Dasatinib

Kod ATH:
L01XE06

Farmakološko djelovanje

Antitumorsko sredstvo, inhibitor protein tirozin kinaza: BCR-ABL, SRC obitelj (SRC, LCK, DA, FYN), c-KIT, EphA2 и PDGRF бета. Povezan s mnogim формами ABL киназы, aktivni u leukemije stanične linije, koliko su osjetljivi, ili otporni na imatinib. On inhibira rast stanične linije i kronične mijeloične leukemije akutne limfoblastične leukemije s povećanom ekspresijom BCR-ABL. Shrvan otpor imatinib, povezano s mutacijom domene BCR-ABL kinaze, aktivacija alternativni signalnih putova, SRC obitelji kinaze sadrže (LYN, NSK) i višestruku gen za rezistenciju ekspresija.

Farmakokinetika

TCmax - 0,5-6, AUC i eliminacija proporcionalna dozi 15-240 mg / dan. U dozi od 100 mg nakon 30 minuta nakon masnog obroka AUC povećava za 14% (Utjecaj hrane nema klinički značaj). Volumen distribucije - 2505 l (znatno distribuira u ekstravaskularno prostoru). Kontaktirajte proteine ​​dasatinib - 96%, ego aktivnogo metabolita - 93%, i da je neovisna o koncentraciji u rasponu od 100-500 ng / ml. Metabolizira citokrom P450 ZA4, sadrži flavin monooksigenazu 3 i uridindifosfat-gljukuronoziltransferazy. CYP3A4 je glavni enzim, uključeni u stvaranje aktivnog metabolita. AUC aktivnog metabolita- 5% od AUC dazatiniba, t. na. aktivnog metabolita je bez značajna farmakološka djelovanja. Jetra pokazuju dasatinibom Ca2 + slab, vrijeme neovisno aktivnošću CYP3A4. T1/2 je 3-5 h. Prikazano (za vrijeme 10 dana) uglavnom probavnog sustava- 85% (19% u neizmijenjenom obliku), bubrezi- 4% (0,1% u neizmijenjenom obliku).

Svjedočanstvo

Kronične mijeloične leukemije u kroničnoj fazi, ubrzanoj fazi, limfoidnih i mijeloidnih udar krize (nedjelotvornost prethodne terapije, uključujući i imatiniba). Akutne limfoblastične leukemije s Philadelphia kromosomom pozitivnim (nedjelotvornost prethodne terapije).

Kontraindikacije

Preosjetljivost, trudnoća, laktacija, djetinjstvo i mladost (za 18 godina).

Pažljivo. Zatajenje jetre.

Režim doziranja

U, gutanja cijeli, bez obzira na obrok.

U kroničnoj fazi kronične mijeloične leukemije 100-140 mg 1 vrijeme (u jutarnjim ili večernjim satima) ili 100 mg 2 puta dnevno u naprednim kronične mijeloične leukemije i akutne limfoblastične leukemije s Philadelphia kromosomom pozitivnim.

U drugim slučajevima, 70 mg 2 jednom dnevno (dok jede) ili 140 mg 1 jednom dnevno (post).

Smanjenjem apsolutni broj neutrofila ispod 500 / l i / ili trombocita manji od 50000 / mikrolitarskom (kronične mijeloične leukemije u kroničnoj fazi) treba uzeti pauzu u liječenju do apsolutne neutrofila više od 1000 / l i trombocita veći od 50.000 / mikrolitru. Zatim ponovno terapiju u istoj dozi.

Ako broj trombocita manji od 25000 / l i / ili apsolutni broj neutrofila postaje manje od 500 mm / (više 7 dana) - Napravite pauzu u liječenju i, nakon postizanja mjerila, terapija nastavljena u smanjenoj dozi 80 mg 1 jednom dnevno (Druga epizoda) ili prekinuti liječenje (Treća epizoda).

U slučaju apsolutni broj neutrofila manji od 500 / L i / ili trombocita manji od 10000 / mikrolitarskom u ubrzanom fazom ili eksplozije krize kronične mijeloične leukemije i akutne limfoblastične leukemije s pozitivnim Philadelphia kromosomom najprije pobrinite, citopeniju to nije zbog leukemije (aspirat ili biopsija kostnogo mozga). Ako nije citopeniju je povezan s leukemijom, liječenje treba prekinuti dok se ne apsolutnom neutrofila više od 1000 / l i trombocita više od 20.000 / mikrolitru i nastaviti terapiju u istoj dozi.

U slučaju recidiva opet treba potvrditi prirodu citopeniju i nastaviti terapiju u smanjenom dozom 50 mg 2 jednom dnevno (Druga epizoda) ili 40 mg 2 jednom dnevno (Treća epizoda). Ako je nastao citopeniju povezana s leukemijom, treba uzeti u obzir povećanje doze na 100 mg 2 jednom dnevno.

Nuspojava

Frekvencija: često (više 1/100 manje 10/100), rijetko (više 1/1000 manje 1/100).

Iz probavnog sustava: Često - proljev, mučnina, povraćanje, zatvor, bol u trbuhu, upala sluznice usne šupljine (uključujući mukozitis / stomatitisa), gastritis, kolitis, enterokolitis, analne fisure, disfagija, poremećaja prehrane; rijetko - ezofagitis, gornji gastrointestinalni ulkusi, opstrukcija crijeva, pankreatitis, kolecistitisa, hepatitis, kolestaza, porast transaminaza, giperʙiliruʙinemija, ascites.

Za kože i kožnih privjesaka: Dijelovi - alopecija, Xerosis, akne, osip, dermatitis (uključujući ekcem), osjetljivost, Promjene noktiju, poremećaja pigmentacije; rijetko - kože čirevi, akutna febrilna neurofilnu dermatozu, dermatitis, ruka-noga sindrom eritrodizestezii.

Dišni sustav: Često - plućni infiltrati, upala pluća, bronhijalne astme, plućni edem, pleuralni izljev, kašalj, daha; rijetko - bronhospazam, sindrom akutnog respiratornog distresa, retikularne asfiksija.

CNS: Često - pospanost, nesvjestica, tremor, konvulzije; Nečas - Amnezija, cerebrovaskularni nesreća, prolazni ishemijski, reverzibilni stražnji leukoencephalopathy sindrom.

Sa strane hematopoeze: Dijelovi - trombocitopenija, anemija, neutropenija; Nerijetko - hypocoagulation, erythroblastopenia.

Na dijelu lokomotornog sustava: Često - miozitis, mišićna slabost, ukočenost mišića; Nerijetko - tendinitis, raʙdomioliz.

Iz HGK: često - tahikardija, angina, kardiomegalija, infarkt miokarda, "Plime" topline, Povećanje / smanjenje krvnog tlaka; Nerijetko - perikarditis, ventrikularna tahikardija, akutni koronarni sindrom, miokardit, QTc produljenje na EKG.

Iz mokraćnog sustava: često - često mokrenje, zatajenje bubrega; Nečas - proteinurija.

Reproduktivni sustav: Često - ginekomastija; Nerijetko - menstrualni poremećaji, smanjen libido.

Od osjetila: Često - konjuktivitis, suhe oči, šum u ušima, vertigo; disgeuzija.

Laboratorijski nalaz: Često - povećana aktivnost CPK, povećana koncentracija troponina, hiperuricemija (Tumor liza sindrom); Nerijetko - hipoalbuminemiju, povreda agregacije trombocita, hipokalcemija, gipofosfatemiя.

Drugi: Često - slabost, herpes infekcija, sepsa (uključujući kobno), enterokolitis, zadržavanje tekućine (periferni edem); rijetko - preosjetljivost.

Predozirati

Liječenje: simptomaticheskaya terapija.

Interakcije lijekova

Izbjegavajte zajedničku uporabu s CYP3A4 ingibitoramimi (ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, atazanavirom, indinavira, nefazodon, Nelfmavir, ritonavir, sakinavir, telitromicin) - Povećanje koncentracije dasatinib plazme. Ako je potrebno, zajednička uporaba dasatinib smanjuje dozu od 20-40 mg / dan.

U kombinaciji s induciraju CYP3A4 (Deksametazon, fenitoin, Karbamazepin, rifampicin, fenobarbital) dasatinib plazma koncentracija smanjuje. Treba propisati manju sposobnost da induciraju ovaj enzim.

Hypericum perforatum pripravci dasatinib smanjuje koncentraciju u krvnoj plazmi, tako da je njihov kombinirani upotreba ne preporučuje.

Istovremena primjena antacida je nepoželjno; ako je potrebno, su uzeti za 2 sata prije ili poslije 2 h nakon primjene dasatinib.

Sprječavanje izlučivanja HCl blokatora H2 histaminskih-receptora i inhibitora protonske pumpe (famotidin i omeprazol) smanjuje koncentraciju dasatinib. Njihova zajednička upotreba ne preporučuje.

CYP3A4 supstrati s uskim terapeutskim rasponu (alfentanila, astemizol, terfenadin, cisapridi, ciklosporin, Fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus, ergotamin, digidroergotamin) treba koristiti s oprezom u kombinaciji s dasatinib.

Upozorenja

U liječenju teške trombocitopenije može pojaviti, anemija i neutropenija, češće u bolesnika s daleko napredne faze kroničnih leukemija ili akutne limfoblastične leukemije s pozitivnim Philadelphia kromosomom. Koštane srži inhibicija reverzibilno i privremeno oduzimanje ili smanjenje doze.

Pun krvi bi trebao biti 1 Jednom tjedno tijekom prva 2 mjeseci liječenja, onda 1 Jednom mjesečno ili češće (kliničke indikacije).

U teška trombocitopenija može se pojaviti krvarenje, krvarenje u mozgu, Pa i.

Može se pojaviti zadržavanja tekućine (pleuralni, perikardijalni izljev, vyrajyennyi ascites, generalizirani edem, plućni edem).

Fluid zadržavanje prilagoditi diuretici ili kratke tečajeve kortikosteroida, u teškim pleuralni izljev može zahtijevati thoracentesis i terapiju kisikom.

Dasatinib koristiti s oprezom u bolesnika s produženim QTc intervalima, ili u opasnosti od njegovog produljenja (kaliopenia, gipomagniemiya, kongenitalna dugo QT sindrom, antiaritmik terapija itd. PM, moći produljiti QT interval, Prethodna terapija s visokim dozama antraciklina). Prije tretmana dasatinib treba provesti ispravak hipokalijemijom i hypomagnesemia.

Povećanje transaminaza, giperʙiliruʙinemija 3 ili 4 Čl., hipokalcemija i HIPOFOSFATEMIJA 3 ili 4 Članak. češće je opaženo kod pacijenata kod mijeloidne ili limfoidne faza krize pjeskarenje kronične mijeloične leukemije, akutne limfoblastične leukemije s Philadelphia kromosomom pozitivnim.

Normalizacija transaminaza i / ili koncentracije bilirubina javlja nakon smanjenja doze ili prekida liječenja. Reljef hypocalcemia 3 ili 4 Članak. nosili lijekove Ca2 (u).