SPRAJSEL

חומר פעיל: Dasatinib
כאשר ATH: L01XE06
CCF: תרופה נגד הסרטן. מעכב של טירוזין קינאז חלבון
ICD-10 קודים (עדות): C91.0, C92.1
כאשר CSF: 22.06
יצרן: הבריסטול-מאיירס סקוויב חברה (ארצות הברית)

צורת מינון, הרכב ואריזה

גלולות, סרט מצופה לבן או כמעט לבן, סיבוב, עדשה, с маркировкой “BMS” на одной стороне и “527” – на другой.

Excipients: מונוהידראט קטוז, תאית מייקרו, giproloza, נתרן Croscarmellose, stearate מגנזיום, לבן Opadry (טיטניום דו - חמצני, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 מחשב. – флаконы полиэтиленовые* (1) – пачки картонные.

גלולות, סרט מצופה לבן או כמעט לבן, סגלגל, עדשה, с маркировкой “BMS” на одной стороне и “528” – на другой.

Excipients: מונוהידראט קטוז, תאית מייקרו, giproloza, נתרן Croscarmellose, stearate מגנזיום, לבן Opadry (טיטניום דו - חמצני, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 מחשב. – флаконы полиэтиленовые* (1) – пачки картонные.

גלולות, סרט מצופה לבן או כמעט לבן, סיבוב, עדשה, с маркировкой “BMS” на одной стороне и “524” – на другой.

Excipients: מונוהידראט קטוז, תאית מייקרו, giproloza, נתרן Croscarmellose, stearate מגנזיום, לבן Opadry (טיטניום דו - חמצני, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 מחשב. – флаконы полиэтиленовые* (1) – пачки картонные.

* во флаконы помещен контейнер с осушителем.

פעולה תרופתית

תרופה נגד הסרטן, ингибитор протеинтирозинкиназы. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, СЕМЕЙСТВО SRC (SRC, מזל, כן, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.

In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, כמה רגיש, ועמיד בפני Imatinib. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, הקשורים עם מוטציות של BCR-ABL קינאז תחום, הפעלה של המסלולים התמרה חושית אות חלופי, כולל kinases המשפחה את SRC (לין, המועצה לבטחון לאומי) וביטוי יתר של גן התנגדות multidrug.

פרמקוקינטיקה

קליטה

לאחר מתן אוראלי, C_{מקסימום} дазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 לא. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 ל 240 מ"ג / יום. При приеме дазатиниба в дозе 100 מ"ג לאחר 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

הפצה

בКажущийся_ד дазатиниба составляет 2505 l, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% ו 93% בהתאמה, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 ng / ml.

חילוף חומרים

Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 הוא האנזים העיקרי, המשתתף ביצירת המטבוליט הפעיל. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. כנראה, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

ניכוי

Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 ל 240 מ"ג / יום. ט_1/2 дазатиниба составляет 3-5 לא.

Дазатиниб выводится главным образом с калом. לאחר אחת אוראלי ¹⁴С-дазатиниба примерно 4% ו 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% ו 19% לְמַנֵן, выводимой с мочой и калом, בהתאמה, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

עדות

— хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, לרבות כimatinib;

— острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

משטר מינון

צריכה להיבלע כל הטבליות.

ב хронической фазе хронического миелолейкоза המינון ההתחלתי המומלץ הוא 100 מ"ג 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи.

В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 מ"ג 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 מ"ג / יום).

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза ל 140 מ"ג 1 זמן / יום, ב далеко зашедшем хроническом миелолейкозе ו остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой עם פגיעה במרחבים הבין-דיגיטליים 100 מ"ג 2 פעמים / יום.

Рекомендации по коррекции дозы препарата

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥50 000/мкл. לאחר מכן לחדש את הטיפול באותו המינון. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл в течение более 7 дней – делают перерыв в лечении и, לאחר שהגיע למבחני ביצועים, טיפול התחדש במינון מופחת 80 מ"ג 1 זמן / יום (הפרק השני) או להפסיק את הטיפול (פרק שלישי).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, cytopenia שאינו בשל לוקמיה (mozga לשאוב או kostnogo הביופסיה). אם לא cytopenia קשור לוקמיה, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. במקרה של הישנות צריך שוב לאשר את הטבע של cytopenia ולחדש את הטיפול במינון מופחת 50 מ"ג 2 פעמים / יום (הפרק השני) או 40 מ"ג 2 פעמים / יום (פרק שלישי). אם cytopenia מקור הקשורים לוקמיה, כדאי לשקול להגדיל את המינון ל 100 מ"ג 2 פעמים / יום.

חולי קשישים изменение дозы препарата не требуется.

תופעות לוואי

קביעת התדירות של תופעות לוואי: לעתים קרובות (≥1% – <10%); לפעמים (≥0.1% – <1%).

ממערכת העיכול: часто – диарея, בחילה, הקאות, עצירות, боли в брюшной полости, דלקת ב (כולל דלקת ב/ stomatitis), דַלֶקֶת הַקֵבָה, קוליטיס, enterocolitis, трещины в области анального отверстия, הַפרָעַת הַבְּלִיעָה, הפרעות אכילה; иногда – эзофагит, כיבים במערכת העיכול עליון, חסימת מעי, דלקת לבלב, דלקת כיס מרה, צהבת, cholestasis, עלייה בtransaminases, אוֹדֶם הַמָרָה, מיימת.

מערכת הנשימה: часто – легочные инфильтраты, דלקת ריאות, אסטמה, בצקת ריאות, תפליט פלאורלי, שיעול, נשימה; иногда – бронхоспазм, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה, חנק רשתי.

מערכת העצבים המרכזית: часто – извращение вкуса, נמנום, התעלפות, רעד, פרכוסים; иногда – амнезия, אירוע מוחי, איסכמי חולף, תסמונת leukoencephalopathy האחורית הפיך.

ממערכת hematopoietic: часто – тромбоцитопения, אנמיה, נויטרופניה; иногда – снижение коагуляции, erythroblastopenia.

על החלק ממערכת השלד והשרירים: часто – миозит, חולשת שרירים, נוקשות שרירים; иногда – тендинит, raʙdomioliz.

מערכת לב וכלי דם: לעתים קרובות - פעימת לב, אנגינה, kardiomegalija, אוטם שריר לב, גלי חום, ירידה או עלייה בלחץ דם; иногда – перикардит, טכיקרדיה חדרית, תסמונת כלילית חריפה, miokardit, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

ממערכת השתן: часто – учащенное мочеиспускание, כשל כלייתי; иногда – протеинурия.

על החלק ממערכת הרבייה: часто – гинекомастия; иногда – нарушения менструального цикла, ירידה בחשק המיני.

מהחושים: לעיתים קרובות דלקת הלחמית, עיניים יבשות, רעש באוזניים, ורטיגו.

תגובות לדרמטולוגיה: часто – задержка жидкости (поверхностные отеки), התקרחות, יוֹבֶשׁ, אקנה, כוורות, דרמטיטיס (אקזמה כולל), רגישות, שינויים בציפורניים, הפרעות פיגמנטציה; иногда – язвенные поражения кожи, מחלת עור neutrophilic חום חריפה, буллезный дерматоз, eritrodizestezii תסמונת יד-רגל.

מהפרמטרים המעבדה: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, hyperuricemia (תסמונת פירוק גידול); иногда – гипоальбуминемия, הפרה של הצטברות טסיות דם, היפוקלצמיה, gipofosfatemiя.

אחר: часто – слабость, זיהום הרפס, אֶלַח (כולל קטלני); иногда – повышенная чувствительность.

התוויות נגד

- הריון;

- הנקה (הנקה);

- ילדות וגיל התבגרות עד 18 שנים (יעילות ובטיחות לא הוקמו);

— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

מ זהירות התרופה צריכה להיות בשימוש בחולים עם אי-ספיקה כבדית.

הריון והנקה

התרופה היא התווית במהלך הריון והנקה (הנקה).

אזהרות

תשומת לב! В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись – Do not eat. Contents: Silica Gel – Не есть. תוכן: Силикагель. Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

דיכוי מח עצם

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 ו 4 степени по классификации NCI CTC) תרומבוציטופניה, אנמיה ונויטרופניה. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 חודש של טיפול, а затем ежемесячно или чаще, סימנים קליניים. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

דימום

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, כולל קטלני, зарегистрированы у менее 1% חולים, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% חולים; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% חולים.

אגירת נוזלים

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% חולים, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% ו 1% חולים, בהתאמה. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% חולים. ב 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии מ включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Удлинение интервала QT

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT_מ или с риском его удлинения (בהיפוקלמיה, gipomagniemii, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, תוכל להאריך את מרווח QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонение в лабораторных показателях

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 או 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 או 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. הקלה של היפוקלצמיה 3 או 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

מנת יתר

מתאר 1 случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями.

טיפול: наблюдение, при необходимости – симптоматическая терапия.

אינטראקציות סמים

Ингибиторы CYP3A4 (למשל, ketoconazole, itraconazole, אריתרומיצין, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, нельфинавир, ritonavir, saquinavir, telithromycin) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, в случае совместного применения дозу Спрайсела следует уменьшить на 20-40 מ"ג / יום.

Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. חולים, получающим индукторы CYP3A4 (למשל, Dexamethasone, פניטואין, קרבמזפין, ריפאמפיצין, phenobarbital), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Спрайселом не следует назначать препараты, содержащие данное растение.

Одновременное применение Спрайсела и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 שעות לפני או אחרי 2 ч после приема Спрайсела.

Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н₂-קולטנים ומעכבי משאבת המימן (למשל, famotidine ואומפרזול) עשוי להפחית ריכוזים של dasatinib. שימוש בו זמנית בתרופות אלה אינו מומלץ, וSprycel.

מצעי CYP3A4 עם מגוון טיפולי צר, כגון alfentanil, astemizol, terfenadine, cisapride, ציקלוספורין, פנטניל, pimozid, quinidine, sirolimus, נגזרי tacrolimus וergot (ergotamin, digidroergotamin), יש להשתמש בזהירות בחולים, קבלת Sprycel.

תנאי אספקה ​​של בתי מרקחת

התרופה משוחררת תחת המרשם.

תנאים ותנאים

התרופה צריכה להיות מאוחסנת מחוץ להישג ידם של הילדים בטמפרטורה 15 מעלות מעד 30 מעלות צלזיוס. חיי מדף - 2 שנה.