli ili gotovo bijeli, krug, lentikularan, označen “BMS” s jedne strane i “527” – još jedan.

Pomoćne tvari: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, giproloza, Kroskarmeloza natrij, magnezijev stearat, Opadry bijela (Titan dioksid, hipromeloza-6cP, makrogol 400).

60 PC. – polietilenske boce * (1) – omot kartona.

Pilule, Filmom obložene bijeli ili gotovo bijeli, Oval, lentikularan, označen “BMS” s jedne strane i “528” – još jedan.

Pomoćne tvari: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, giproloza, Kroskarmeloza natrij, magnezijev stearat, Opadry bijela (Titan dioksid, hipromeloza-6cP, makrogol 400).

60 PC. – polietilenske boce * (1) – omot kartona.

Pilule, Filmom obložene bijeli ili gotovo bijeli, krug, lentikularan, označen “BMS” s jedne strane i “524” – još jedan.

Pomoćne tvari: laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, giproloza, Kroskarmeloza natrij, magnezijev stearat, Opadry bijela (Titan dioksid, hipromeloza-6cP, makrogol 400).

60 PC. – polietilenske boce * (1) – omot kartona.

* u bočice se stavi spremnik s sredstvom za sušenje.

Farmakološko djelovanje

Lijek protiv karcinoma, proteintirozinkinazy inhibitora. Dasatinib u nanomolarnim koncentracijama inhibira sljedeće tirozin kinaze: BCR-ABL, SRC obitelj (SRC, LCK, DA, FYN), c-KIT, EPHA2 i PDGFRβ. Simulacija je instalirana, da se dasatinib veže za mnoge oblike ABL kinaze.

In vitro dasatinib je bio aktivan u leukemijskim staničnim linijama, koliko su osjetljivi, ili otporni na imatinib. Dasatinib inhibira rast stanične linije kronične mijeloične leukemije i akutne limfoblastne leukemije s prekomjernom ekspresijom BCR-ABL. U uvjetima ispitivanja dasatinib je nadvladao rezistenciju na imatinib, povezano s mutacijom domene BCR-ABL kinaze, aktivacija alternativni signalnih putova, SRC obitelji kinaze sadrže (LYN, NSK) i višestruku gen za rezistenciju ekspresija.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Nakon oralne primjene, C_maksimum dasatinib u krvnoj plazmi postiže se putem 0.5-6 ne. Vrijednost AUC proporcionalna je dozi u rasponu doza od 15 za 240 mg / dan. Prilikom uzimanja dasatiniba u dozi 100 mg nakon 30 min nakon obroka s visokim udjelom masti, dolazi do povećanja prosječne AUC za 14%. Učinak hrane nije bio klinički značajan.

Distribucija

U Кажущийся_d dasatinib je 2505 l, što ukazuje na značajnu raspodjelu u ekstravaskularnom prostoru. In vitro vezanje dasatiniba i njegovog aktivnog metabolita na proteine ​​humane plazme je 96% i 93% odnosno, bez obzira na koncentraciju u rasponu 100-500 ng / ml.

Metabolizam

Dasatinib se opsežno metabolizira u ljudi, uglavnom uz sudjelovanje enzima CYP3A4. CYP3A4 je glavni enzim, uključeni u stvaranje aktivnog metabolita. Monooksigenaza koja sadrži flavin 3 i uridin difosfat glukuronosiltransferaza također sudjeluju u stvaranju metabolita dasatiniba. U mikrosomima ljudske jetre dasatinib se pokazao slabim, vremenski neovisan, inhibirajuće djelovanje protiv CYP3A4. AUC aktivnog metabolita dasatiniba je približno 5% AUC dasatiniba. Vjerojatno, aktivni metabolit ne igra veliku ulogu u farmakološkom djelovanju dasatiniba. Opisani su drugi neaktivni oksidirani metaboliti dasatiniba.

Odbitak

Eliminacija dasatiniba je proporcionalna dozi, u rasponu od 15 za 240 mg / dan. T_1/2 dasatinib je 3-5 ne.

Dasatinib se izlučuje uglavnom fecesom.. Nakon jednokratne ¹⁴C-dasatinib na primjer 4% i 85% radioaktivnost je prikazana za 10 dana s urinom, odnosno izmetom. Dasatinib je nepromijenjen 0.1% i 19% doza, izlučuje urinom i izmetom, odnosno, a ostatak doze predstavljaju metaboliti.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

U starijih pacijenata nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici..

Svjedočanstvo

- kronična mijeloična leukemija u kroničnoj fazi ili fazi ubrzanja, limfoidna ili mijeloidna blastna kriza s rezistencijom ili netolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući i imatiniba;

- akutna limfoblastna leukemija s pozitivnim Philadelphia kromosomom s rezistencijom ili netolerancijom na prethodnu terapiju.

Režim doziranja

Tablete treba progutati cijele.

Na kronična faza kronične mijeloične leukemije Preporučena početna doza je 100 mg 1 jednom dnevno ujutro ili navečer, bez obzira na obrok.

U drugim slučajevima preporučuje se propisivanje lijeka u dozi 70 mg 2 puta / dan ujutro i navečer uz obrok ili natašte (140 mg / dan).

U nedostatku hematološkog ili citogenetskog odgovora, moguće je povećanje doze lijeka kronična faza kronične mijeloične leukemije za 140 mg 1 Vrijeme / dan, na uznapredovala kronična mijeloična leukemija i Akutna limboflastična leukemija s Philadelphia kromosomom – za 100 mg 2 puta / dan.

Preporuke za prilagodbu doze lijeka

U slučaju smanjenja apsolutnog broja neutrofila manjih od 500 / μl i / ili broja trombocita manje od 50 000/μl u kroničnoj mijeloičnoj leukemiji u kroničnoj fazi, trebali biste napraviti pauzu u liječenju Spryselom sve dok apsolutni broj neutrofila ne bude ≥1000 / μl, a broj trombocita ≥50 000 / μl. Zatim ponovno terapiju u istoj dozi. Ako je broj trombocita manji od 25 000/μL i / ili apsolutni broj neutrofila postaje manji od 500 / μL za više 7 dana – predahnite od liječenja i, nakon postizanja mjerila, terapija nastavljena u smanjenoj dozi 80 mg 1 Vrijeme / dan (Druga epizoda) ili prekinuti liječenje (Treća epizoda).

U slučaju smanjenja apsolutnog broja neutrofila manjih od 500 / μl i / ili broja trombocita manje od 10 000/μl u fazi ubrzanja ili blastne krize kod kronične mijeloične leukemije i akutne limfoblastne leukemije s pozitivnim Philadelphia kromosomom, najprije se morate uvjeriti, citopeniju to nije zbog leukemije (aspirat ili biopsija kostnogo mozga). Ako nije citopeniju je povezan s leukemijom, liječenje treba prekinuti dok se ne postigne apsolutni broj neutrofila ≥1000 / μl i broj trombocita ≥200 000 / μl, a terapiju treba nastaviti istom dozom. U slučaju recidiva opet treba potvrditi prirodu citopeniju i nastaviti terapiju u smanjenom dozom 50 mg 2 puta / dan (Druga epizoda) ili 40 mg 2 puta / dan (Treća epizoda). Ako je nastao citopeniju povezana s leukemijom, treba uzeti u obzir povećanje doze na 100 mg 2 puta / dan.

Stariji bolesnici modifikacija doze nije potrebno.

Nuspojava

Utvrđivanje učestalosti nuspojava: često (≥1% – <10%); ponekad (≥0,1% – <1%).

Iz probavnog sustava: često – proljev, mučnina, povraćanje, zatvor, bol u trbuhu, mukozitis (uključujući mukozitis / stomatitisa), gastritis, kolitis, enterokolitis, analne pukotine, disfagija, poremećaja prehrane; ponekad – ezofagitis, gornji gastrointestinalni ulkusi, opstrukcija crijeva, pankreatitis, kolecistitisa, hepatitis, kolestaza, porast transaminaza, bilirubin, ascites.

Dišni sustav: često – plućni infiltrati, upala pluća, astma, plućni edem, pleuralni izljev, kašalj, daha; ponekad – bronhospazam, sindrom akutnog respiratornog distresa, retikularne asfiksija.

CNS: često – disgeuzija, mamurluk, nesvjestica, tremor, konvulzije; ponekad – amnezija, cerebrovaskularni nesreća, prolazni ishemijski, reverzibilni stražnji leukoencephalopathy sindrom.

Od hematopoetskog sustava: često – trombocitopenija, anemija, neutropenija; ponekad – smanjena koagulacija, erythroblastopenia.

Na dijelu lokomotornog sustava: često – miozitis, mišićna slabost, ukočenost mišića; ponekad – Tendinitis, raʙdomioliz.

Kardiovaskularni sustav: često – otkucaj srca, angina, kardiomegalija, infarkt miokarda, vruće trepće, smanjenje ili povećanje krvnog tlaka; ponekad – perikardit, ventrikularna tahikardija, akutni koronarni sindrom, miokardit, produljenje QTcF intervala na EKG -u.

Iz mokraćnog sustava: često – često mokrenje, zatajenje bubrega; ponekad – proteinurija.

Na dijelu reproduktivnog sustava: često – ginekomastija; ponekad – menstrualnih nepravilnosti, smanjen libido.

Od osjetila: često – konjunktivitis, suhe oči, šum u ušima, vertigo.

Dermatološke reakcije: često – zadržavanje tekućine (površinski edem), alopecija, Xerosis, akne, osip, dermatitis (uključujući ekcem), osjetljivost, Promjene noktiju, poremećaja pigmentacije; ponekad ulcerozne lezije kože, akutna febrilna neurofilnu dermatozu, bulozna dermatoza, ruka-noga sindrom eritrodizestezii.

Od laboratorijskih parametara: često - povećanje aktivnosti CPK -a , povećana razina troponina, hiperuricemija (Tumor liza sindrom); ponekad – hipoalbuminemiju, povreda agregacije trombocita, hipokalcemija, gipofosfatemiя.

Drugi: često – slabost, herpes infekcija, sepsa (uključujući kobno); ponekad – preosjetljivost.

Kontraindikacije

- Trudnoća;

- Dojenje (dojenje);

- Djetinjstvo i mladost se 18 godina (Učinkovitost i sigurnost nisu utvrđene);

- preosjetljivost na dasatinib ili druge komponente lijeka.

IZ oprez lijek treba koristiti u bolesnika koji imaju insuficijenciju jetre.

Trudnoća i dojenje

Lijek je kontraindiciran tijekom trudnoće i dojenja (dojenje).

Upozorenja

Pažnja! U pakiranje lijeka stavlja se spremnik s sredstvom za sušenje., koji ima crtež i natpis upozorenja – Nemojte jesti. Sadržaj: Silikonski gel – Nemojte jesti. Tablica sadržaja: Silikonski gel. Osušivač je dizajniran za zaštitu proizvoda od vlage. Ne otvarajte posudu za sušenje; ne gutajte sadržaj spremnika.

Koštana srž supresija

Tijekom liječenja Sprycelom, teško (3 i 4 NCI CTC stupnjevi) trombocitopenija, anemija i neutropenija. Češće se te reakcije bilježe u bolesnika s uznapredovalom fazom kronične mijeloične leukemije ili akutne limfoblastne leukemije s pozitivnim Philadelphia kromosomom, nego u bolesnika s kroničnom fazom kronične mijeloične leukemije. Cjelovitu CBC bi trebalo obaviti tjedno za prvu 2 mjeseca liječenja, a zatim mjesečno ili češće, kliničke indikacije. Supresija koštane srži obično je reverzibilna i nestaje privremenim otkazivanjem ili smanjenjem doze Sprycela.

Krvarenje

Većina slučajeva krvarenja tijekom primjene lijeka bila je povezana s teškom trombocitopenijom. Teško cerebralno krvarenje, Pa i, registriran s manje 1% bolesnici, primajući Sprycel. Godine zabilježeno je teško gastrointestinalno krvarenje 4% bolesnici; obično je zahtijevalo privremeno ukidanje lijeka i transfuziju krvi. Zabilježena su i druga teška krvarenja 2% bolesnici.

Zadržavanje tekućine

Tijekom uzimanja lijeka Sprycel može doći do zadržavanja tekućine. Zabilježeno je ozbiljno zadržavanje tekućine u 7% bolesnici, uključujući izražen pleuralni i perikardijalni izljev u 4% i 1% bolesnici, odnosno. Teški ascites i generalizirani edem razvili su se u manje 1% bolesnici. U 1% bolesnici s teškim plućnim edemom. Ako se pojavi otežano disanje ili suhi kašalj, neophodan je rentgenski pregled organa u prsima. Zadržavanje tekućine obično se ublažava terapijom održavanja iz uključivanje diuretika ili kratki tečaj kortikosteroida. Teški pleuralni izljev zahtijeva terapiju kisikom i torakocentezu.

Produženje QT intervala

Dasatinib se mora koristiti s oprezom u bolesnika s produljenim QT intervalom_iz ili postoji opasnost od produljenja (ako hipokalijemija, gipomagniemii, kongenitalni sindrom dugog QT intervala, tijekom terapije antiaritmičkim i drugim lijekovima, moći produljiti QT interval, uz prethodnu terapiju visokim dozama antraciklina). Prije imenovanja lijeka Sprycel potrebno je izvršiti korekciju hipokalemije i hipomagnezijemije..

Odstupanje u laboratorijskim vrijednostima

Povećana aktivnost transaminaza ili razina bilirubina 3 ili 4 stupnjeva i hipokalcemije i hipofosfatemije 3 ili 4 stupnjevi češće su primijećeni u bolesnika s fazom mijeloične ili limfoidne blastne krize kronične mijeloične leukemije i akutne limfoblastne leukemije s pozitivnim Philadelphia kromosomom. Normalizacija aktivnosti transaminaze i / ili razine bilirubina obično se dogodila nakon smanjenja doze ili prekida liječenja. Reljef hypocalcemia 3 ili 4 stupanj opažen je pri propisivanju kalcijevih pripravaka za oralnu primjenu.

Predozirati

Opisuje 1 slučaj prijema 280 mg lijeka Sprycel u bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom, nisu popraćeni kliničkim simptomima i laboratorijskim abnormalnostima.

Liječenje: promatranje, ako je potrebno – simptomaticheskaya terapija.

Interakcije lijekova

Inhibitori CYP3A4 (npr, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, atazanavirom, indinavira, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromicin) može povećati koncentraciju dasatiniba u krvnoj plazmi. Ove kombinacije treba izbjegavati, u slučaju zajedničke primjene, dozu Sprysela treba smanjiti za 20-40 mg / dan.

Induktori CYP3A4 mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi. Pacijenti, prima induktore CYP3A4 (npr, Deksametazon, fenitoin, Karbamazepin, rifampicin, fenobarbital), treba propisati lijekove koji imaju manju sposobnost induciranja ovog enzima.

Biljka Hypericum (Hypericum perforatum) može uzrokovati smanjenje koncentracije dasatiniba u krvnoj plazmi, stoga se pri liječenju Spryselom ne smiju prepisivati ​​lijekovi, koja sadrži ovu biljku.

Ne preporučuje se istodobna uporaba Sprysela i antacida. Ako je potrebno propisati antacide, treba ih uzeti najmanje 2 sata prije ili poslije 2 h nakon uzimanja Sprysela.

Zbog produljenog potiskivanja lučenja klorovodične kiseline tijekom uzimanja histaminskih H blokatora₂-receptore i inhibitore protonske pumpe (npr, famotidin i omeprazol) moguće smanjenje koncentracije dasatiniba. Ne preporučuje se istodobna uporaba ovih lijekova i Sprycela.

CYP3A4 supstrati s uskim terapeutskim rasponu, kao što je alfentanil, astemizol, terfenadin, cisapridi, ciklosporin, Fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus i derivati ​​ergota (ergotamin, digidroergotamin), treba koristiti s oprezom u bolesnika, primajući Sprycel.

Uvjeti isporuke ljekarni

Lijek je objavljen pod recept.

Uvjeti i uvjeti

Lijek treba čuvati izvan dohvata djece na temperaturi od 15 ° do 30 ° C. Rok trajanja – 2 godine.