Lapatinib

כאשר ATH:
L01XE07

פעולה תרופתית

הסוכן אנטי-סרטנית, הפיכה, מעכב סלקטיבי של מעכבי קינאז טירוזין תאיים. נקשר לקולטן גורם הגדילה באפידרמיס (אפידרמיס growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 מ ').

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. התוצאות של המחקר הראו, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

פרמקוקינטיקה

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 ל 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 לא (טווח 0-1.5 לא). Сmах достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.

Cssmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) UG / מיליליטר, AUC – 36.2 (23.4-56) מקגי × h/ml....

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. עליות AUC 3 ו 4 פעמים, Cmax приблизительно в 2.5 ו 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, בהתאמה.

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (יותר מ 99%) с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином плазмы крови.

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ו-CYP2D6.

T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. מצב שיווי המשקל מושגת לאחר 6-7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 לא.

В основном выводится кишечником – ממוצע 27% בצורה ללא שינוי, פחות 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 נקודות על הסיווג של הילד-ששחה, n=8) и тяжелых (>9 נקודות על הסיווג של הילד-ששחה, n=4) תפקוד לקוי של כבד. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% ו 85% בהתאמה.

עדות

Распространенная и/или метастазирующая злокачественная опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-קולטנים, в составе сочетанной терапии с капецитабином, חולים, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

משטר מינון

Лапатиниб применяют в комбинации с капецитабином.

Рекомедуемая доза лапатиниба составляет 1250 מ"ג 1 זמן /, יומי. Лапатиниб принимают за 1 שעות לפני או אחרי 1 לאחר הארוחה h.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, כלומר. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, לא צריך.

Одновременно применяют капецитабин по специальной схеме.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 מ"ג /) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Решение о прекращении применения или изменении дозы лапатиниба может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов соответствует 2 степени и более по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. При снижении уровня токсических эффектов снизился до 1 степени и менее лечение может быть возобновлено в дозе 1250 мг/ В случае повторного возникновения токсических эффектов дозу лапатиниба следует уменьшить до 1000 מ"ג /

תופעות לוואי

Монотерапия лапатинибом

ממערכת העיכול: לעתים קרובות – אנורקסיה, שלשול (которая может приводить к дегидратации), בחילה, הקאות; לפעמים – giperʙiliruʙinemija, ALT המוגבר, הוא, phosphatase אלקליין.

מערכת לב וכלי דם: לעתים קרובות – снижение фракции выброса левого желудочка (90% – סימפטומטי). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% חולים (קוצר נשימה, אי ספיקת לב, דפיקות לב).

מערכת הנשימה: לפעמים – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

תגובות לדרמטולוגיה: לעתים קרובות – פריחה (אקנה כולל).

מהגוף כולו: לעתים קרובות – חולשה.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

ממערכת העיכול: לעתים קרובות – הַפרָעַת הָעִקוּל.

תגובות לדרמטולוגיה: לעתים קרובות – יוֹבֶשׁ.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

ממערכת העיכול: לעתים קרובות – stomatitis, עצירות, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

תגובות לדרמטולוגיה: לעתים קרובות – אריתרודיססתזיה של palmoplantar.

מהגוף כולו: לעתים קרובות – mukozit.

על החלק ממערכת השלד והשרירים: לעתים קרובות – боли в спине и конечностях.

מערכת העצבים המרכזית: לעתים קרובות – נדודי שינה; לעתים קרובות – כאב ראש.

התוויות נגד

הריון, הנקה (הנקה), повышенная чувствительность к лапатинибу.

אזהרות

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, עם ניסיון של כימותרפיה.

С осторожностью следует применять при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения капецитабина при сочетанном применении с лапатинибом.

Перед началом лечения необходимо оценить уровень фракции выброса левого желудочка. Во время лечения следует контролировать уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить снижения данного показателя ниже допустимых значений. Лечение лапатинибом следует прекратить в случае снижения фракции выброса до 3 степени или более, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/ и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 שבועות של טיפול, בדרך כלל, ограничивает длительность проводимой терапии.

В период лечения пациенты должны находиться под наблюдением для выявления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

При первых симптомах диареи рекомендуется назначение противодиарейных препаратов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (PO / ב), приостановление приема лапатиниба или его отмена.

לפני תחילת טיפול, אז חודשי, либо по клиническим показаниям следует контролировать показатели функции печени (פעילות של transaminases, phosphatase אלקליין, содержание билирубина). При тяжелом нарушении функции печени лечение лапатинибом следует прекратить, повторное лечение не проводят. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы. У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.

Опыта применения препарата у детей нет

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (חולי קשישים).

השפעות על יכולת נהיגה ברכב ומנגנוני ניהול

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. עם זאת, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, הדורש תגובה מהירה.

אינטראקציות סמים

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (למשל, ketoconazole, itraconazole, מִיץ אֶשׁכּוֹלִיוֹת) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 מ"ג /, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. אבל, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (למשל, ריפאמפיצין, קרבמזפין, פניטואין) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/ до 4500 мг/ Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

זה לא נכלל, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеина P (למשל, digoksina), BCRP (למשל, топотекана) и ОАТР1В1 (למשל, розувастатина).