DAKOGEN

Aktivna tvar: Decitabin
Kod ATH: L01B
CCF: Lijek protiv karcinoma. Antimetaʙolit
ICD-10 šifre (svjedočanstvo): D46
Kod KFU: 22.02.03
Proizvođač: JOHNSON & JOHNSON doo (Rusija)

FARMACEUTSKI OBRAZAC, SASTAV I PAKIRANJE

Valium za otopinu za infuziju в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Pomoćne tvari: Kalij dihidrogen fosfat, Natrijevog hidroksida.

Bezbojna staklene bočice volumena 20 ml (1) – omot kartona.

Farmakološko djelovanje

Lijek protiv karcinoma, antimetaʙolit. Decitabin – аналог природного нуклеозида 2′-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Pokazano je, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Farmakokinetika

Apsorpcija

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² za vrijeme 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; Prosječna C_maksimum u plazmi je 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 ili 30 mg / m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Distribucija

V._d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Metabolizam

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Odbitak

Manje 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² za vrijeme 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Prosječna T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Svjedočanstvo

— миелодиспластический синдром всех типов.

Režim doziranja

Первый цикл лечения

Preporučena doza je 15 mg / m² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h za 3 dana. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 tjedana. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Sunce, то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, ali manje od 8 Sunce: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Sunce, после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² svaki 8 ne (33 mg / m²/d, kursovaya doza – 99 mg / m²);

— для восстановления требуется более 8, ali manje od 10 Sunce: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Sunce, после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² svaki 8 ne (33 mg / m²/d, kursovaya doza – 99 mg / m²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) содержание сывороточного креатинина >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) akutna infekcija, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Stariji bolesnici lijek primjenjuje u istoj dozi, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml sterilne vode za injekcije; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% natrijev klorid, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, od 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% natrijev klorid, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Nuspojava

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 faza, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 faza. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Stol. Najčešći nuspojave, наблюдавшиеся у ≥ 10% bolesnici, получавших Дакоген во 2 i 3 фазах клинических исследований

Kontraindikacije

- Trudnoća;

- Dojenje;

— повышенная чувствительность к децитабину.

IZ oprez применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Trudnoća i dojenje

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (dojenje).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Žene u reproduktivnoj dobi в период лечения Дакогеном, i партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, i, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Nepoznat, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, ako je potrebno, primjena lijeka tijekom dojenja treba odlučiti o prekidu dojenja.

Upozorenja

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, npr, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Koristi se u pedijatriju

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Predozirati

Simptomi: введение препарата в высоких дозах (npr, 300 mg / m²/ сут в течение 3 dana, циклами по 6 tjedana) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Pacijenti, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Liječenje: Ne postoji specifičan antidot. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Interakcije lijekova

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K_m (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Može se očekivati, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Poznat, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ l) и тромбоэмболическими осложнениями, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/l) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Uvjeti isporuke ljekarni

Lijek je objavljen pod recept.

Uvjeti i uvjeti

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Rok trajanja - 3 godine.