EKSIZHAD

Aktivna tvar: Deferaziroks
Kod ATH: V03AC03
CCF: Комплексообразующий препарат
ICD-10 šifre (svjedočanstvo): T45.4, T80
Kod KFU: 32.01.01
Proizvođač: Novartis Pharma AG (Švicarska)

FARMACEUTSKI OBRAZAC, SASTAV I PAKIRANJE

Disperzibilne tablete krug, Valium, gotovo bijeli, со скошенным краем и оттиском “J 125/NVR”.

Pomoćne tvari: laktoza monohidrat (200 оснований), laktoza monohidrat (сухой аэрозоль), krospovydon, mikrokristalna celuloza, povidon K30, natrijev lauril, Koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat.

7 PC. – mjehurići (4) – omot kartona.
7 PC. – mjehurići (12) – omot kartona.

Disperzibilne tablete krug, Valium, gotovo bijeli, со скошенным краем и оттиском “J 250/NVR”.

Pomoćne tvari: laktoza monohidrat (200 оснований), laktoza monohidrat (сухой аэрозоль), krospovydon, mikrokristalna celuloza, povidon K30, natrijev lauril, Koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat.

7 PC. – mjehurići (4) – omot kartona.
7 PC. – mjehurići (12) – omot kartona.

Disperzibilne tablete krug, Valium, gotovo bijeli, со скошенным краем и оттиском “J 500/NVR”.

Pomoćne tvari: laktoza monohidrat (200 оснований), laktoza monohidrat (сухой аэрозоль), krospovydon, mikrokristalna celuloza, povidon K30, natrijev lauril, Koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat.

7 PC. – mjehurići (4) – omot kartona.
7 PC. – mjehurići (12) – omot kartona.

Farmakološko djelovanje

Комплексообразующий препарат. Является тройным лигандом, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1.

Препарат усиливает экскрецию железа, преимущественно с калом. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке.

В исследовании обмена железа у взрослых больных β-талассемией с посттрансфузионной перегрузкой железом при применении Эксиджада в суточных дозах 10 mg / kg, 20 mg / kg 40 мг/кг средняя эффективная экскреция железа составляла в среднем 0.0119 мг Fe /кг, 0.329 мг Fe/кг и 0.445 мг Fe/кг массы тела в сутки соответственно.

Применение Эксиджада было изучено у взрослых пациентов и детей старше 2 лет с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом. Основные заболевания, требующие регулярных трансфузий, включали β-талассемию, серповидно-клеточную анемию и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластические синдромы, врожденная гипопластическая анемия Даймонда-Блэкфена, приобретенная апластическая анемия и другие редкие формы анемий).

Ежедневное применение Эксиджада в дозах 20 mg / kg 30 mg / kg za 1 года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий приводило к уменьшению запасов общего железа в организме; содержание железа в печени снижалось в среднем соответственно почти на 0.4 мг Fe/г и 0.9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 g / l 926 мкг/л соответственно. При применении препарата в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1.02 (что является показателем нормального баланса железа) i 1.67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении Эксиджада у пациентов с перегрузкой железа и при других типах анемий. Применение препарата в суточной дозе 10 mg / kg za 1 года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) bolesnici, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови. Поскольку уровень ферритина в сыворотке крови, определяемый ежемесячно, отражал изменения содержания железа в печени, динамика концентрации ферритина в сыворотке крови может являться критерием для оценки эффективности терапии.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Деферазирокс хорошо абсорбируется после приема внутрь, среднее Т_maksimum u krvnoj plazmi je oko 1.5-4 ne. Apsolutna bioraspoloživost (prema AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% u usporedbi s uvođenjem. AUC увеличивалась приблизительно в 2 раза при приеме во время завтрака с высоким содержанием жира (содержание жира обуславливает >50% энергетической ценности) и почти на 50% при приеме во время стандартного завтрака. Bioraspoloživost (prema AUC) деферазирокса умеренно (o 13-25%) повышалась при приеме за 30 мин до приема пищи с нормальным или высоким содержанием жиров.

Общая экспозиция (AUC) деферазирокса при приеме в виде суспензии с апельсиновым или яблочным соком была эквивалентной экспозиции препарата при применении в виде водной суспензии (относительные значения AUC 103% i 90% odnosno).

В равновесном состоянии C_maksimum i AUC_{0 -24 ne} деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор кумуляции – 1.3-2.3.

Distribucija

Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся V_d – o 14 л у взрослых.

Metabolizam

Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронизация с последующей экскрецией с желчью. Vjerojatno, происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая реабсорбция (энтерогепатическая рециркуляция). Деферазирокс подвергается глюкуронизации главным образом с помощью UGT1A1 и в меньшей степени – UGT1A3.

Metabolizam (окислительный) деферазирокса, опосредуемый CYP450, у человека выражен в меньшей степени (o 8%). Доказательств, свидетельствующих об индукции или ингибировании ферментов при применении препарата в терапевтических дозах, nedostupno.

In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксимочевиной.

Odbitak

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% doza). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% doza). Prosječna T_1/2 To varira između 8 za 16 ne.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama.

Общая биодоступность деферазирокса у подростков (iz 12 za 17 godina) i djeca (iz 2 za 12 godina) после однократного и многократного приемов была ниже, nego u odraslih bolesnika. Kod djece do 6 лет биодоступность ниже на 50%, nego u odraslih. Однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально.

Фармакокинетика деферазирокса у пациентов пожилого возраста (viši 65 godina) To nije studirao.

У пациентов с нарушениями функции печени пли почек фармакокинетика деферазирокса не изучена. Повышение уровней печеночных трансаминаз до 5 раз по сравнению с ВГН не оказывает влияния на фармакокинетику деферазирокса.

Svjedočanstvo

— хроническая посттрансфузионная перегрузка железом у взрослых и детей в возрасте 2 i stariji.

Režim doziranja

Терапию Эксиджадом рекомендуется начинать после трансфузии более 20 jedinice (o 100 ml / kg) эритроцитной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (npr, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 ug / l).

Doze (u mg/kg) следует рассчитывать и округлять максимально близко к дозе целой таблетки (125 mg, 250 mg, 500 mg).

Эксиджад следует принимать внутрь 1 раз/сут натощак, barem, za 30 minuta prije jela, предпочтительно в одно и тоже время дня ежедневно.

Početna doza

Рекомендуемая начальная суточная доза Эксиджада составляет 20 mg / kg tjelesne težine.

Pacijent, получающих введение более 14 мл/кг/месяц эритроцитной массы (приблизительно более 4-х переливаний крови в месяц для взрослых), с целью снижения перегрузки организма железом может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 30 mg / kg.

Pacijenti, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитной массы (приблизительно более 2-х переливаний крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормального уровня железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 mg / kg.

У пациентов с хорошим клиническим эффектом на фоне лечения дефероксамином, начальная доза Эксиджада должна составлять половину от ранее применяемой дозы дефероксамина (npr, у больного, получавшего 40 мг/кг/сут дефероксамина в течение 5 дней в неделю или эквивалентное количество, терапию Эксиджадом можно начинать с дозы 20 mg / kg / dan).

Doza održavanja

Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы Эксиджада каждые 3-6 mjeseci, основываясь на изменениях уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить “koraci”; “шаг” je 5-10 mg / kg. Направление коррекции дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). Не рекомендуется применение дозы более 30 mg / kg, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 ug / l, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения Эксиджадом.

Za stariji bolesnici (viši 65 godina) način ispravljanja nije potrebna.

Za Djeca i adolescenti u dobi između 2 za 17 godina doziranje korekcija režim nije potrebna. При расчете дозы для этой категории пациентов следует учитывать изменение массы тела с течением времени.

Применение Эксиджада у pacijenata s oslabljenom funkcijom bubrega To nije ispitivan. Лечение Эксиджадом следует проводить с осторожностью у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови выше возрастной нормы. Не требуется коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции почек. Уровень креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 jednom mjesečno; при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 10 mg / kg.

Применение Эксиджада у pacijenata s oslabljenom funkcijom jetre To nije ispitivan; у этой категории больных препарат следует применять с осторожностью. Не требуется коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени. Контроль функции печени следует проводить 1 jednom mjesečno.

Uvjeti korištenja droge

Из таблеток диспергируемых готовят суспензию. Таблетки помещают в стакан с водой или апельсиновым или яблочным соком (100-200 ml) и размешивают в жидкости до получения однородной суспензии. Приготовленную суспензию принимают внутрь, после чего к ее остаткам в стакане добавляют небольшое количество воды или сока, перемешивают и после этого также выпивают эту жидкость.

Не рекомендуется разводить диспергируемые таблетки в газированных напитках или в молоке.

Таблетки диспергируемые нельзя жевать или проглатывать целиком.

Nuspojava

Наиболее частые нежелательные реакции, о которых сообщалось при длительной терапии Эксиджадом у взрослых и детей, включали нарушения со стороны пищеварительной системы (26% bolesnici) – mučnina, povraćanje, proljev, bol u stomaku, и дерматологические нарушения (7%) – osip na koži. Эти реакции являются дозозависимыми, основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер и в большинстве случаев исчезают даже при продолжении лечения. Легкое непрогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке, в основном в пределах границ нормы, наблюдалось почти у 34% bolesnici. Данное нежелательное явление зависит от дозы препарата, часто разрешается спонтанно и иногда может уменьшаться при снижении дозы.

U 2% случаев отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз, не зависящее от дозы препарата. У большинства пациентов повышение активности трансаминаз наблюдалось до приема Эксиджада. Ponekad (0.3%) наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 10 раз выше ВГН, позволяющее предположить развитие гепатита. Также как и при лечении другими хелаторами железа, bolesnici, получавших Эксиджад, отмечалась высокая частота потери слуха и помутнения хрусталика глаза (ранняя катаракта).

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: Često (≥1 / 10); često (≥1 / 100, <1/10); ponekad (≥1 / 1000, <1/100), rijetko (<1/10000).

CNS: često – glavobolja; ponekad – vrtoglavica, alarm, Poremećaji spavanja.

Na dijelu tijela vida: ponekad – ранняя катаракта, макулопатия.

Na dijelu organa sluha: ponekad – gubitak sluha.

Iz dišnog sustava: ponekad – боли в гортани и глотке.

Iz probavnog sustava: često – proljev, zatvor, povraćanje, mučnina, bol u stomaku, trbuhu rastegnutost, dispepsija, povećanje jetrenih transaminaza; ponekad – gastritis, hepatitis, kolelitijaza.

Dermatološke reakcije: često – osip, svrab; ponekad – poremećaj pigmentacije.

Iz mokraćnog sustava: очень часто — повышение концентрации креатинина в сыворотке; često – proteinurija.

Drugi: ponekad – groznica, oteklina, umor.

На фоне терапии Эксиджадом в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата:

Iz mokraćnog sustava: akutno zatajenje bubrega; в большинстве случаев наблюдалось повышение уровня креатинина сыворотки крови в 2 puta ULN; после прекращения терапии препаратом обычно отмечалась нормализация уровня креатинина.

Dermatološke reakcije: лейкоцитокластический васкулит, osip.

Alergijske reakcije immunopatologicakie: в большинстве в первые месяцы лечения препаратом наблюдались реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек).

При применении Эксиджада отмечались случаи развития цитопении, включая нейтропению и тромбоцитопению. В большинстве случаев цитопения наблюдалась у пациентов с исходными нарушениями функции костного мозга. Причинно-следственная связь между данными нежелательными явлениями и применением препарата не выявлена.

Kontraindikacije

— повышенная чувствительность к активному веществу и любому другому ингредиенту препарата.

Опыт применения Эксиджада у детей младше 2 godine nestali.

IZ oprez следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции почек или печени, поскольку применение Эксиджада у данной категории пациентов не изучалось.

Лечение Эксиджадом проводилось только у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке в пределах границ возрастной нормы и со значением активности печеночных трансаминаз, превышающем ВГН не более чем в 5 vrijeme.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности к Эксиджаду препарат следует немедленно отменить и начать соответствующую терапию.

Trudnoća i dojenje

Клинических данных по применению деферазирокса во время беременности нет. U Eksperimentalne studije показана некоторая репродуктивная токсичность препарата в дозах, токсичных для материнского организма. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Не рекомендуют применять Эксиджад у беременных женщин, osim, Očekuje korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus.

U Eksperimentalne studije Nađeno je, что деферазирокс быстро и в значительном количестве поступает в материнское молоко. Влияния препарата на потомство не отмечалось.

Nepoznat, выделяется ли деферазирокс с грудным молоком у человека. Žene, получающим лечение Эксиджадом, не рекомендуется продолжать грудное вскармливание.

Upozorenja

Терапию Эксиджадом должны начинать и проводить врачи, имеющие опыт лечения хронической посттрансфузионной перегрузки железом.

Рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови дважды до начала лечения и контролировать этот показатель ежемесячно в ходе терапии. Neki pacijenti, получавших лечение Эксиджадом, отмечалось непрогрессирующее повышение содержания креатинина в сыворотке крови, обычно в пределах границ нормы. У взрослых пациентов суточную дозу Эксиджада можно уменьшить на 10 mg / kg, если на протяжении двух визитов подряд непрогрессирующее повышение уровня креатинина в сыворотке крови составляло более 33% по сравнению со средними показателями до лечения, и не могло быть связано с другими причинами. У детей доза препарата может быть уменьшена на 10 mg / kg, если на протяжении двух визитов подряд уровень креатинина в плазме превышает верхнюю границу возрастной нормы. Если происходит прогрессивное увеличение уровня креатинина в сыворотке с превышением ВГН, терапию Эксиджадом следует прервать. Решение о возобновлении лечения Эксиджадом принимают исходя из конкретной клинической ситуации.

Учитывая повышенный риск развития осложнений, при применении Эксиджада у пациентов с нарушениями функции почек или получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови еженедельно в течение первого месяца терапии, a zatim mjesečna.

При применении Эксиджада следует ежемесячно контролировать уровень протеинурии.

Рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени. При прогрессировании повышения активности печеночных трансаминаз, не связанным с какими-либо другими причинами, терапию Эксиджадом следует прервать. Сразу после определения причины биохимических изменений или после нормализации показателей можно рассмотреть вопрос об осторожном возобновлении терапии Эксиджадом в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением.

Поскольку у пациентов часто отмечается спонтанное исчезновение кожной сыпи, при развитии кожной сыпи легкой и умеренной степени тяжести лечение Эксиджадом можно продолжать без коррекции дозы. При развитии более выраженной сыпи необходимо временно прекратить лечение препаратом. После исчезновения сыпи Эксиджад можно назначить повторно, в более низкой дозе с последующим ее повышением. В тяжелых случаях возобновление терапии препаратом можно проводить в комбинации с кратковременным применением ГКС.

При развитии диареи и/или рвоты на фоне терапии Эксиджадом следует обеспечить адекватную гидратацию пациентов.

Поскольку на фоне лечения Эксиджадом отмечалось ухудшение слуха и зрения (zamućenje leće), рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая офтальмоскопию глазного дна) перед началом применения Эксиджада и в ходе дальнейшей терапии препаратом, с регулярными интервалами в 12 Mjeseci. В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом.

При применении препарата следует регулярно проводить определение гематологических показателей. В случае развития цитопении неясной этиологии на фоне применения Эксиджада лечение прапаратом следует временно приостановить. После нормализации гематологических показателей терапию Эксиджадом можно возобновить.

Для оценки эффективности терапии Эксиджадом рекомендуется определять концентрацию ферритина в сыворотке крови каждый месяц. Если концентрация ферритина в сыворотке постоянно снижается до значения менее 500 ug / l, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения Эксиджадом.

Применение Эксиджада не сопровождается задержкой роста у детей. Однако в качестве меры предосторожности при применении препарата следует регулярно (svaki 12 Mjeseci) контролировать массу тела и рост ребенка.

Эксиджад нельзя назначать в комбинации с другими лекарственными средствами, образующими комплексы с ионами железа, поскольку безопасность применения такой комбинированной терапии не установлена.

Priprema uključuje laktozu (1.1 мг лактозы на каждый мг деферазирокса). Препарат не рекомендуют применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, povezane s galaktoze, тяжелым дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Utjecaj na sposobnost vožnje vozila i mehanizme upravljanja

Влияние Эксиджада на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не установлено. При возникновении головокружения на фоне применения Эксиджада пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Predozirati

Simptomi: при передозировке Эксиджада отмечалось развитие субклинического гепатита. При прекращении терапии препаратом проявления гепатита купировались без развития осложнений в отдаленном периоде. Kada je jedinična doza lijeka u dozi od 80 мг/кг пациентами с β-талассемией с перегрузкой железом отмечались слабовыраженная тошнота и диарея. Здоровые лица хорошо переносили однократный прием дозы до 40 mg / kg. При острой передозировке возможно развитие следующих симптомов: mučnina, povraćanje, glavobolja, proljev.

Liječenje: индуцирование рвоты или промывание желудка; simptomaticheskaya terapija.

Interakcije lijekova

Специальных исследований по применению Эксиджада вместе с алюминийсодержащими антацидными препаратами не проводилось. Хотя деферазирокс обладает более низким сродством к алюминию, чем к железу, Эксиджад не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами.

У здоровых добровольцев не наблюдалось взаимодействия между Эксиджадом и дигоксином.

Специальных исследований по одновременному применению Эксиджада и аскорбиновой кислоты не проводилось. Применение аскорбиновой кислоты в дозах до 200 мг/сут вместе с Эксиджадом не сопровождалось нежелательными последствиями.

При приеме препарата во время еды биодоступность деферазирокса повышается в различной степени.

Uvjeti isporuke ljekarni

Lijek recept.

Uvjeti i uvjeti

Lijek treba čuvati u suhom, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Rok trajanja – 3 godine.