LIJEK XELODA
Aktivna tvar: Kapecitabin
Kod ATH: L01BC06
CCF: Lijek protiv karcinoma. Antimetaʙolit
ICD-10 šifre (svjedočanstvo): C16, C18, C19, C20, C50
Kod KFU: 22.02.03
Proizvođač: F. Hoffmann-La Roche Doo. (Švicarska)
Oblik doziranja, sastav i pakiranje
Pilule, premazan svijetla boja breskve, duguljast, lentikularan, Gravirano “XELODA” s jedne strane i “150” – na drugoj strani tablete.
| 1 tab. | |
| kapecitabin | 150 mg |
Pomoćne tvari: laktoza bezvodnaya, natrij kroskarmelozu, gipromelloza (3 mPa.s), mikrokristalna celuloza, magnezijev stearat.
Pripravak iz ljuske: Opadry Peach Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 mPa.s), talk, Titan dioksid, željezo oksid žuto, željezni oksid crveno.
10 PC. – mjehurići (6) – omot kartona.
60 PC. – plastične boce (1) – omot kartona.
Pilule, premazan u boji breskve, duguljast, lentikularan, Gravirano “XELODA” s jedne strane i “500” – na drugoj strani tablete.
| 1 tab. | |
| kapecitabin | 500 mg |
Pomoćne tvari: laktoza bezvodnaya, natrij kroskarmelozu, gipromelloza (3 mPa.s), mikrokristalna celuloza, magnezijev stearat.
Pripravak iz ljuske: Opadry Peach Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 mPa.s), talk, Titan dioksid, željezo oksid žuto, željezni oksid crveno.
10 PC. – mjehurići (12) – omot kartona.
120 PC. – plastične boce (1) – omot kartona.
Farmakološko djelovanje
Lijek protiv karcinoma, antimetaʙolit. Kapecitabin – derivat fluoropirimidin karbamata, oralni citostatik, aktiviraju se u tumorskom tkivu i ispoljavaju na njega selektivno citotoksično djelovanje. Kapecitabin nije citotoksičan in vitro.. Prevedeno u 5-fluorouracil in vivo (5-FU), koji se dalje metabolizira. Stvaranje 5-FU uglavnom se odvija u tumorskom tkivu pod utjecajem tumorskog angiogenog faktora. – timidin fosforilaze (dTdPhase), što minimalizira sustavnu izloženost 5-FU zdravim tjelesnim tkivima. Sekvencijalna enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU stvara veće koncentracije lijeka u tumorskim tkivima, nego u okolnim zdravim tkivima.
Nakon oralne primjene kapecitabina u bolesnika s rakom debelog crijeva, koncentracija 5-FU u tumorskom tkivu bila je veća od njegove koncentracije u susjednim zdravim tkivima u 3.2 puta. Odnos koncentracija 5-FU u tumorskom tkivu i plazmi – 21.4, omjer njegove koncentracije u zdravim tkivima i u plazmi – 8.9. Aktivnost timidin fosforilaze u primarnim kolorektalnim tumorima također je 4 puta veća, nego u susjednim zdravim tkivima.
Kod ljudskih tumora, kao što je rak dojke, želudac, debelo crijevo, cerviksa i jajnika, sadrži više timidin fosforilaze, sposoban za transformaciju 5′-DFUR (5′-deoksi-5-fluorouridin) u 5-FU, nego u odgovarajućim zdravim tkivima.
Kako zdravo, tumorske stanice također metaboliziraju 5-FU u 5-fluoro-2-deoksiuridin monofosfat (FdUMF) i 5-fluorouridin trifosfat (FUTF). Ovi metaboliti oštećuju stanice kroz dva različita mehanizma.. Isprva, FdUMF i folni kofaktor N5-10-metilentetrahidrofolat se veže na timidilat sintazu (TC) uz stvaranje kovalentno vezanog tercijarnog kompleksa. Ovo vezanje inhibira stvaranje timidilata iz uracila. Timidilat je esencijalni prekursor timidin trifosfata, koji, zauzvrat, bitan za sintezu DNA, pa nedostatak ove tvari može dovesti do inhibicije diobe stanica. Drugo, tijekom sinteze RNA, enzimi nuklearne transkripcije mogu pogrešno uključiti FUTP umjesto uridin trifosfata (UTF). Ovaj metabolički “greška” ometa procesiranje RNK i sintezu proteina.
Farmakokinetika
Apsorpcija
Nakon oralne primjene, kapecitabin se brzo i potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog trakta., nakon toga se pretvara u metabolite – 5′-deoksi-5-fluorocitidin (5′-DFCT) i 5′-deoksi-5-fluorouridin (5′-DFUR). Istodobno uzimanje hrane smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina., međutim, ima mali učinak na AUC 5′-DFUR i sljedeći metabolit 5-FU.
Prilikom propisivanja lijeka nakon obroka u dozi 1250 mg / m2 14. dana Cmaksimum kapecitabin, 5′-DFCT, 5′-DFUR, 5-FU i FBAL (α-fluoro-β-alanin) iznosio odnosno 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 i 5.46 ug / ml. Vrijeme do Cmaksimum bila 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 i 3.34 ne, na AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 i 36.3 mcg x h/ml, redom.
Distribucija
Kapecitabin, 5′-DFCT, 5′-DPUR i 5-FU vežu se za proteine (uglavnom, sa albumina) odnosno na 54%, 10%, 62% i 10%.
Metabolizam
Metabolizira se u jetri pomoću karboksilesteraze u metabolit 5′-DFCT, koji se zatim pretvara u 5′-DFUR pomoću citidin deaminaze, nalazi se, najprije, u jetri i tumorskim tkivima. Dolazi do daljnje transformacije u aktivni citotoksični metabolit 5-FU, pretežno, u tumorskom tkivu pod utjecajem tumorskog angiogenog faktora – timidin fosforilaze (dTdPhase). Koncentracije 5-FU i njegovih aktivnih fosforiliranih anabolita u tumoru značajno premašuju razine u zdravim tkivima., što osigurava relativnu selektivnost citotoksičnog učinka.
AUC za 5-FU 6-22 pola, nego nakon intravenske bolusne primjene 5-FU u dozi od 600 mg / m2. Metaboliti kapecitabina postaju citotoksični tek nakon konverzije u 5-FU i 5-FU anabolite. Nadalje, 5-FU se katabolizira u neaktivne metabolite. – dihidro-5-fluorouracil (ZABAVA2), 5-fluorouridopropionska kiselina (FUPK) i α-fluoro-β-alanin (FBAL); taj se proces odvija pod utjecajem dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD), čija aktivnost ograničava brzinu reakcije.
Odbitak
T1/2 kapecitabin, 5′-DFCT, 5′-DFUR, 5-FU i FBAL su redom 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 i 3.23 ne. Farmakokinetički parametri kapecitabina, 5′-DFCT i 5′-DFUR 1. i 14. dan su isti. AUC 5-FU raste do 14. dana za 30-35%, i više se ne povećava. (22 dan). U rasponu terapijskih doza, farmakokinetički parametri kapecitabina i njegovih metabolita, s izuzetkom 5-FU ovisni su o dozi.
Izlučuje u urinu – 95.5%, s izmetom – 2.6%. Glavni metabolit u urinu je FBAL., koji račune za 57% doza. O 3% doze izlučenog u urinu nepromijenjeni.
Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama
Pavle, prisutnost ili odsutnost metastaza u jetri prije liječenja, indeks općeg stanja pacijenta, koncentracija ukupnog bilirubina, serumski albumin, aktivnost ALT i AST u bolesnika s rakom debelog crijeva nije značajno utjecala na farmakokinetiku 5′-DFUR, 5-FU i FBAL.
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, zbog metastaza, nema klinički značajne promjene u farmakokinetici kapecitabina. Farmakokinetički podaci nisu dostupni u bolesnika s teškim oštećenjem jetre..
S različitim stupnjevima (od blage do teške) bubrežna insuficijencija, farmakokinetika nepromijenjenog lijeka i 5-FU neovisna je o CC. QC utječe na vrijednost AUC 5′-DFUR (povećanje AUC za 35% – uz smanjenje QC-a za 50%) i FBAL (povećanje AUC za 114% uz smanjenje QC-a za 50%). FBAL – metabolit, nema antiproliferativno djelovanje. 5′-DFUR – neposredni prekursor 5-FU.
Dob ne utječe na farmakokinetiku 5′-DFUR i 5-FU. FBAL AUC povećan je u bolesnika u dobi 65 i stariji (povećanje starosti za 20% bio je popraćen povećanjem FBAL AUC za 15%), što, vjerojatno, zbog promjena u radu bubrega.
Farmakokinetika u bolesnika negroidne rase nije se razlikovala od one u bolesnika bijele rase..
Svjedočanstvo
Kombinirana terapija s docetakselom za lokalno uznapredovali ili metastatski rak dojke, s neuspjehom kemoterapije, uključujući antraciklinski lijek;
monoterapija za lokalno uznapredovali ili metastatski rak dojke, s neučinkovitošću kemoterapije s taksanima ili antraciklinskim lijekovima, ili ako postoje kontraindikacije za terapiju antraciklinima;
– adjuvantna terapija raka debelog crijeva;
- prva linija terapije za metastatski kolorektalni karcinom;
- prva linija terapije za uznapredovali rak želuca.
Režim doziranja
Lijek se uzima oralno, piti vodu, najkasnije, od 30 min nakon obroka.
Standardni Režim doziranja
Prilikom dirigiranja monoterapija lijek Xeloda® primjenjuje u dozi od 2500 mg / m2/d (po 1250 mg / m2 2 puta / dan, ujutro i navečer) za vrijeme 2 tjedna nakon čega slijedi pauza od sedam dana.
Na kombinirana terapija s docetakselom Xelod® imenovati 1250 mg / m2 2 puta / dan tijekom 2 tjedana nakon čega slijedi tjedan pauze u kombinaciji s docetakselom u dozi od 75 mg / m2 1 jedanput 3 tjedna. Premedikacija se provodi prije primjene docetaksela prema uputama za uporabu docetaksela..
Na kombinirana terapija s cisplatinom Xelod® imenovati 1000 mg / m2 2 puta / dan 2 tjedana nakon kojih slijedi tjedan pauze u kombinaciji s cisplatinom (80 mg / m2 1 jedanput 3 tjedna, IV infuzija u tijeku 2 ne). Prva doza Xelode® imenovan navečer 1. dana ciklusa terapije, posljednji – ujutro 15. dana.
Prije primjene cisplatina daju se antiemetici i premedikacija kako bi se osigurala odgovarajuća hidracija prema uputama za uporabu..
Izračun ukupne dnevne doze kapecitabina provodi se ovisno o površini tijela (stol 1).
Stol 1. Izračun doze kapecitabina (standardna početna doza)
| Doza 1250 mg / m2 (2 puta / dan) | Broj tableta, uzeti ujutro | Broj tableta, uzeti navečer | |||
| površina tijela (m2) | Doziranje uzimanja (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1,26 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1 | 4 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | – | 5 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| ≥2,19 | 2800 | 2 | 5 | 2 | 5 |
Prilagodba doze tijekom liječenja
Opće preporuke
Pojave toksičnosti tijekom liječenja lijekom Xeloda® može se ukloniti simptomatskom terapijom i/ili promjenom doze Xelode® (prekid liječenja ili smanjenje doze lijeka).
S toksičnošću 1 prilagođavanje doze ne bi trebalo biti.
S toksičnošću 2 i 3 stupanj primjene Xelode® prestati. Nakon, kako će se smanjiti ozbiljnost štetnih događaja 1 stupnjeva, uzimanje Xelode® može se nastaviti s punom dozom ili prilagoditi prema preporuci, koji su prikazani u tabeli 2.
S razvojem znakova toksičnosti 4 stupnja, liječenje treba prekinuti ili privremeno prekinuti do ublažavanja ili poboljšanja simptoma 1 stupnjeva, nakon čega se nastavlja s primjenom lijeka u dozi, sastavni 50% od bivšeg.
Odmah prestanite uzimati Xelodu® u slučaju teške ili umjerene toksičnosti.
Ako je propušteno nekoliko doza kapecitabina zbog toksičnih učinaka, onda te doze ne čine, već jednostavno nastaviti planirane cikluse terapije. Ako je dozu trebalo smanjiti, kasnije se ne može povećati..
U tablici 2 dane su preporuke za prilagodbu doze u slučaju toksičnih učinaka (prema kriterijima toksičnosti, razvio Nacionalni institut za rak Kanade, NCIC CTC, verzija 1; prosinac 1994 g).
Stol 2. Promjena doze kapecitabina tijekom monoterapije
| Stupanj toksičnosti prema NCIC | Tijekom ciklusa terapije | Prilagodba doze tijekom sljedećeg ciklusa (% od početne doze) |
| Stupanj 1 | Nastavite s istom dozom | Nastavite s istom dozom |
| Stupanj 2 | ||
| 1 izgled | Prekinite terapiju do povlačenja na stupanj 0-1 | 100% |
| 2 izgled | Prekinite terapiju do povlačenja na stupanj 0-1 | 75% |
| 3 izgled | Prekinite terapiju do povlačenja na stupanj 0-1 | 50% |
| 4 izgled | Potpuno prekinuti terapiju | |
| Stupanj 3 | ||
| 1 izgled | Prekinite terapiju do povlačenja na stupanj 0-1 | 75% |
| 2 izgled | Prekinite terapiju do povlačenja na stupanj 0-1 | 50% |
| 3 izgled | Potpuno prekinuti terapiju | |
| Stupanj 4 | ||
| 1 izgled | Potpuno prekinuti terapiju ILI, Ako liječnik utvrdi, da je u najboljem interesu bolesnika nastaviti liječenje, prekinuti terapiju do povlačenja na stupanj 0-1 | 50% |
| 2 izgled | Potpuno prekinuti terapiju | |
U kombinaciji s docetakselom
Ako se kapecitabin koristi u kombinaciji s docetakselom, treba slijediti preporuke za prilagodbu doze u slučaju toksičnosti prema kriterijima Nacionalnog instituta za rak Kanade, NCIC CTC, verzija 1.0; prosinac 1994 g.
Stol 3. Prilagodbe doze tijekom kombinirane terapije kapecitabinom (K) i docetaksel (D)
| Stupanj toksičnosti | Preporuke za modifikaciju doze | |
| Tijekom ciklusa terapije | Prilagodba doze tijekom sljedećeg ciklusa | |
| Stupanj 1 | Nastavite s istom dozom | K: 100% Početna doza D: 100% (75 mg / m2) |
| Stupanj 2 | ||
| 1 izgled | Prekinite terapiju kapecitabinom dok se toksičnost ne povuče do stupnja 0-1 | K: 100% Početna doza D: 100% (75 mg / m2) |
| 2 ista toksičnost | Prekinite terapiju kapecitabinom dok se toksičnost ne povuče do stupnja 0-1 | K: 75% Početna doza D: 55 mg / m2 |
| 3 ista toksičnost | Prekinite terapiju kapecitabinom dok se toksičnost ne povuče do stupnja 0-1 | K: 50% Početna doza D: prekinuti terapiju |
| 4 ista toksičnost | Prekini terapiju | |
| Stupanj 3 | ||
| Za hematološku toksičnost 3 stupnjeva (cm. Hematološka toksičnost) | ||
| 1 izgled | Prekinite terapiju kapecitabinom dok se toksičnost ne povuče do stupnja 0-1 | K: 75% Početna doza D: 55 mg / m2 |
| 2 izgled | Prekinite terapiju kapecitabinom dok se toksičnost ne povuče do stupnja 0-1 | K: 50% Početna doza D: prekinuti terapiju |
| 3 izgled | Prekini terapiju | |
| Stupanj 4 | ||
| Za hematološku toksičnost 4 stupnjeva (cm. Hematološka toksičnost) | ||
| 1 izgled | Potpuno prekinuti terapiju, osim ako doktor ne kaže, da je u najboljem interesu bolesnika nastaviti liječenje kapecitabinom u dozi, jednake 50% od početnog | K: 50% Početna doza D: prekinuti terapiju |
| 2 izgled | Potpuno prekinuti terapiju | |
Prilagodba doze u posebnim slučajevima kombinirane terapije kapecitabinom i docetakselom
Prilagodba doze lijeka Xeloda® i/ili docetakselom treba provoditi prema općim načelima, prikazano gore, osim ako nisu indicirani posebni slučajevi prilagodbe doze. Ako bilo koji događaji toksičnosti nisu ozbiljni ili opasni po život (npr, alopecija, promjene u okusu, Promjene noktiju), liječenje se može nastaviti u istoj dozi bez smanjenja ili ukidanja lijeka. Na početku svakog ciklusa liječenja, ako se očekuje odgoda u primjeni bilo kojeg docetaksela, ili kapecitabina, odgoditi upoznavanje do tada, dok ne bude moguće nastaviti terapiju s oba lijeka. Ako se docetaksel mora prekinuti, liječenje kapecitabinom može se nastaviti ako je prihvatljivo za ponovni početak terapije kapecitabinom (tab. 3).
Hematološka toksičnost. Terapija Xelodom® može se nastaviti ako se razvije neutropenija, uključujući 3 ozbiljnost. Međutim, bolesnika treba pomno nadzirati i terapiju treba prekinuti ako se pojavi neka druga nuspojava. 2 ozbiljnost (npr, proljev, stomatitis, groznica). Terapiju treba prekinuti ako se pojavi neutropenija. 4 ozbiljnost do razrješenja toksičnosti do 0-1 ozbiljnost. Liječenje se može nastaviti tek nakon, kako će broj neutrofila premašiti 1.5 x 109/l (0-1 ozbiljnost). Dozu docetaksela treba smanjiti od 75 za 55 mg / m2 neutropenije kod pacijenata s < 5 x 109/l (4 ozbiljnost) duži od 1 tjedana ili s febrilnom neutropenijom (>38° C). Ako je neutropenija 4 stupnja ili febrilna neutropenija razvijaju se tijekom liječenja docetakselom u dozi od 55 mg / m2, onda ga treba poništiti. Bolesnici s početnim brojem neutrofila <1.5 x 109/l ili trombociti <100 x 109/Ne propisujem kombiniranu terapiju s kapecitabinom i docetakselom.
Reakcije preosjetljivosti. S razvojem teških alergijskih reakcija (pad krvnog tlaka od ≥ 20 mmHg., bronhospazam, generalizirani osip, oteklina) treba odmah prekinuti primjenu ovih lijekova i uvesti odgovarajuću terapiju. Nemojte ponovno započeti s uzimanjem lijeka, koji je izazvao reakciju preosjetljivosti.
Perifericheskaya neuropatija. Prvi nastup toksičnosti 2 stupnja, smanjite dozu docetaksela na 55 mg / m2. Kada se pojavi toksičnost 3 stupanj docetaksel poništiti. U oba slučaja potrebno je slijediti gore navedeni režim prilagodbe doze kapecitabina..
Zadržavanje tekućine. Potrebno je pažljivo pratiti takve ozbiljne (3 ili 4 stupnjeva) fenomeni toksičnosti, vjerojatno povezano s primjenom docetaksela, kao pleuralni ili perikardijalni izljev ili ascites. Ako se pojave, docetaksel treba prekinuti.. Liječenje kapecitabinom može se nastaviti bez promjene doze.
Gepatotoksichnostь. Obično, docetaksel se ne smije davati bolesnicima s razinom bilirubina u serumu, prekoračenje gornje granice normale (VGN). Uz povećanje aktivnosti ALT, AST ili ALP, potrebno je pridržavati se sljedećih pravila za prilagodbu doze docetaksela (stol 4).
Stol 4. Prilagodba doze docetaksela
| Performanse AST i/ili ALT | Pokazatelji ŠTF | Prilagodba doze docetaksela | |
| ≤1,5 x GGN | i | < 5 x VGN | Ne prilagodba doze potreban |
| >1.5 x VGN – ≤ 2.5 x VGN | i | ≤2,5 x GGN | Ne prilagodba doze potreban |
| > 2.5 x VGN – ≤5 x GGN | i | ≤2,5 x GGN | Niže pored 25% (ali ne ispod 55 mg / m2) |
| >1.5 x VGN – ≤ 5 x VGN | i | > 2.5 x VGN – ≤5 x GGN | Niže pored 25% (ali ne ispod 55 mg / m2) |
| > 5 x VGN | ili | > 5 x VGN (osim prisutnosti koštanih metastaza u odsutnosti drugih jetrenih poremećaja) | Odgoditi administraciju maksimalno 2 tjedna. Ako se indikatori ne vrate, poništiti docetaksel |
Nakon, kako je doza docetaksela smanjena tijekom određenog ciklusa, u sljedećim ciklusima ne preporučuje se daljnje smanjenje njegove doze., osim ako ne dođe do daljnjeg pogoršanja performansi. Ako se testovi funkcije jetre vraćaju nakon smanjenja doze docetaksela, doza docetaksela može se ponovno povećati na prethodnu.
Degidratatsiya. Dehidraciju treba spriječiti ili otkloniti na samom početku njezine pojave.. Dehidracija se može brzo razviti u bolesnika s anoreksijom, astenija, toshnotoy, povraćanje ili proljev. S razvojem dehidracije 2 stupnja ili više, liječenje kapecitabinom treba odmah prekinuti i provesti rehidraciju. Liječenje se ne može ponovno otvoriti do završetka rehidracije i uklanjanje ili korekciju faktora ga dovesti. Dozu lijeka treba prilagoditi u skladu s preporukama za nuspojave., što dovodi do dehidracije, prema gornjim uputama.
Smanjenje doze kapecitabina na 75% i 50% počevši od
S monoterapijom Xelodom® ili kombiniranu terapiju s Xelodom® a mogu se koristiti doze docetaksela 75% i 50% od standardnog početnog, izračunati prema površini tijela (stolovi 5 i 6).
Stol 5. Procijenjena doza kapecitabina, sastavni 75% od standardne početne doze
| Doza 950 mg / m2 (2 puta / dan) | Broj tableta, uzeti ujutro | Broj tableta, uzeti navečer | |||
| površina tijela (m2) | Doziranje uzimanja (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1,26 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 1.53-1.66 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.67-1.78 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.93-2.06 | 1950 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 2.07-2.18 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| ≥2,19 | 2150 | 1 | 5 | 1 | 4 |
Stol 6. Procijenjena doza kapecitabina, sastavni 50% od standardne početne doze
| Doza 625 mg / m2 (2 puta / dan) | Broj tableta, uzeti ujutro | Broj tableta, uzeti navečer | |||
| površina tijela (m2) | Doziranje uzimanja (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1,38 | 800 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 1.39-1.52 | 950 | 3 | 1 | 3 | 1 |
| 1.53-1.66 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.67-1.78 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.79-1.92 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.93-2.06 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2.07-2.18 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| ≥2,19 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
Kombinacije s cisplatinom
Ako, prema mišljenju liječnika, toksični učinci nisu ozbiljni ili opasni po život, npr, alopecija, Okus poremećaj, Promjene noktiju, liječenje se može nastaviti bez smanjenja doze ili prekida terapije. Za više informacija o cisplatinu pogledajte upute za uporabu..
Prilagodba doze za hematološku toksičnost
Pacijenti mogu započeti novi ciklus liječenja od 3 tjedna, ako imaju apsolutni broj neutrofila na početku ciklusa (AKN) više od 1 x 109/l i više trombocita 100 x 109/l. U suprotnom, liječenje treba odgoditi dok se hematološki parametri ne uspostave.. Detaljna shema prilagodbe doze u slučaju hematološke toksičnosti dana je u tablici. 7.
Stol 7. Shema prilagodbe doze Xeloda® (K) u kombinaciji s cisplatinom (C) s hematološkom toksičnošću na planirani dan liječenja.
| AKN (x 109/l) | Broj trombocita (x 109/l) | Prilagodba doze lijeka Xeloda® i cisplatin kada se liječenje ponovno započne | |
| ≥ 1.5 | i | ≥ 100 | K: 100% Početna doza, Bez odgađanja C: 100% Početna doza, Bez odgađanja |
| ≥ 1 za <1.5 | i | ≥ 100 | K: 75% Početna doza, Bez odgađanja C: 75% Početna doza, Bez odgađanja |
| < 1 | i ili | < 100 | K: prekinuti terapiju do oporavka ANC ≥1 x 109/l i trombociti > 100 x 109/l, zatim se liječenje nastavlja dozom 75% od početnog, ako je AKN ≥1 x 109/l, ali <1.5 x 109/l ili u dozi 100% od početnog, ako je AKN ≥1,5 x 109/l C: prekinuti terapiju do oporavka ANC ≥ 1 x 109/l i trombociti ≥100 x 109/l, zatim se liječenje nastavlja dozom 75% od početnog, ako je ACV ≥ 1 x 109/l, ali <1.5 x 109/l ili u dozi 100% od početnog, ako je AKN ≥1,5 x 109/l |
Ako tijekom ciklusa liječenja rezultati ispitivanja ukazuju na toksičnost koja ograničava dozu, uzimanje Xelode® treba prekinuti, a u sljedećim ciklusima liječenja dozu Xelode® a cisplatinu treba smanjiti prema preporukama u tablici 8.
Stol 8. Shema prilagodbe doze Xeloda® (K) u kombinaciji s cisplatinom (C) s hematološkom toksičnošću tijekom ciklusa liječenja
| Toksičnost koja ograničava dozu | Prilagodba doze cisplatina i Xelode® |
| Neutropenija 4 stupanj za više 5 dana | K: 75% Početna doza C: 75% Početna doza |
| Trombocitopenija 4 stupnjeva | K: 50% Početna doza C: 50% Početna doza |
| Febrilna neutropenija, neutropenična sepsa, infekcija u neutropeniji | K: do tada prekinuti terapiju, dok znakovi toksičnosti ne nestanu ili se smanje na 1 stupnjeva i, Prema liječniku, u interesu bolesnika, liječenje se može nastaviti dozom jednakom 50% od početnog C: do tada prekinuti terapiju, dok znakovi toksičnosti ne nestanu ili se smanje na 1 stupnjeva i, Prema liječniku, u interesu bolesnika, liječenje se može nastaviti dozom jednakom 50% od početnog. |
Prilagodba doze lijeka Xeloda® za nehematološku toksičnost
Preporuke za prilagodbu doze lijeka Xeloda® su znakovi toksičnosti., povezan s Xelodom®, i ne odnose se na manifestacije toksičnosti pri primjeni cisplatina ili kombinacije ovih lijekova. Na Primjer, neurotoksičnost/ototoksičnost ne zahtijeva smanjenje doze Xelode®. Ako se pojavi nehematološka toksičnost 2, 3 ili 4 stupanj prijema Xelode® mora se odmah prekinuti ili prekinuti, kako je navedeno u tablici 2. Propuštene doze Xelode® tijekom pauze u uzimanju lijeka ne treba nadopunjavati. Treba se pridržavati planiranog režima liječenja. Ako se procijenjeni CC smanji tijekom liječenja ispod 30 ml / min, zatim Xelodin prijem® prestati. U tablici 9 dana je shema prilagodbe doze lijeka Xeloda® a cisplatin ovisno o KK.
Prilagodba doze cisplatina za nehematološku toksičnost
Prilagodba doze cisplatina provodi se kada se pojave znakovi toksičnosti., povezan s terapijom cisplatinom, a nije povezan s Xelodom® ili njihove kombinacije, u skladu s preporukama u uputama za njegovu uporabu.
Renalna toksičnost
Prije početka liječenja, CC bi trebao biti više 60 ml/min i mora se odrediti prije svakog ciklusa liječenja, pomoću Cockcroftove formule.
Ako nakon prvog ciklusa liječenja QC < 60 ml / min, onda se mora ponovno izračunati nakon 24 i hidrataciju.
U slučaju oštećenja bubrežne funkcije dozu cisplatina treba prilagoditi prema uputama za uporabu cisplatina..
Kada se propisuje kombinacija Xelode® i mijenja se doza cisplatine, kako je navedeno u tablici 9.
Stol 9. Režim prilagodbe doze za cisplatin i Xeloda® ovisno o CC
| CC | Doza cisplatina | Doza lijeka Xeloda® |
| > 60 ml / min | Puna doza | Puna doza |
| 41-59 ml / min | Ista doza cisplatina u mg/m22, što je vrijednost CC u ml/min; npr, ako je QC 45 ml / min, tada je doza cisplatina 45 mg / m2 | Puna doza |
| ≤40 ml/min | Cisplatin je privremeno prestao uzimati | Puna doza* |
| ≤ 30 ml / min | Uzimanje Xelode® privremeno zaustaviti |
* ako je QC manji 40 ml / min, Monoterapija Xeloda® može nastaviti do, sve dok QC ostaje > 30 ml / min.
Mučnina ili povraćanje
U slučaju mučnine i povraćanja 3/4 stupnjeva, unatoč adekvatnoj profilaksi, u sljedećim ciklusima potrebno je smanjiti dozu cisplatina na 60 mg / m2.
Ototoksičnost
Bolesnici s funkcionalnim oštećenjem sluha, s pojavom tinitusa ili sa značajnim gubitkom percepcije visokofrekventnih zvukova na audiogramu po prvi put, liječenje cisplatinom treba prekinuti, ali nastaviti terapiju Xelodom®.
Neurotoksičnost
Bolesnici s neurotoksičnošću 2 stupnja prema NCI-CTC kriterijima moraju prekinuti liječenje cisplatinom, ali nastaviti terapiju Xelodom®.
Prilagodba doze u posebnim slučajevima
U bolesnika s metastazama u jetri i blagim do umjerenim poremećena funkcija jetre nije potrebno mijenjati početnu dozu. Međutim, ove bolesnike treba pomno pratiti. Lijek nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre..
U bolesnika s osnovnom vrijednošću zatajenje bubrega umjerena ozbiljnost (CC 30-50 ml / min) preporuča se smanjiti početnu dozu na 75% od standarda. Bolesnici s blago zatajenje bubrega (CC 51-80 ml / min) nije potrebna prilagodba početne doze. Ako se nuspojave pojave tijekom naknadnih prilagodbi doze u skladu s gornjom tablicom 2, 3 ili 4 ozbiljnost, nužan je privremeni prekid uzimanja lijeka i pažljivo praćenje stanja bolesnika. Ako je klirens kreatinina manji od 30 ml / min, Xeloda terapija® prestati. Preporuke za prilagodbu doze kod umjerenog oštećenja bubrega primjenjuju se kao monoterapija, i kombiniranu terapiju s kapecitabinom (stol 5).
Početne prilagodbe doze stariji bolesnici nije potrebno. Međutim, u bolesnika starijih 80 godine štetnih događaja 3 i 4 ozbiljnost se još više povećala, nego u mlađih. Preporučuje se pažljivo praćenje stanja starijih bolesnika.. Kada se liječi kapecitabinom u kombinaciji s docetakselom, pacijenti stariji 60 godina došlo je do povećanja učestalosti nuspojava 3 i 4 ozbiljnosti i ozbiljnih nuspojava, povezane s terapijom. Bolesnici stariji 60 godina, koji će dobiti kombinaciju kapecitabina i docetaksela, preporuča se smanjiti početnu dozu kapecitabina na 75% (950 mg / m2 2 puta / dan). Izračun doze prikazan je u tablici 5.
Sigurnost i učinkovitost kapecitabina u djeca Nisam studirao.
Nuspojava
Često (≥10%): proljev, stomatitis, mučnina, povraćanje, Palmar-Plantarni sindrom, umor, slabost, letargija, hipersomnije.
Iz probavnog sustava: proljev, povraćanje, stomatitis (uključeno. ulcerativni), anoreksija, smanjen apetit, bol u trbuhu, epigastričan bol, zatvor, suha usta, dispepsija, oralna kandidijaza; manje od 5% slučajevi – nadutost, ezofagitis, gastritis, duodenitisa, kolitis, Ikotech, gastrointestinalnog krvarenja; u nekoliko slučajeva – zatajenje jetre i kolestatski hepatitis; njihova uzročna povezanost s primjenom kapecitabina nije utvrđena.
Dermatološke reakcije: Palmar-Plantarni sindrom (parestezija, edem, hiperemija, piling kože, bullation), dermatitis, Xerosis, erythematous osip, эritema, alopecija, svrab, žarišni piling, dermatomelasma, kršenje strukture i promjena boje noktiju, onixolizis; manje od 5% slučajevi – fotosenzitivne reakcije, sindrom, nalik na radijacijski dermatitis, pukotine kože.
Iz središnjeg i perifernog živčanog sustava: glavobolja, poremećaj spavanja (teška pospanost, nesanica), parestezija, vrtoglavica, perifericheskaya neuropatija; manje od 5% slučajevi – zbunjenost, encefalopatija, cerebelarni simptomi (ataksija, disartrija, neravnoteža i koordinacija), depresija.
Od osjetila: pojačano suzenje, konjunktivitis, Okus poremećaj; rijetko – stenoza suznog kanala.
Dišni sustav: grlobolja, daha, kašalj, nos krvariti, disfonija.
Na dijelu lokomotornog sustava: artralgii, mialgii.
Kardiovaskularni sustav: edem donjih ekstremiteta; manje od 5% slučajevi – kardialgii, angina, kardiomiopatija, ishemija miokarda, infarkt miokarda, zastoj srca, iznenadna smrt, tahikardija, aritmije najeludockove, uključujući fibrilaciju atrija, jeludockove ekstrasistola.
Od hematopoetskog sustava: anemija, neutropenija, agranulocitozu, limfocitopenija, trombocitopenija; manje od 5% slučajevi – pancitopenija.
Od laboratorijskih parametara: (bez obzira na njihovu povezanost s kapecitabinom) – giperʙiliruʙinemija, povećana aktivnost ALT/AST, giperkreatininemiя, Pojačana aktivnost alkalne fosfataze, giperglikemiâ, hipo/hiperkalcemija, hipoalbuminemiju, giponatriemiya, kaliopenia.
Iz tijela u cjelini: umor, groznica, slabost, degidratatsiya, gubitak težine, letargija, bol u leđima; manje od 5% slučajevi – infektivne komplikacije na pozadini mijelosupresije, slabljenje imunološkog sustava i kršenje integriteta sluznice, lokalno i sustavno (Bakterijski, virusne i gljivične), moguće kobno, sepsa.
Kontraindikacije
- utvrđen nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze;
- istodobna primjena sorivudina i njegovih strukturnih analoga (npr, brivudin);
- Teška bubrežna insuficijencija (KK niže 30 ml / min);
- Trudnoća;
- Dojenje (dojenje);
- Do 18 godina (Učinkovitost i sigurnost nisu utvrđene);
- prisutnost kontraindikacija za druge komponente kombinirane terapije;
- preosjetljivost na kapecitabin i druge derivate fluoropirimidina ili bilo koji sastojak lijeka.
IZ oprez lijek treba propisati za ishemijsku bolest srca, oštećenja bubrega ili jetre, istodobno s oralnim antikoagulansima kumarinske serije, kao i pacijenti stariji od 60 godina.
Trudnoća i dojenje
Lijek je kontraindiciran tijekom trudnoće i dojenja.
Upozorenja
Terapija kapecitabinom se pažljivo prati. Većina nuspojava je reverzibilna i ne zahtijeva potpuni prekid uzimanja lijeka., iako može biti potrebno prilagoditi dozu ili privremeno prekinuti primjenu lijeka.
Spektar kardiotoksičnosti kapecitabina sličan je spektru drugih fluoropirimidina i uključuje infarkt miokarda., stenokardiю, Aritmija, Srčani zastoj, zatajenje srca i promjene EKG-a. Ove su nuspojave tipičnije za bolesnike s koronarnom arterijskom bolešću..
U rijetkim slučajevima zabilježena je ozbiljna toksičnost., povezan s 5-FU, u obliku stomatitisa, proljev, neutropenija i neurotoksičnost, zbog nedovoljne aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Ne može se isključiti povezanost između smanjene aktivnosti DPD-a i veće potencijalno smrtonosne toksičnosti 5-FU..
Potreban je oprez pri propisivanju kapecitabina bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom.. U bolesnika s umjerenom insuficijencijom bubrega (CC 30-50 ml / min), kao i kod liječenja 5-FU, učestalost neželjenih događaja 3 i 4 veća ozbiljnost.
U bolesnika s početnim zatajenjem bubrega umjerene težine (CC 30-50 ml / min) preporuča se smanjiti početnu dozu na 75% od standarda. Preporuke za prilagodbu početne doze vrijede za bolesnike s umjerenom insuficijencijom bubrega kao i za monoterapiju kapecitabinom., kao i kombinirana terapija. Ako se tijekom naknadne prilagodbe doze u skladu s tablicom, dano u odjeljku “Režim doziranja”, zabilježeni neželjeni događaji 2, 3 ili 4 ozbiljnost, nužan je privremeni prekid uzimanja lijeka i pažljivo praćenje stanja.
Liječenje kapecitabinom može uzrokovati proljev, ponekad težak. Proljev s monoterapijom kapecitabinom 2-4 ozbiljnost se pojavljuje kroz 31 dan terapije i traje, prosječan, 4-5 dana. Bolesnike s teškim proljevom treba pomno nadzirati, rehidrirajući ih i nadomještajući gubitak elektrolita u slučaju dehidracije. proljev 2 ozbiljnost se definira kao povećanje stolice do 4-6 jednom dnevno ili stolicu noću, proljev 3 stupnjeva – poput povećanja stolice 7-9 jednom dnevno ili fekalna inkontinencija i malapsorpcijski sindrom, proljev 4 stupnjeva – poput povećanja stolice 10 ili više puta dnevno, pojava vidljive krvi u stolici ili potreba za parenteralnom terapijom održavanja. Kad se pojavi proljev 2, 3 i 4 stupnja, terapiju kapecitabinom treba prekinuti dok proljev ne nestane ili se njegov intenzitet ne smanji do stupnja 1. Kada proljev 3 i 4 stupnja, liječenje kapecitabinom treba ponovno započeti nižom dozom (stol 2). Preporuča se što prije propisati standardne lijekove protiv proljeva, ako su indicirani. (npr, loperamid).
Učestalost toksičnih događaja iz gastrointestinalnog trakta u bolesnika s kolorektalnim karcinomom u dob 60-79 godina, liječeni monoterapijom kapecitabinom, nije razlikovao od onog u općoj populaciji bolesnika. Pacijenti 80 godina i starijih reverzibilnih gastrointestinalnih poremećaja 3 i 4 stupnjeva, kao što je proljev, mučnina i stomatitis, razvijao se češće. Bolesnici stariji 60 godina, primaju kombiniranu terapiju kapecitabinom i docetakselom, zabilježeno je povećanje učestalosti nuspojava povezanih s liječenjem 3 i 4 ozbiljnost, ozbiljne nuspojave i rani prekid terapije zbog nuspojava, u usporedbi s onima u mlađih bolesnika. 60 godina.
Manifestacija kožne toksičnosti je razvoj sindroma šaka-stopalo 1-3 ozbiljnost (sinonimi – palmoplantarna eritrodisestezija ili akralni eritem, izazvan kemoterapijom). Vrijeme do razvoja kod monoterapije kreće se od 11 za 360 dana, prosječan, 79 dana.
palmoplantarni eritem 1 stupnja ne ometa svakodnevnu aktivnost bolesnika i očituje se obamrlošću, disestezija i parestezija, trnci ili crvenilo dlanova i/ili tabana, nelagoda.
palmoplantarni eritem 2 stupnja očituje se bolnim crvenilom i oticanjem šaka i/ili stopala, štoviše, nelagoda uzrokovana ovim simptomima ometa dnevne aktivnosti pacijenta.
palmoplantarni eritem 3 stupanj se definira kao vlažna deskvamacija, izayazvlenie, mjehurići i oštra bol u rukama i/ili stopalima, kao i teška nelagoda, onemogućujući pacijentu bilo kakvu dnevnu aktivnost.
U slučaju sindroma šaka-stopalo 2 ili 3 stupnja, primjenu kapecitabina treba prekinuti dok simptomi ne nestanu ili se smanje na 1 stupnjeva; pri sljedećoj pojavi sindroma 3 dozu kapecitabina treba smanjiti (stol 2). Vitamin B6 (piridoksina) ne preporučuje se za simptomatsko ili sekundarno profilaktičko liječenje sindroma šaka-stopalo kada je propisana Xeloda® u kombinaciji s cisplatinom, jer može smanjiti učinkovitost cisplatina.
Ako se hiperbilirubinemija pojavi povezana s liječenjem kapecitabinom, više od 3 puta veći od ULN, ili povećana aktivnost jetrenih aminotransferaza (GOLD, IS) više, od 2.5 puta ULN, kapecitabin treba prekinuti. Može se nastaviti sa smanjenjem razine bilirubina i aktivnosti jetrenih transaminaza ispod navedenih granica.. Kod nemetastatskih bolesti jetre terapija se provodi pod strogim nadzorom.. Farmakokinetika kod bolesti jetre, nisu uzrokovane metastazama u jetri, kao i kod teškog zatajenja jetre nije proučavano.
Pacijenti, istodobno uzimanje kapecitabina i oralnih antikoagulansa (kumarina derivati), treba pomno pratiti koagulabilnost (protrombinsko vrijeme) i dozu antikoagulansa.
Predozirati
Simptomi: mučnina, povraćanje, proljev, mukozit, gastrointestinalna iritacija i krvarenje, kao i supresiju koštane srži.
Liječenje: simptomatska terapija.
Interakcije lijekova
Kapecitabin pojačava učinke neizravnih antikoagulansa, što može dovesti do poremećaja zgrušavanja i krvarenja nakon nekoliko dana ili mjeseci od početka terapije kapecitabinom, a u jednom slučaju – mjesec dana nakon završetka. Povećava AUC varfarina za 57% i MNO od 91%.
Studije interakcija kapecitabina i drugih lijekova, metabolizira izoenzim CYP2C9, ne provodi. Potreban je oprez pri propisivanju kapecitabina s ovim lijekovima.
Kapecitabin povećava koncentraciju fenitoina u plazmi. Očekivani, da se temelji na supresiji izoenzima CYP2C9 pod utjecajem kapecitabina. Pacijenti, uzimanje kapecitabina istodobno s fenitoinom, preporuča se redovito pratiti koncentraciju fenitoina u plazmi.
Antacidi, koji sadrži aluminijev i magnezijev hidroksid, malo povećati koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5′-DFCT) plazma; u tri glavna metabolita (5′-DFUR, 5-FU i FBAL) kapecitabin oni ne utječu.
Kalcij folinat (leukovorin) ne utječe na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita, može pojačati toksične učinke kapecitabina.
Uz istovremenu primjenu kapecitabina sa sorivudinom i njegovim analozima, potencijalno može doći do fatalnog povećanja toksičnosti fluoropirimidina zbog supresije dihidropirimidin dehidrogenaze sorivudinom..
Uvjeti isporuke ljekarni
Lijek je objavljen pod recept.
Uvjeti i uvjeti
Popis B. Lijek treba čuvati na temperaturi koja ne prelazi 30 ° C., izvan dohvata djece. Rok trajanja – 2 godine (Boce), 3 godine (mjehurići). Lijek se ne smije koristiti nakon isteka roka valjanosti.
