bevacizumab

Kod ATH:
L01XC07

Svojstvo.

Бевацизумаб — рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro i uživo. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, koji se vežu za VEGF. Bevacizumab se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNA u ekspresijskom sustavu, koje stanice jajnika kineskog hrčka.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Molekularne težine od otprilike 149 килодальтон.

Farmakološko djelovanje.
Antitumorsko.

Aplikacija.

Metastatski kolorektalni karcinom: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Kontraindikacije.

Preosjetljivost, метастазы в ЦНС, bubrega i / ili jetre, djetinjstvo (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

Ograničenja.

Arterijska hipertenzija, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, stariji od 65 godina; u zacjeljivanju rana, krvarenje, perforacija gastrointestinalnog trakta.

Trudnoća i dojenje.

Исследования на животных (Kunići) prikazan, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, možda, Ako učinak terapije premašuje potencijalni rizik za fetus. Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih studija u trudnica nisu u posjedu.

Pacijenti, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T_1/2 o 20 dana) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 mjeseci nakon završetka liječenja, potrebno je koristiti pouzdane metode kontracepcije.

Kategoriju djelovanja na fetus od strane FDA- C. (Studija reprodukcije u životinja pokazala je negativne učinke na fetus, i odgovarajuće i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica nisu održani, Međutim, moguće koristi, povezana s drogom u drugom stanju, mogu opravdati njegovu uporabu, unatoč mogućeg rizika.)

Nepoznat, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Dojenje se barem ne preporučuje 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Nuspojave.

Наиболее серьезные побочные эффекты, viđena kod pacijenata, получавших бевацизумаб: perforacija gastrointestinalnog trakta, трудности при заживлении ран, krvarenje, arterijska tromboembolija, hipertenzivna kriza, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, nefrotički sindrom, kongestivno zatajenje srca (cm. Mjere opreza).

Pacijenti, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: astenija, bol različitih lokalizacija, uključeno. абдоминальная, glavobolja, arterijska hipertenzija, proljev, mučnina, povraćanje, anoreksija, stomatitis, zatvor, infekcije gornjih dišnih puteva, nos krvariti, dispnoé, eksfolijativni dermatitis, proteinurija.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 bolesnici, uključujući 665 bolesnici, получавших его в течение по крайней мере 6 Mjeseci, i 199 bolesnici, получавших его в течение по крайней мере 1 godine. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% u usporedbi sa 0,3% bolesnici, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Krvarenje. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, uključeno. hemoptiza, krvarenje u probavnom sustavu, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, nos krvariti, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, od bolesnika, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) i 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, u usporedbi sa 1,1% i 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% protiv 10%) bolesnici, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, u usporedbi s bolesnicima, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (stupanj 1) и проходили без медицинского вмешательства. Osim, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% protiv 6%), krvarenje iz desni (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

Liječenje treba odmah prekinuti ako se pojave simptomi trombotičkih poremećaja ili postoji sumnja. наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) u usporedbi s bolesnicima, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

Venska tromboembolija. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, od bolesnika, получавших только химиотерапию. Osim, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

Arterijska hipertenzija. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (IZ>150/100 mm Hg. Čl.), uključeno. выраженной гипертензии (IZ>200/110 mm Hg. Čl.), u usporedbi s pacijentima, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, iznad 110 mm Hg. Čl., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 mm Hg. Članak. Частота гипертензии 3 i 4 stupnjeva (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. U skupini pacijenata, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Tako, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 i 4 stupnjeva (в соответствии с NC–CTC) je 21% bolesnici, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, bolesnici, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% protiv 1,8%). Было зафиксировано 19 slučajevi (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 i 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 slučajevi (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, febrilna neutropenija, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 bolesnici (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, Uočeno je 29 slučajevi (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (uključeno. glavobolja, napadaji, letargija, zbunjenost, slijepilo, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 h na 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Протеинурия. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с контролем. Протеинурия 3 i 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 g / dan) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 bolesnici (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 g / dan.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% bolesnici, получавших только химиотерапию ИФЛ, i 2,6% bolesnici, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Nuspojave, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% bolesnici, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% bolesnici, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 ili 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) i 87% pacijenti iz grupe, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 i 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Kardio-vaskularni sustav i krv (hematopoezu, hemostaza): arterijska hipertenzija (12%), hipotenzija, duboke venske tromboze (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), arterijska tromboembolija (uključujući infarkt miokarda, udar, prolazni ishemijski napad i druge arterijske embolije), kongestivno zatajenje srca, leukopenija (7%), neutropenija (21%), trombocitopenija, anemija.

Iz probavnog trakta: proljev (34%), zatvor (4%), bol u trbuhu (8%), povraćanje, anoreksija, stomatitis, dispepsija, perforacija gastrointestinalnog trakta, gubitak težine, suha usta, kolitis, rektalna krvarenja, krovotochivosty pravo.

Iz dišnog sustava: infekcije gornjih dišnih puteva, nos krvariti, daha, Glas promjena, rinitis.

Za kožu: alopecija, Xerosis, eksfolijativni dermatitis, livor.

Od živčani sustav i osjetilne organe: glavobolja, vrtoglavica, ишемия сосудов головного мозга, oštećenje vida, disgeuzija.

Drugi: astenija (10%), bol (8%), sinkopa (3%), abces, sepsa, groznica, vaginalno krvarenje; Lokalne reakcije (bol na mjestu uboda).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 i 4 stupnjeva, viđena kod pacijenata, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, kaliopenia, hiperkalijemiju, giponatriemiya, gipofosfatemiя, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Suradnja.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, u usporedbi s pacijentima, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). Pacijenti, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (liječenje venske tromboze) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Farmaceutski nekompatibilno s otopinama dekstroze.

Predozirati.

Simptomi: povećane nuspojave. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Spetsificheskiy protuotrov nepoznato.

Liječenje: simptomatičan.

Doziranje i uprava.

Только / Kapanja; nemoguće je primijeniti lijek intravenozno!

Standardni Režim doziranja: 5 mg / kg, в виде в/в инфузии, odugovlačeći, один раз каждые 14 dana. Начальную дозу вводят в течение 90 minuta nakon kemoterapije, sljedeće doze se mogu dati prije ili nakon kemoterapije. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 m, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

Ne preporučuje se smanjenje doze bevacizumaba zbog nuspojava.. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

Mjere opreza.

Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, imaju iskustvo antitumorski terapije.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, uključeno. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, nekroza tumora, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 dana nakon operacije ili do potpunog zacjeljivanja kirurške rane. S razvojem tijekom liječenja komplikacija, povezana sa zacjeljivanjem rana, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Krvarenje. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 ili 4 ozbiljnost, бевацизумаб следует отменить.

U bolesnika s kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečena koagulopatija ili koja je primila punu dozu antikoagulansa za tromboemboliju, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (hepatom s metastatskim lezijama CNS-a, sarkom kuka s nekrozom).

Liječenje treba odmah prekinuti ako se pojave simptomi trombotičkih poremećaja ili postoji sumnja. в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. U liječenju takvih bolesnika treba biti oprezan. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

Arterijska hipertenzija. Pacijenti, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Klinički podaci o sigurnosti sugeriraju, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

U bolesnika s hipertenzijom, zahtijevaju terapiju lijekovima, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Протеинурия. Rizik od razvoja proteinurije je povećan u bolesnika s arterijskom hipertenzijom u anamnezi.. Može Biti, kakva proteinurija 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. S razvojem proteinurije 4 stupnjeva (nefrotički sindrom) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 godine, postoji povećan rizik od arterijske tromboembolije (uključujući razvoj moždanog udara, prolazni ishemijski napad, infarkt miokarda) i leukopenija. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, poremećeno zacjeljivanje rana, arterijske hipertenzije, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, nije navedeno.

Suradnja