Decitabin

Kod ATH:
L01B

Farmakološko djelovanje.

Antitumorsko sredstvo, antimetaʙolit, аналог природного нуклеозида 2′-деоксицитидина, je inhibitor enzima DNA metiltransferaze. Metilacija a demetilacija je povezana s kontrolom ekspresije gena. Metilacija promotorske regije gena ili regije blizu njega inhibira transkripciju. Demetilacija DNA obnavlja ekspresiju gena. Aktivacija gena decitabinom, može se izraziti u indukciji diferencijacije, željeni učinak u liječenju mijelodisplastičnih sindroma itd.. maligne neoplazme krvi, aktivacija gena za suzbijanje tumora itd.. geni, čiji se učinak proteže na mnoge vrste tumora. Kompleksi enzima DNA metiltransferaze i 5-aza-deoksicitidina mogu izazvati apoptozu, kada stanica izađe iz ciklusa sinteze DNA i izazove se ciklus stanične izolacije i zaustavljanja mitoze. Učinci decitabina mogu dovesti do prevladavanja rezistencije na lijekove, olakšavanje imunoloških odgovora, izazivanje apoptoze. Decitabin djeluje u S fazi staničnog ciklusa. Stanice moraju same doseći S fazu, tako da je učinak decitabina maksimalan.

Farmakokinetika

U infuzijama 100 mg/m2 za 1 ne, koncentracija u plazmi se povećava tijekom infuzije, zatim se smanjuje dvofazno; Cmax — 0,359-0,559 μg/ml, AUC — 320–496 ng h/ml. Pacijenti, primanje 72-satne infuzije u dozi 20, 25 ili 30 mg/m2/dan, AUC — 385–701, 645–841, 619–867 ng x h/ml, redom. Volumen distribucije (kod CSS) — 3,17–6,01 l/kg. Vezanje na proteine ​​- manje 1%. Glavni metabolički put je deaminacija citidin deaminazom., prisutan u jetri, u granulocitima, crijevni epitel, plazma. Studije in vitro sugeriraju, da decitabin nije supstrat enzima citokroma P450 ljudske jetre. U infuzijama 100 mg/m2 za 1 h ukupni klirens 104–147 ml/min/kg (premašuje protok krvi u jetri), što ukazuje na prisutnost ekstrahepatičnog metabolizma decitabina . Završni T1/2 - 30–40 min. Izlučuje se urinom uglavnom u obliku metabolita, manje 1% — nepromijenjeni.

Svjedočanstvo

Mijelodisplastični sindrom svih vrsta.

Kontraindikacije

Preosjetljivost, trudnoća, laktacija.

Pažljivo.

Zatajenje bubrega/jetre.

Doziranje

Prvi ciklus: IV kontinuirano 15 mg/m2 za 3 h svaki 8 h u roku od 3 dana (premedikacija antiemeticima u standardnim dozama).

Ciklusi kroz 6 Sunce (minimum 4 Sunce) Mogu tako dugo, Koliko dugo traje terapijski učinak?. Prilagodba doze ili odgoda sljedeće primjene provodi se na temelju rezultata općeg krvnog testa.

Ako vratiti hematološke parametre (neutrofili do 1000/μl ili više, trombociti do 50 000/µl ili više) potrebno je više 6 tjedana, tada se sljedeći ciklus odgađa, doza se privremeno smanjuje prema sljedećem algoritmu: ako je za oporavak potrebno 6–8 tjedana, administracija se odgađa do 2 Sunce, doza se smanjuje na 11 mg/m2 svaki 8 ne (33 mg/m2/dan, za tečaj — 99 mg / m); ako je za oporavak potrebno 8–10 tjedana, i u slučaju, ako bolest ne napreduje (provesti ispitivanje), uvod se odgađa za drugi 2 Sunce; primjenjuje u dozi od 11 mg/m2 svaki 8 ne (33 mg/m² dnevno, za tečaj — 99 mg / m).

U sljedećim ciklusima doza se može zadržati ili povećati, ovisno o kliničkim indikacijama.

Kada je koncentracija kreatinina veća od 177 mmol / l, Razine ALT i ukupnog bilirubina, prekoračenje 2 puta iznad gornje granice normale, akutna infekcija, egzacerbacije kroničnih infekcija, nekontrolirani infektivni proces, liječenje se nastavlja nakon njihovog uklanjanja.

Nuspojava

Iz živčanog sustava: glavobolja, vrtoglavica, giperesteziya, nesanica, zbunjenost.

Dišni sustav: kašalj, upala grla, šištanje u plućima, gipoksiya.

Sa strane hematopoeze: neutropenija, trombocitopenija, anemija, febrilna neutropenija, leukopenija.

Iz probavnog sustava: mučnina, zatvor, proljev, povraćanje, bol u trbuhu, osip na oralnoj sluznici, stomatitis, dispepsija, ascites.

Na dijelu lokomotornog sustava: artralgija, bol u udovima, Donji dio leđa.

Za kožu: ecchymosis, osip, эritema, lezije kože, nespecificirane, svrab, petechiae, bljedilo.

Lokalne reakcije: bol na mjestu uboda.

Drugi: anoreksija, groznica, periferni edem, tremor, edem, nespecificiran, nespecificiran bol, limfadenopatija, letargija, upala pluća, celulitis, kandidijaza, nespecificirana, herpes simplex.

Laboratorijski nalaz: giperglikemiâ, hipoalbuminemiju, gipomagniemiya, kaliopenia, hiperkalijemiju, povećanje ureje u krvi.

Predozirati.

Simptomi: ozbiljne mielosupresije, uključujući odgođenu neutropeniju, trombocitopenija, hiperkreatininemija.

Liječenje: simptomatičan.

Interakcije lijekova

Decitabin se metabolizira citidin deaminazom, Međutim, mogućnost interakcije s drugima. supstrati enzima su mali, tk. CT (Michaelisova konstanta) decitabin je relativno visok (250 M). Komunikacija s proteinima plazme je manja 1%, dakle interakcija, uzrokovane istiskivanjem lijekova s ​​veznih mjesta za proteine, zanemarivo.

Mijelosupresiju izazvanu decitabinom mogu pogoršati drugi. antitumorski lijekovi.

Monoterapija tamoksifenom popraćena je trombocitopenijom (trombociti manji od 100 000/µl) i tromboembolijske komplikacije (pojačana uz istovremenu upotrebu drugih. antitumorski lijekovi). Rizike i koristi kombinirane primjene decitabina i tamoksifena treba međusobno odvagnuti.. Bolesnike treba nadzirati zbog krvarenja i simptoma tromboembolije..

Upozorenja.

Primjena lijeka popraćena je razvojem neutropenije i trombocitopenije, Stoga, za sljedeće cikluse liječenja potrebno je prilagoditi dozu i vrijeme početka ciklusa. Treba razmotriti ranu upotrebu faktora rasta i/ili antibakterijskih lijekova, antifungalni, antivirusni lijekovi za liječenje sumnje na infekciju. Mijelosupresija i povećana neutropenija u 1 i 2 ciklusa ne znače nužno progresiju mijelodisplastičnog sindroma. Opći klinički test krvi provodi se s učestalošću, potrebno za kontrolu terapijskih i toksičnih učinaka (ako je moguće prije svakog ciklusa liječenja).

Prije početka liječenja procjenjuje se funkcija jetre i koncentracija kreatinina u krvi..

Tijekom liječenja i 2 Mjeseca nakon, Pouzdana kontracepcija preporučuje se i muškarcima i ženama. U pretkliničkim studijama zabilježen je gubitak težine, abnormalna histologija testisa, značajno smanjenje broja spermija, smanjena stopa trudnoće i povećana stopa gubitka oplođene jajne stanice.

Žene u reproduktivnoj dobi trebaju izbjegavati trudnoću, isto vrijedi i za muške partnere, primanje liječenja. Kada se liječi tijekom trudnoće, bolesnicu treba obavijestiti o štetnosti za plod.

Nepoznat, Izlučuju li se decitabin i njegovi metaboliti u majčino mlijeko? (zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava kod dojenčadi, treba razgovarati o mogućnosti prekida dojenja, s obzirom na potrebu liječenja majke).