TAJVERB

חומר פעיל: Lapatinib
כאשר ATH: L01XE07
CCF: תרופה נגד הסרטן. מעכב של טירוזין קינאז חלבון
ICD-10 קודים (עדות): C50
כאשר CSF: 22.06
יצרן: GlaxoSmithKline חברת הסחר (רוסיה)

צורת מינון, הרכב ואריזה

גלולות, סרט מצופה צבע צהוב, סגלגל, עדשה, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

Excipients: תאית מייקרו, K30 povidone, עמילן carboxymethyl נתרן (סוג), stearate מגנזיום.

ההרכב של סרט הציפוי: краситель Opadry желтый (gipromelloza, טיטניום דו - חמצני, אדום תחמוצת ברזל (E172), תחמוצת ברזל צהובה (E172), macrogol 400, polysorbate 80).

10 מחשב. – שלפוחיות (7) – חבילות קרטון (2) – упаковка.

פעולה תרופתית

תרופה נגד הסרטן. Обратимый, מעכב סלקטיבי של מעכבי קינאז טירוזין תאיים, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 מ ').

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

מחקרים במבחנה הראו, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). כמו כן, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, כמו גם הכנות, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. התוצאות של המחקר הראו, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

פרמקוקינטיקה

קליטה

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 ל 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 לא (טווח 0-1.5 לא). מ_makh זה הגיע לכ 4 ч после приема лапатиниба.

ג_ss^{מקסימום} в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) UG / מיליליטר, AUC – 36.2 (23.4-56) מקגי × h/ml....

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. עליות AUC 3 ו 4 פעמים, ג_{מקסימום} על 2.5 ו 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, בהתאמה.

הפצה

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (יותר מ 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

חילוף חומרים

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ו-CYP2D6.

במתנדבים בריאים, получающих кетоконазол (מעכב CYP3A4) לְמַנֵן 200 מ"ג 2 פעמים / יום, במהלך 7 ימים, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 פעמים, ט_1/2 – ב 1.7 פעמים.

במתנדבים בריאים, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) לְמַנֵן 100 מ"ג 2 פעמים / יום, במהלך 3 ימים 200 מ"ג 2 פעמים / יום ל 17 ימים, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

ניכוי

ט_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. מצב שיווי המשקל מושגת לאחר 6-7 суток приема, ט_1/2 равновесного состояния составляет 24 לא.

В основном выводится кишечником – ממוצע 27% בצורה ללא שינוי, פחות 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 נקודות על הסיווג של הילד-ששחה, n=8) и тяжелых (>9 נקודות על הסיווג של הילד-ששחה, n=4) תפקוד לקוי של כבד. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% ו 85% בהתאמה.

עדות

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-קולטנים, в составе сочетанной терапии с капецитабином, חולים, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

משטר מינון

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 מ"ג (5 כרטיסייה.)/ד, אחת, יומי. Лапатиниб принимают за 1 שעות לפני או אחרי 1 לאחר הארוחה h.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, כלומר. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, לא צריך.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 מ"ג / מ '² поверхности тела/сут, ב 2 הודאה (כל 12 לא), ежедневно с 1-го по 14-й дни, כל 21 יום. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 דקות לאחר ארוחה.

Опыта применения препарата у ילדים לא

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (חולי קשישים).

חולים עם הפרעות בתפקוד הכליתי תיקון מצב אינו נדרש.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 מ"ג / יום) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 מ"ג / יום, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 מ"ג / יום.

תופעות לוואי

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: לעתים קרובות (≥1 / 10), לעתים קרובות (≥1 / 100, <1/10), לפעמים (≥1 / 1000, <1/100), לעתים רחוקות (≥1 / 10 000, <1/1000), לעתים רחוקות (<1/10 000), כולל מקרים בודדים.

Монотерапия лапатинибом

ממערכת העיכול: לעתים קרובות – אנורקסיה, שלשול (которая может приводить к дегидратации), בחילה, הקאות; לפעמים – giperʙiliruʙinemija, ALT המוגבר, הוא, phosphatase אלקליין.

מערכת לב וכלי דם: לעתים קרובות – снижение фракции выброса левого желудочка (90% – סימפטומטי). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% חולים (קוצר נשימה, אי ספיקת לב, דפיקות לב).

מערכת הנשימה: לפעמים – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

תגובות לדרמטולוגיה: לעתים קרובות – פריחה (אקנה כולל).

מהגוף כולו: לעתים קרובות – חולשה.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

ממערכת העיכול: לעתים קרובות – הַפרָעַת הָעִקוּל.

תגובות לדרמטולוגיה: לעתים קרובות – יוֹבֶשׁ.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

ממערכת העיכול: לעתים קרובות – stomatitis, עצירות, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

תגובות לדרמטולוגיה: לעתים קרובות – אריתרודיססתזיה של palmoplantar.

מהגוף כולו: לעתים קרובות – mukozit.

על החלק ממערכת השלד והשרירים: לעתים קרובות – боли в спине и конечностях.

מערכת העצבים המרכזית: לעתים קרובות – נדודי שינה; לעתים קרובות – כאב ראש.

התוויות נגד

- הריון;

- הנקה (הנקה);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

מ זהירות צריך להיות שנקבע לתנאים, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

הריון והנקה

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

נשים בגיל פוריות должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, ו, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. כאשר נעשה שימוש במינונים, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, באותו זמן, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

לא ידוע, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

אזהרות

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, עם ניסיון של כימותרפיה.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 שבועות של טיפול, בדרך כלל, ограничивает длительность проводимой терапии.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (PO / ב), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, אז חודשי, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы.

השפעות על יכולת נהיגה ברכב ומנגנוני ניהול

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. עם זאת, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, הדורש תגובה מהירה.

מנת יתר

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 מ"ג.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

סימפטומים: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

טיפול: טיפול simptomaticheskaya. המודיאליזה אינה יעילה. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

אינטראקציות סמים

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (למשל, ketoconazole, itraconazole, מִיץ אֶשׁכּוֹלִיוֹת) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 מ"ג / יום, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. אבל, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (למשל, ריפאמפיצין, קרבמזפין, פניטואין) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 מ ג ליום עד 4500 מ"ג / יום. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (למשל, digoksina), BCRP (למשל, топотекана) и ОАТР1В1 (למשל, розувастатина).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

תנאי אספקה ​​של בתי מרקחת

התרופה משוחררת תחת המרשם.

תנאים ותנאים

התרופה צריכה להיות מאוחסנת מחוץ להישג ידם של הילדים או מעל 30 מעלות צלזיוס. חיי מדף – 2 שנה.