MILERAN

Aktivna tvar: Busulfan
Kod ATH: L01AB01
CCF: Lijek protiv karcinoma. Alkilacijska sredstva
ICD-10 šifre (svjedočanstvo): Q92.1, D45, D47.1, D47.3, Z51.5, Z94
Kod KFU: 22.01.05
Proizvođač: GlaxoSmithKline trgovačko poduzeće (Rusija)

Oblik doziranja, sastav i pakiranje

Pilule, premazan bijela, krug, lentikularan, Gravirano “GX EF3” s jedne strane i “M” – još jedan.

Pomoćne tvari: laktoza bezvodnaya, preželatiniziranog škroba, magnezijev stearat.

Pripravak iz ljuske: Opadry White OY-S-7322, gipromelloza, Titan dioksid, triacetine.

25 PC. – bočice od tamnog stakla (1) – omot kartona.

Farmakološko djelovanje

Lijek protiv karcinoma, bifunkcionalna alkilacijska sredstva. Vjeruje se, da njegov mehanizam djelovanja je uzrokovano vezanjem DNA; dodijeljeni diguanilovye derivati, ali formiranje međulančane obveznica nije konačno potvrđen.

Razlozi za jedinstvenom selektivnog učinka bisulfana na granulocytopoiesis nije u potpunosti uspostavljen. Iako lijek ne pridonosi ozdravljenju, ali znatno smanjuje ukupan broj granulocita, To dovodi do olakšanja simptoma i poboljšanje općeg stanja bolesnika.

To myleran prouzročiti dugotrajno remisije u policitemija vera, pogotovo teče označenim trombocitoze. To može biti učinkovita u nekim slučajevima, esencijalna trombocitemija i mijelofibroza.

Terapija lijekovima je učinkovitiji, od izloženosti slezene, prema kriterijima, kao opstanak i održavanje razine hemoglobina. Učinak veličine slezene o učinkovitosti obje metode je isti.

Farmakokinetika

Apsorpcija.U odraslih, bioraspoloživost busulfan usmeno karakteriziraju značajne razlike u jednom i istom pacijentu, u rasponu od 47% za 103% (Prosječna - 68%). Površina ispod krivulje "u koncentraciji u plazmi - vrijeme" (AUC) i maksimalna koncentracija (Smaks) busulfan linearno u plazmi ovise o dozi. Nakon jednog oralnog davanja 2 mg busulfan AUCi Cmax se 125 ± 17 ng • h / ml i 28 ± 5 ng / ml, odnosno. On je istaknuo odgoditi pojavu bisulfana u plazmi 2 sati nakon njegovog prijema.

Busulfan Farmakokinetika su također studirao u bolesnika, uzimanje visokih doza (1 mg / kg svaka 6 h za 4 dana). AUCi Cmax kod odraslih i široko varirati što je određeno HPLC-om samog, odnosno, 8260 ng • h / ml (opseg 2484 za 21090) i 1047 ng / ml (opseg 295 za 2558), i određivanje plinskom kromatografijom - 6135 ng • h / ml (opseg 3978 za 12304) i 1980 ng / ml (opseg 894 za 3800).

Distribucija.U odraslih, volumen distribucije je busulfan 0.64 ± 0,12 l / kg. U imenovanja bisulfana u visokim dozama dobiva u likvoru (Sustav upravljanja kvalitetom) pri koncentracijama, usporediv plazmi, pri čemu je prosječna omjer koncentracije u likvoru : plazme jednako 1.3 : 1. Distribucija bisulfana u slini : Plazma je 1.1 : 1. Reverzibilno vezivanje na proteine ​​plazme bisulfana varira od molu do 55%. Ireverzibilno vezanje lijeka u krvi i stanica plazme proteina, odnosno, 47% i 32%.

Metabolizam. Metabolizam bisulfana obuhvaća reakciju glutation, koji se javlja u jetri pod utjecajem glutation-S-transferaze.

Pacijenti, prima visoke doze busulfan, pronađen je u urinu njegove metabolite: 3-gidroksisulfolan, tetrahidrotiofen-1-oksid i sulfolan.

Odbitak. Prosječni poluživot bisulfana u rasponu 2.3 za 2.8 sati. U odraslih bolesnika, klirens bisulfana jednak 2.4 - 2.6 ml / min / kg. Ponovljeni doza poluživot se smanjuje busulfan, što sugerira, da busulfan, možda, ubrzava svoj metabolizam. Vrlo mala količina lijeka (1-2%) izlučuje u urinu kao nepromijenjena.

Posebne skupine bolesnika

Djeca.Bioraspoloživost nakon oralne primjene busulfan vrlo je varijabilan rasponu od 22% za 120% (prosječan, 80%). Imenovati lijek u dozi od 1 mg / kg svaka 6 vrijeme unutar 4 dana, klirens plazme u djece 2 - 4 puta veći nego u odrasloj. Kod doziranja lijeka kao funkcija površine tijela AUCi Cmax kod djece kao što su, u odraslih. Površina ispod krivulje u djece ispod 15 s je pola, te u djece ispod 3 godina - četvrtina koja odraslih. Volumen distribucije busulfan djece jednak 1.15 ± 0,52 l / kg. Imenovati lijek u dozi od 1 mg / kg svaka 6 vrijeme unutar 4 dana, omjer koncentracije u svojim CSF : plazme jednako 1.02 : 1. Ali, u dozi 37.5 mg / m² svaki 6 vrijeme unutar 4 dana taj omjer jednako je 1.39 : 1.

Bolesnici s pretilošću.Pretilost povećava klirens bisulfana. Pretilih bolesnika doza se izračunava na temelju površine tijela ili podesiti idealnu tjelesnu težinu.

Svjedočanstvo

- Uređaj režim prije transplantacije hematopoetskih progenitor stanica u slučaju, Kada je najbolji izbor za pojedinog pacijenta C je kombinacija visoke doze bisulfana i ciklofosfamid;

- Palijativno liječenje kronične mijeloične leukemije u kroničnoj fazi bolesti;

- Policitemija, pogotovo teče s teškim trombocitoze(postići dugoročne oproštenje);

- Osnovni trombocitemija i mijelofibroza (U nekim slučajevima).

Režim doziranja

Lijek se obično propisuje tečajeve ili kontinuirano. Doza pokupila pojedinačno za svakog pacijenta, ovisno o kliničkom stanju i hematoloških parametara. Ako pacijent mora dnevnu dozu manje od, koji odgovara postojećem obliku doziranja, Lijek se može uzeti dnevno, te u intervalima od jednog ili više dana. Tablet djeljiv na dijelove ne može biti.

Pretilih pacijenata doza je izračunata na temelju površine tijela ili idealne tjelesne težine.

U uređaj režim prije transplantacije hematopoetskih progenitorskih stanica odrasla osoba Preporučena doza bisulfana 1 mg / kg tjelesne težine svaka 6 h za 4 dana, starta nad 7 dana prije transplantacije. Obično nakon 24 sati nakon zadnje doze busulfan, ciklofosfamid primjenjuje u dozi od 60 mg / kg / dan za 2 dana.

Djeca do 18 godina Preporučena kumulativna doza busulfan u rasponu od 480 za 600 mg / m². Doze ciklofosfamid su isti, u odraslih.

Na kronična mijeloična leukemija za remisija indukcije u Odrasla osoba Liječenje se obično započinje odmah nakon dijagnoze. Doza se 0.06 mg / kg / dan; maksimalna početna doza – 4 mg / dan, može se primijeniti u jednom trenutku. Individualna reakcija na bisulfana vrlo različite; Neki pacijenti mogu biti visoka osjetljivost stanica koštane srži na lijek. Remisiji indukcije je potrebno kontrolirati broj krvnih stanica najmanje jedanput tjedno.

Dozu treba povećati samo u odsustvu željenog efekta putem 3 tjedna. Liječenje treba nastaviti sve dok, dok je ukupan broj bijelih krvnih stanica se reducira 15 000-25 000 stanica / mm (obično u roku od 12-20 tjedana). Tada liječenje može biti prekinuta; zatim još 2 tjedna može biti daljnje smanjenje broja bijelih krvnih stanica. Nastavak liječenja u indukcijskoj dozi nakon ove točke ili nakon trombocita od manje od 100 000/l popraćeno značajnim rizikom produljena i, možda, aplazija koštane srži nepovratne.

Tijekom tretmana odraslih održavanja dugoročne remisije leukemije može se održavati bez daljnje obrade s busulfan; Dodatni postupak liječenja se obično provodi na povećanje broja leukocita do 50 000× 10⁹/L ili nastavak simptoma.

Neki liječnici radije potrošiti kontinuirani tretman održavanja. Kontinuirano liječenje je prikladnije u kratko trajanje remisije. Cilj liječenja – podržati broj stanica na razini 10 000-15 000/l; broj stanica treba pratiti barem jednom u 4 tjedna. Obično se doza održavanja 0.5-2 mg / dan, Međutim, u pojedinim slučajevima, to može biti značajno niža.

U kombinaciji s citotoksičnim tvarima busulfan drugim treba davati u nižim dozama.

Kronična mijelogena leukemija u djeca rijedak. Busulfan se mogu koristiti za liječenje leukemije s Philadelphia kromosomu (Ph'-позитивного). Maloljetni Ph'-negativna verzija busulfan terapije reagira slabo.

Na policitemija vera Preporučena doza je 4-6 mg / dan; Tretman se izvodi na 4-6 tjedana pod pažljivu kontrolu krvnih stanica, posebno trombociti.

Kad recidiv ponoviti postupak liječenja. Alternativno suportivna terapija u dozi, otprilike pola doze indukcije.

Ako je liječenje policitemiji uglavnom provodi venesekcija, se kontrolirati broj trombocita može se dodijeliti kratki tečaj bisulfana.

Na mielofiʙroze Preporučena početna doza bisulfana 2-4 mg / dan. Pažljivo praćenje hematoloških parametara, uz vrlo visoku osjetljivost stanica na mijelofibrozom koštane srži.

Na esencijalna trombocitemija Preporučena doza je 2-4 mg / dan. Liječenje treba prekinuti, ako je broj bijelih krvnih stanica je smanjen manje od 5.000 stanica / mm ili broj trombocita manji od 50 0000/l.

Nuspojava

S obzirom na lijek nema struje kliničkih podataka, koja se može koristiti za određivanje incidenciju nuspojava. Učestalost nuspojava može se razlikovati ovisno o dozi bisulfana, kao i koristiti u kombinaciji s drugim pripravcima iz.

Kao što je učestalost nuspojava su prema učestalosti pomoću sljedeće ocjenjivanje: Često – ≥0,1; često – I ≥0.01 <0.1; ponekad – I ≥0.001 <0.01; rijetko – I ≥0.0001 <0.001; rijetko – <0.00001.

Benigni, malignih tumora i tumora s neutvrđenog stupnja malignosti (uključujući ciste i polipe): Često - sekundarne akutne leukemije.

Od hematopoetskog sustava: Često – o dozi ovisne inhibicije koštane srži, manifestira leukopenija i trombocitopenija, osobito; rijetko – aplasticheskaya anemije, obično nakon dulje upotrebe standardne doze i visoke doze busulfan.

Iz središnjeg i perifernog živčanog sustava: rijetko – napade dok visoke doze; vrlo rijetko - miastenski.

Na dijelu tijela vida: rijetko – promjene u objektivu i katarakte, koji mogu biti bi-; rožnice stanjivanje nakon transplantacije koštane srži, koji je prethodio visokim busulfan terapije.

Kardiovaskularni sustav:često– srčana tamponada u bolesnika s talasemije, prima visoke doze busulfan.

Dišni sustav: Vrlo često - idiopatska pneumonija sindrom na pozadini visoke doze terapije; često – intersticijska plućna fibroza, produljena upotreba standardnih doza. Plućna toksičnost bisulfana kada se koriste u visokim dozama ili standardne su obično nespecifični neproduktivni kašalj prikazan, dispneja i hipoksija sa simptomima dišnih funkcija. Drugih citotoksičnih sredstava može izazvati aditiva toksičnost pluća. Može Biti, subclinical pluća, uzrokovane bisulfana, To može biti pogoršano tijeku naknadne radioterapije. U prisutnosti plućne toksičnosti smatra loša prognoza, unatoč ukidanju bisulfana; učinkovitost kortikosteroida u takvoj situaciji, mala očito. Idiopaticheskoy pneumonije sindrom – je ne-zarazan difuzno pneumonija, što se može dogoditi u roku od tri mjeseca nakon primjene bisulfana sklopu uređaj režima prije alogenim ili autolognih krvotvornih stanica. Difuzni alveolarne krvarenja mogu se otkriti u nekim slučajevima nakon bronha ispirku. Uz pomoć prsima X-ray i CT otkrio difuzne ili ne-specifične lokalne infiltrate, biopsija pokazala intersticijski pneumonitis i difuzno oštećenje alveola, a ponekad i fibroze. Intersticijska pneumonija može razviti kada koristite standardnu ​​dozu i dovesti do plućne fibroze, obično nakon nekoliko godina terapije. Uzimajući to komplikacija postupna, ali također može biti akutna. Histološka svojstva uključuju atipične promjene u epitelu alveole i bronhiola i prisutnost velikih stanica s velikim jezgre s velikim brojem kromatina. Ova patologija može biti komplicirano plućne infekcije. Opisan kao okoštavanje i distrofičnih kalcifikacije pluća.

Iz probavnog sustava: Često – mučnina, povraćanje, proljev i ulcerozni stomatitis pod visokim načinu liječenja, giperʙiliruʙinemija, žutica, Okluzije od jetrenih vena i tsentrolobulyarny sinusna fibroza s hepatocelularnog atrofije i nekroze u visokim dozama; rijetko - mučnina, povraćanje, proljev i ulcerozni stomatitis pomoću standardne doze, a ti simptomi smanjuju s frakcijskom imenovanju lijeka, kolestatske žutice i poremećaji funkcije jetre uzoraka za uporabu u normalnim dozama, tsyentrolobulyarnyi sinusoidalinyi fibroze. Vjeruje se, da u uobičajenim terapijskim dozama busulfan značajna hepatotoksičnosti. Istovremeno, Retrospektivna analiza pacijenata obdukcije, koja primila nisku dozu bisulfana najmanje dvije godine za kronične granulocitne leukemije, pokazala prisutnost sinusoide fibroza tsentrolobulyarnogo.

Dermatološke reakcije: često – Alopecija pod visokim načinu liječenja, giperpigmentatsiya; rijetko – alopecija koji se koriste u konvencionalnim dozama, kožne reakcije, uključujući urtikariju, erythema multiforme, eritema nodosum, Kasno svaki porfir, osip allopurinolovogo tip, i prekomjerne suhoća i krhkost kože s potpunim anhidrosis, suhoća sluznice usta i heilitis, Sjogren sindrom. Izraženije promjene ray kože u bolesnika, prima radioterapiju ubrzo nakon visoke doze korištenja režim s bisulfana. Postoje slučajevi hiperpigmentacije, osobito u tamnoput bolesnika. Često je najizraženiji u vrat, Gornji torzo, bradavice, u trbuhu i Palmar nabore. Hiperpigmentacije mogu biti dio kliničkog sindroma.

Iz mokraćnog sustava: često – hemoragijski cistitis tijekom liječenja s visokom dozom ciklofosfamid u kombinaciji s.

Na dijelu reproduktivnog sustava: ochenchasto – inhibicija funkcije jajnika i amenoreje kod simptoma menopauze kod pacijenata, nisu postigli menopauzu (liječenje visokim dozama); teška i trajna neuspjeh jajnika, uključujući nedostatak puberteta nakon primjene visokih doza mladih žena i djevojaka, Nije postignut mladost. Sterilitet, Azoospermia i atrofije testisa kod muških pacijenata, prima busulfan; ponekad – inhibicija funkcije jajnika i amenoreje kod simptoma menopauze kod pacijenata, nisu postigli menopauzu, u liječenju konvencionalnih doza, te u vrlo rijetkim slučajevima, oporavak funkcije jajnika opažena s daljnjeg liječenja; rijetko – ginekomastija. (Životinje busulfan imaju toksične učinke na reproduktivni sustav.)

Iz tijela kao cjeline: U nekim slučajevima – klinički sindrom (slabost, teška iscrpljenost, anoreksija, gubitak težine, mučnina i povraćanje, dermatomelasma), nalik adrenalna insuficijencija (Addisonova bolest), ali bez biokemijskog dokaza adrenalne supresije, hiperpigmentacije sluznice i gubitka kose; rijetko – zajednička epitela displazija (Primijetio je u rijetkim slučajevima nakon duljeg liječenja s bisulfana). Ovaj sindrom se ponekad nestaju nakon ukidanja bisulfana. Pacijenti, pomiješa se s busulfan, Pronašli smo brojne histoloških i citološke promjene, uključujući raširenu displazija vrata maternice epitel, epitel bronha i drugim mjestima. U većini slučajeva takve promjene se javljaju kao posljedica dugotrajnog liječenja, ali prolazni epitelnih abnormalnosti opisano, a nakon kratkotrajnog liječenja s visokim dozama.

Kontraindikacije

- Rano otkrivanje otpornosti na bisulfana;

- Preosjetljivost na bilo koju komponentu lijeka.

Trudnoća i dojenje

Moguće je izbjeći imenovanje bisulfana tijekom trudnoće, osobito u I. tromjesečju. U svakom slučaju potrebno je ocijeniti potencijalni rizik za fetus i očekivani korist za majku.

Nepoznat, je li busulfan se dodjeljuje s majčinim mlijekom. Žene, prima busulfan, Ona preporučuje da se zaustavi dojenje.

Kao i kod svakog tretmana citotoksičnih lijekova, uzimajući busulfan bilo koji od partnera je potrebno poduzeti mjere za sprječavanje trudnoće.

Busulfan teratogeni učinci u studijama na životinjama i ima potencijal teratogeni u ljudi. Opisana je nekoliko slučajeva kongenitalnih malformacija, koji su opcijski povezani s busulfan; Primjena lijeka u III tromjesečja trudnoće može biti povezana s oštećenjem rast ploda. U isto vrijeme, mi znamo mnoge slučajeve rođenja zdrave djece nakon uporabe bisulfana, čak i dok sam tromjesečja trudnoće.

Žene, nisu postigli menopauzu, Često potiskivanje funkcije jajnika i amenoreja s simptoma menopauze. U rijetkim slučajevima, oporavak funkcije jajnika zabilježen je kod daljnjeg liječenja.

Busulfan liječenje visokim dozama djevojaka u djetinjstvu i adolescenciji rezultiralo neuspjehom funkcije jajnika, uključujući nedostatak puberteta.

Busulfan krši spermatogenezu u eksperimentalnih životinja; ljudi opisao slučajeve neplodnosti, Azoospermia i atrofije testisa.

Upozorenja

Busulfan citotoksično sredstvo, koji bi se trebao koristiti samo pod liječničkim nadzorom, s iskustvom u liječenju sličnih pripravaka.

Kada je vanjska ljuska netaknuti upotrebe busulfan tableta ne predstavlja opasnost. Tablete ne treba podijeliti u dijelove. Kada koristite busulfan tablete treba slijediti preporuke o uporabi citotoksičnih lijekova.

Busulfan treba prekinuti ako se znakovi toksičnog učinka na pluća.

Obično, Busulfan ne koristi u kombinaciji s radioterapijom ili ubrzo nakon toga.

Busulfan neučinkovit Eksplozija faza transformacije (blastnogo krize).

Ako bolesnici s mogućim plućne toksičnosti zahtijevaju opću anesteziju, koncentracija kisika nadahnutom treba držati na najnižoj razini sigurnoj; u postoperativnom razdoblju potrebno je pažljivo pratiti i održavati funkcije respiratornog.

Imunizacija sa živih cjepiva ne preporučuju se u imunokompromitiranih bolesnika.

U bolesnika s kroničnom mijeloične leukemije često povišene koncentracije mokraćne kiseline u krvi i / ili urina, koje treba riješiti prije imenovanja bisulfana. Tijekom liječenja busulfan potrebnim prevenciju hiperurikemijom i mokraćne kiseline nefropatije, uključujući uporabu dovoljne količine tekućine i korištenje alopurinol.

Budite posebno oprezni kada koristite busulfan za liječenje policitemija vera i eteričnih trombocitemijom, s obzirom na kancerogeni svojstva lijeka. Ako ove bolesti ne preporučuje za bisulfana u mladih bolesnika bez simptoma ili. Ako se imenovanje je potrebno bisulfana, tečajevi liječenja treba biti što kraći.

Istodobno uzimanje standardne doze bisulfana i itrakonazol ili metronidazolom, bolesnika treba pažljivo pratiti zbog pravovremenog otkrivanja znakova toksičnosti bisulfana. Istodobna primjena metronidazola i visoke doze bisulfana u ne preporučuje. Imenovanje visoke doze bisulfana Usporedno s itrakonazol po ocjeni liječnika i treba se temeljiti na procjeni rizika i koristi.

U primjeni bisulfana u načinu visoke doze bolesnike treba uzeti antikonvulzivi profilaktički; poželjno propisati benzodiazepina, Ne fenitoin.

Pacijenti, uzimajući busulfan, bilo je različitih kromosomske aberacije. Na kraju WHO, postoji uzročna veza između upotrebe bisulfana i raka. Pacijenti, uzimajući dugoročni busulfan, otkrila raširena epitela displazija, i neke promjene bile slične prekancerozne. Nekoliko pacijenata, pomiješa se s busulfan, Opisani slučajevi malignih tumora.

Prikupljeni dokazi, da busulfan, kao i druge alkilirajuća sredstva, okazыvaet leykozohennoe Akcija. Iako akutne leukemije, vjerojatno, To je sastavni dio prirodne povijesti policitemija vera, produljena terapija sredstvo za alkiliranje može povećati rizik od razvoja.

Praćenje laboratorijskih parametara

Tijekom liječenja bisulfana redovito treba utvrditi broj krvnih stanica kako bi se izbjegle ozbiljne mijelosupresiju i nepovratno aplazija koštane srži.

Predozirati

Simptomi: manifestacija akutne toksičnost koja ograničava dozu bisulfana u čovjeka je mijelosupresija. Glavna manifestacija kronične predoziranja – supresija hematopoeze koštane srži, a pancitopenija.

Liječenje: protuotrov nepoznato. Možda dijaliza (Postoji jedan izvještaj uspješan uzgoj dijalizom bisulfana). Ako postoje znakovi hematoloških akcija provodi pravilnu terapiju održavanja.

Interakcije lijekova

Kombinacija bisulfana s drugim citotoksičnim lijekovima, imaju toksične učinke na pluća, može također pokazuje dodatni toksičnosti u plućnom tkivu.

Imenovanje fenitoina za pacijente, prima velike doze busulfan u, To može smanjiti mielosupresivnih učinke prošle.

Istovremena primjena bisulfana i itrakonazol može smanjiti klirens bisulfana približno 20%, s odgovarajućim povećanjem koncentracije u plazmi busulfan. Metronidazol povećava minimalnu koncentraciju busulfan oko 80%. Flukonazol nije utjecao na klirens bisulfana. Iz tog razloga, visoke doze busulfan terapije u kombinaciji sa itrakonazol, metronidazola, ili popraćena povećanom riziku od toksičnosti busulfan.

Pacijenti, prima visoke doze terapiju busulfan u kombinaciji s ciklofosfamidom, veno-okluzivne bolesti jetre učestalost i druge znakove toksičnosti režima smanjena, Ako imenovanje prve doze ciklofosfamida ležao više, od 24 sata nakon zadnje doze busulfan.

Uvjeti isporuke ljekarni

Lijek je objavljen pod recept.

Uvjeti i uvjeti

Lijek treba čuvati izvan dohvata djece, na ili iznad 25 ° C. Rok trajanja – 3 godine. Nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti, na paket.

Neiskorišteni tablete trebaju se odlagati u skladu s propisima za zbrinjavanje opasnog i toksičnih tvari.