bevacizumab

Kod ATH:
L01XC07

Svojstvo.

Bevacizumab - rekombinantni hiperkimer (humanizirana, blizak ljudskom) monoklonska IgG1 antitijela, koji selektivno vežu i inhibiraju biološka aktivnost faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) in vitro i uživo. Bevacizumab sadrži ljudske okvirne regije s regijama mišjeg hiperkimernog antitijela koje određuju komplementarnost, koji se vežu za VEGF. Bevacizumab se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNA u ekspresijskom sustavu, koje stanice jajnika kineskog hrčka.

Bistra ili blago opalescentna tekućina, bezbojna ili svijetlosmeđa. Molekularne težine od otprilike 149 kilodalton.

Farmakološko djelovanje.
Antitumorsko.

Aplikacija.

Metastatski kolorektalni karcinom: kao prva linija terapije u kombinaciji s kemoterapijom koja se temelji na derivatima fluoropirimidina.

Kontraindikacije.

Preosjetljivost, metastaze u središnji živčani sustav, bubrega i / ili jetre, djetinjstvo (sigurnost i učinkovitost kod djece i adolescenata, i nije ispitivan u bolesnika s bubrežnom i/ili jetrenom insuficijencijom).

Ograničenja.

Arterijska hipertenzija, povijest arterijske tromboembolije, stariji od 65 godina; u zacjeljivanju rana, krvarenje, perforacija gastrointestinalnog trakta.

Trudnoća i dojenje.

Studije na životinjama (Kunići) prikazan, koje doze bevacizumaba, bliske ljudskim dozama (kada se pretvori u mg/kg), ispoljio teratogeni učinak. Uključeni opaženi učinci: smanjena tjelesna težina fetusa i ženki, povećanje broja fetalnih resorpcija, povećana učestalost specifičnih i skeletnih fetalnih ozljeda. Štetni učinci u fetusa uočeni su kod svih testiranih doza.

Angiogeneza je važna faza fetalnog razvoja i inhibicija angiogeneze zbog primjene bevacizumaba ima negativan učinak na trudnoću..

Primjena bevacizumaba u trudnica i žena, ne koriste odgovarajuću kontracepciju, možda, Ako učinak terapije premašuje potencijalni rizik za fetus. Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih studija u trudnica nisu u posjedu.

Pacijenti, koji su prekinuli liječenje bevacizumabom, nakon završetka terapije potrebno je poučiti o produljenim učincima (T_1/2 o 20 dana) i moguće učinke na razvoj fetusa. Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi tijekom liječenja bevacizumabom i najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja, potrebno je koristiti pouzdane metode kontracepcije.

Kategoriju djelovanja na fetus od strane FDA- C. (Studija reprodukcije u životinja pokazala je negativne učinke na fetus, i odgovarajuće i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica nisu održani, Međutim, moguće koristi, povezana s drogom u drugom stanju, mogu opravdati njegovu uporabu, unatoč mogućeg rizika.)

Nepoznat, Izlučuje li se bevacizumab u majčino mlijeko žena?. Budući da se ljudski IgG1 izlučuje u majčino mlijeko, potencijal apsorpcije i štetnih učinaka na fetus nakon injekcije. Dojenje se barem ne preporučuje 6 mjeseci nakon završetka terapije bevacizumabom.

Nuspojave.

Najozbiljnije nuspojave, viđena kod pacijenata, liječenih bevacizumabom: perforacija gastrointestinalnog trakta, poteškoće u zacjeljivanju rana, krvarenje, arterijska tromboembolija, hipertenzivna kriza, reverzibilni leukoencefalopatski sindrom, neutropenija i infekcija, nefrotički sindrom, kongestivno zatajenje srca (cm. Mjere opreza).

Pacijenti, liječenih bevacizumabom, najčešće promatrana: astenija, bol različitih lokalizacija, uključeno. trbušni, glavobolja, arterijska hipertenzija, proljev, mučnina, povraćanje, anoreksija, stomatitis, zatvor, infekcije gornjih dišnih puteva, nos krvariti, dispnoé, eksfolijativni dermatitis, proteinurija.

Dolje prikazani podaci dobiveni su liječenjem bevacizumabom. 1529 bolesnici, uključujući 665 bolesnici, primili su ga barem za 6 Mjeseci, i 199 bolesnici, primili su ga barem za 1 godine. Ispitivanja bevacizumaba provedena su s placebom- i aktivno kontrolirana ispitivanja (n=501 odnosno n=1028).

Gastrointestinalna perforacija. Učestalost gastrointestinalne perforacije u studijama bila je 0–3,7%. Učestalost gastrointestinalne perforacije, u nekim slučajevima fatalno, u bolesnika s mCRC-om liječenih bevacizumabom ili bevacizumabom u kombinaciji s kemoterapijom 2,4% u usporedbi sa 0,3% bolesnici, primao samo kemoterapiju.

Poteškoće u zacjeljivanju rana. Učestalost postoperativnih komplikacija i/ili krvarenja bila je veća u bolesnika s mCRC-om liječenih bevacizumabom u usporedbi s bolesnicima, primanje kemoterapije.

Krvarenje. Teška ili smrtonosna krvarenja, uključeno. hemoptiza, krvarenje u probavnom sustavu, gematemezis, krvarenje u središnjem živčanom sustavu, nos krvariti, vaginalno krvarenje – javlja se u 5 puta češće u bolesnika, liječenih bevacizumabom, od bolesnika, primao samo kemoterapiju.

Hemoragijske komplikacije 3–5 stupnja, prema općim kriterijima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak (Zajednički kriteriji toksičnosti Nacionalnog instituta za rak — NCI–CTC), uočeni su u 4,7% bolesnika s karcinomom pluća nemalih stanica (NSCLC) i 5,2% bolesnika s mCRC, liječenih bevacizumabom, u usporedbi sa 1,1% i 0,7% u kontrolnim skupinama.

Učestalost krvarenja iz nosa bila je veća (35% protiv 10%) bolesnici, primaju bevacizumab u kombinaciji s IFL-om, u usporedbi s bolesnicima, primala samo IFL kemoterapiju i placebo. Ta su krvarenja bila blaga ili umjerena (stupanj 1) i prošao bez liječničke intervencije. Osim, jednako lako- ili umjerena gastrointestinalna krvarenja (24% protiv 6%), krvarenje iz desni (2/0%) i vaginalno krvarenje (4/2%).

Liječenje treba odmah prekinuti ako se pojave simptomi trombotičkih poremećaja ili postoji sumnja. promatrano u 3% slučajeva u bolesnika s NSCLC-om tijekom kombinirane terapije karboplatin + bevacizumab (3,0%) u usporedbi s bolesnicima, koji su primali samo karboplatin (1,4%). U skupini pacijenata bilo je pet smrtnih slučajeva, primanje karboplatina+bevacizumaba, a jedan u skupini bolesnika, prima samo karboplatin. Ovi nalazi o povećanom riziku od arterijske tromboembolije pri liječenju bevacizumabom u bolesnika s NSCLC-om u skladu su s podacima u liječenju bolesnika s mCRC-om.

Venska tromboembolija. Učestalost venskih tromboembolijskih komplikacija stupnja 3-4 (prema NCI-CTC) bila veća u bolesnika s mCRC i NSCLC liječenih bevacizumabom u kombinaciji s kemoterapijom, od bolesnika, primao samo kemoterapiju. Osim, u bolesnika s mCRC-om također je povećan rizik od razvoja sekundarnih tromboembolijskih komplikacija, primanje bevacizumaba i kemoterapije.

Arterijska hipertenzija. U bolesnika s mCRC, liječenih bevacizumabom, uočena je povećana učestalost arterijske hipertenzije (IZ>150/100 mm Hg. Čl.), uključeno. teška hipertenzija (IZ>200/110 mm Hg. Čl.), u usporedbi s pacijentima, primao samo kemoterapiju. Među bolesnicima s teškom hipertenzijom 51% dBP vrijednosti, iznad 110 mm Hg. Čl., bile su povezane s vrijednostima SBP manjim od 200 mm Hg. Članak. Učestalost hipertenzije 3 i 4 stupnjeva (prema NCI-CTC) tijekom svih kliničkih studija bevacizumaba bio je 8-18%.

Neutropenija i infekcija. U skupini pacijenata, primaju bevacizumab u kombinaciji s IFL-om, u odnosu na skupinu bolesnika, koji su primali samo IFL kemoterapiju, učestalost neutropenije bila je veća. Tako, u studiji u bolesnika s mCRC, učestalost neutropenije 3 i 4 stupnjeva (prema NC-CTC) je 21% bolesnici, primaju bevacizumab u kombinaciji s IFL-om, dok s IPF kemoterapijom - 14%. U ispitivanju bolesnika s NSCLC, učestalost neutropenije 4 stupnjeva kod pacijenata, primanje karboplatina+bevacizumaba, izjednačen 26,2%, bolesnici, koji su primali samo karboplatin - 17,2%; učestalost febrilne neutropenije također je bila povećana u skupini, primanje karboplatina+bevacizumaba (5,4% protiv 1,8%). Snimljeno je 19 slučajevi (4,5%) neutropenijska infekcija s neutropenijom 3 i 4 stupnjeva tijekom terapije karboplatinom + bevacizumabom, od kojih su tri bile kobne (tijekom terapije samo karboplatinom - 9 slučajevi (2%), nije bilo smrtnih slučajeva). Tijekom prvog 6 ciklusi liječenja učestalost ozbiljnih infekcija, uključujući takve, poput upale pluća, febrilna neutropenija, Infekcije povezane s kateterizacijom, bila veća kod pacijenata, primanje karboplatina+bevacizumaba: te su infekcije prijavljene u 58 bolesnici (13,6%), dok je u skupini pacijenata, primanje karboplatina, Uočeno je 29 slučajevi (6,6%).

Reverzibilni leukoencefalopatski sindrom uočeno u kliničkim studijama s učestalošću <0,1%, kao i u postmarketinškom istraživanju. Moguće neurološko oštećenje (uključeno. glavobolja, napadaji, letargija, zbunjenost, slijepilo, druga oštećenja vida), umjerena do teška hipertenzija. Da bi se potvrdila prisutnost leukoencefalopatskog sindroma, potrebno je napraviti MRI pregled. Početak razvoja simptoma leukoencefalopatskog sindroma zabilježen je u razdoblju od 16 h na 1 godina nakon početka terapije bevacizumabom. Ako se razvije ovaj sindrom, terapiju bevacizumabom treba prekinuti i započeti liječenje hipertenzije. (ako je prisutan). Simptomi obično nestaju unutar nekoliko dana, iako se kod nekih bolesnika mogu javiti nuspojave.

Proteinurija. Učestalost i težina proteinurije bile su povećane u bolesnika, liječenih bevacizumabom, u usporedbi s kontrolom. Proteinurija 3 i 4 stupnjeva u skladu s NCI-CTC (>3,5 g / dan) na pozadini bevacizumaba bio je do 3%.

U kliničkim studijama, nefrotski sindrom zabilježen je u sedam 1459 bolesnici (0,5%). Jedan pacijent je umro, jedna potrebna dijaliza. U tri bolesnika se težina proteinurije smanjila nekoliko mjeseci nakon prestanka uzimanja bevacizumaba. Ni u jednog od ovih bolesnika 24-satno izlučivanje proteina urinom nije se vratilo u normalu nakon prestanka terapije bevacizumabom..

Sigurnost nastavka liječenja bevacizumabom u bolesnika s umjerenim- a teška proteinurija nije procijenjena. U većini kliničkih studija, terapija bevacizumabom prekinuta je kada su razine proteina bile ≥2 g/dan i ponovno započeta kada se pojavi proteinurija. <2 g / dan.

Smrtni neželjeni događaji prijavljeni su u 2,8% bolesnici, koji su primali samo IFL kemoterapiju, i 2,6% bolesnici, primaju bevacizumab u kombinaciji s IFL-om. Nuspojave, što je dovelo do prekida liječenja, bili registrirani kod 7,1% bolesnici, prima IPF kemoterapiju i in 8,7% bolesnici, primaju kombiniranu terapiju bevacizumabom i IPF-om.

U studiji na pacijentima s metastatskim kolorektalnim karcinomom, klinički značajna toksičnost (prema NCI-CTC) 3 ili 4 stupanj uočen je u 74% bolesnika iz IPF skupine (n=396) i 87% pacijenti iz grupe, primaju bevacizumab u kombinaciji s IFL-om (n=392).

Nuspojave bilo koje težine, susreću kod bolesnika, oni koji su primali bevacizumab u kombinaciji s IFL-om ili 5-fluorouracilom/leukovorinom uključivali su sljedeće (učestalost nuspojava navedena je u zagradama 3 i 4 stupnja – teška i opasna po život, koji su uočeni u ≥2% slučajeva tijekom terapije bevacizumabom u kombinaciji s IPF-om):

Kardio-vaskularni sustav i krv (hematopoezu, hemostaza): arterijska hipertenzija (12%), hipotenzija, duboke venske tromboze (9%), intraabdominalne trombotičke komplikacije (3%), arterijska tromboembolija (uključujući infarkt miokarda, udar, prolazni ishemijski napad i druge arterijske embolije), kongestivno zatajenje srca, leukopenija (7%), neutropenija (21%), trombocitopenija, anemija.

Iz probavnog trakta: proljev (34%), zatvor (4%), bol u trbuhu (8%), povraćanje, anoreksija, stomatitis, dispepsija, perforacija gastrointestinalnog trakta, gubitak težine, suha usta, kolitis, rektalna krvarenja, krovotochivosty pravo.

Iz dišnog sustava: infekcije gornjih dišnih puteva, nos krvariti, daha, Glas promjena, rinitis.

Za kožu: alopecija, Xerosis, eksfolijativni dermatitis, livor.

Od živčani sustav i osjetilne organe: glavobolja, vrtoglavica, cerebralna vaskularna ishemija, oštećenje vida, disgeuzija.

Drugi: astenija (10%), bol (8%), sinkopa (3%), abces, sepsa, groznica, vaginalno krvarenje; Lokalne reakcije (bol na mjestu uboda).

Laboratorijske abnormalnosti: laboratorijske abnormalnosti 3 i 4 stupnjeva, viđena kod pacijenata, oni koji primaju bevacizumab sa ili bez kemoterapije – proteinurija, kaliopenia, hiperkalijemiju, giponatriemiya, gipofosfatemiя, hiperglikemija i povišene razine alkalne fosfataze u krvi.

Suradnja.

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijekova s ​​drugim lijekovima protiv raka. U bolesnika s mCRC, primaju bevacizumab u kombinaciji s IFL-om, Došlo je do povećanja koncentracije aktivnog metabolita irinotekana SN38 za 33%, u usporedbi s pacijentima, primio samo IFL (odnos između povećanja razine SN38 i upotrebe bevacizumaba nije utvrđen). Pacijenti, liječen IFL + bevacizumabom, zabilježeno je povećanje učestalosti takvih nuspojava, kao što su proljev i leukopenija (poznate nuspojave irinotekana), kao i češće smanjenje doze irinotekana. Ako se razvije teški proljev, leukopenija ili neutropenija tijekom kombinirane terapije bevacizumabom i irinotekanom, Potrebno je prilagoditi dozu irinotekana.

Postojeći podaci sugeriraju, da bevacizumab ne utječe na farmakokinetiku fluorouracila, karboplatin, paklitaksel i doksorubicin.

Uz istodobnu primjenu varfarina (liječenje venske tromboze) i bevacizumaba, nije zabilježeno povećanje incidencije ozbiljnog krvarenja.

Farmaceutski nekompatibilno s otopinama dekstroze.

Predozirati.

Simptomi: povećane nuspojave. Kod propisivanja bevacizumaba u maksimalnoj dozi 20 mg/kg IV, nekoliko pacijenata imalo je tešku migrenu. Spetsificheskiy protuotrov nepoznato.

Liječenje: simptomatičan.

Doziranje i uprava.

Samo / Kapanja; nemoguće je primijeniti lijek intravenozno!

Standardni Režim doziranja: 5 mg / kg, kao intravenozna infuzija, odugovlačeći, jednom svaki 14 dana. Početna doza se primjenjuje unutar 90 minuta nakon kemoterapije, sljedeće doze se mogu dati prije ili nakon kemoterapije. Ako se prva infuzija dobro podnosi, drugo davanje može se provesti unutar 60 m, sve sljedeće infuzije mogu se dati unutar 30 min pod uvjetom da se druga infuzija dobro podnosi.

Ne preporučuje se smanjenje doze bevacizumaba zbog nuspojava.. Ako je potrebno, liječenje bevacizumabom treba potpuno ili privremeno prekinuti..

Mjere opreza.

Liječenje bevacizumabom može se provoditi samo pod liječničkim nadzorom, imaju iskustvo antitumorski terapije.

Gastrointestinalna perforacija. Bolesnici s metastatskim kolorektalnim rakom liječeni bevacizumabom u kombinaciji s kemoterapijom imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije. Primijećeni su teški slučajevi gastrointestinalne perforacije s intraabdominalnom upalom, uključeno. i kobno. Unatoč tome što je uzročna veza intraabdominalne upale, koja je posljedica čira na želucu, nekroza tumora, divertikulum ili kolitis, s bevacizumabom nije utvrđeno, Potreban je oprez pri liječenju bevacizumabom bolesnika sa znakovima intraabdominalne upale.. Ako se razvije perforacija, liječenje bevacizumabom treba prekinuti..

Poteškoće u zacjeljivanju rana. Bevacizumab može negativno utjecati na zacjeljivanje rana. Liječenje bevacizumabom ne bi trebalo započeti najmanje 28 dana nakon operacije ili do potpunog zacjeljivanja kirurške rane. S razvojem tijekom liječenja komplikacija, povezana sa zacjeljivanjem rana, bevacizumab treba privremeno prekinuti dok rana potpuno ne zacijeli. Bevacizumab također treba privremeno prekinuti ako se provodi elektivni kirurški zahvat..

Krvarenje. Bolesnici s mCRC imaju povećan rizik od krvarenja, povezan s tumorom. Ako tijekom liječenja dođe do krvarenja 3 ili 4 ozbiljnost, bevacizumab treba prekinuti.

U bolesnika s kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečena koagulopatija ili koja je primila punu dozu antikoagulansa za tromboemboliju, Potreban je oprez prije propisivanja bevacizumaba.

U bolesnika s NSCLC (za karcinom skvamoznih stanica ili centralno smješten tumor blizu velikih krvnih žila), liječenih bevacizumabom, registrirani 6 ozbiljno krvarenje, 4 od kojih su bile smrtonosne. Krvarenje je nastupilo iznenada i odvijalo se kao masivna hemoptiza. U pet slučajeva tome je prethodilo stvaranje šupljine i/ili nekroza tumora. Krvarenje je rijetko primijećeno i kod drugih vrsta tumora. (hepatom s metastatskim lezijama CNS-a, sarkom kuka s nekrozom).

Liječenje treba odmah prekinuti ako se pojave simptomi trombotičkih poremećaja ili postoji sumnja. povijest ili starija dob 65 godina povezani su s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije tijekom liječenja bevacizumabom. U liječenju takvih bolesnika treba biti oprezan. Terapiju bevacizumabom treba prekinuti ako se pojavi arterijska tromboembolija..

Arterijska hipertenzija. Pacijenti, liječenih bevacizumabom, uočena je povećana učestalost arterijske hipertenzije. Klinički podaci o sigurnosti sugeriraju, da incidencija hipertenzije ne ovisi o dozi bevacizumaba. Nema podataka o učinku bevacizumaba tijekom početka liječenja u bolesnika s nekontroliranom hipertenzijom. Kod propisivanja bevacizumaba takvim bolesnicima treba biti oprezan i stalno kontrolirati krvni tlak..

U bolesnika s hipertenzijom, zahtijevaju terapiju lijekovima, Preporuča se privremeno prekinuti terapiju bevacizumabom dok se ne postigne odgovarajuća kontrola krvnog tlaka.. Ako se ne može uspostaviti kontrola krvnog tlaka lijekovima i/ili ako se razvije hipertenzivna kriza, treba prekinuti primjenu bevacizumaba..

Proteinurija. Rizik od razvoja proteinurije je povećan u bolesnika s arterijskom hipertenzijom u anamnezi.. Može Biti, kakva proteinurija 1 ovisi o dozi bevacizumaba. Prije i tijekom terapije bevacizumabom preporučuje se testiranje urina na proteinuriju.. S razvojem proteinurije 4 stupnjeva (nefrotički sindrom) bevacizumab treba prekinuti.

Povijest terapije antraciklinima i/ili terapije zračenjem prsnog koša može pridonijeti razvoju kongestivnog zatajenja srca. U bolesnika s takvim čimbenicima rizika potreban je oprez pri propisivanju bevacizumaba..

Kada se bevacizumab propisuje starijim bolesnicima 65 godine, postoji povećan rizik od arterijske tromboembolije (uključujući razvoj moždanog udara, prolazni ishemijski napad, infarkt miokarda) i leukopenija. Povećana učestalost drugih nuspojava, uključujući gastrointestinalnu perforaciju, poremećeno zacjeljivanje rana, arterijske hipertenzije, proteinurija, krvarenje i kongestivno zatajenje srca, povezan s primjenom bevacizumaba u starijih bolesnika, nije navedeno.

Suradnja