Dasatinib

כאשר ATH:
L01XE06

פעולה תרופתית

הסוכן אנטי-סרטנית, ИНГИБИТОР ПРОТЕИНТИРОЗИНКИНАЗ: BCR-ABL, СЕМЕЙСТВО SRC (SRC, מזל, כן, FYN), c-KIT, EPHA2 שומוש PDGFR БЕТА. СВЯЗЫВАЕТСЯ СО МНОГИМИ צורות של ABL kinases, פעיל של שורות תאים לוקמיה, כמה רגיש, ועמיד בפני Imatinib. מעכב את התפתחותם של שורות תאים, לוקמיה מיאלואידית כרונית לימפוציטית חריפה עם kallikrein tissular האנושי BCR-ABL. מתגבר על התנגדות Imatinib, הקשורים עם מוטציות של BCR-ABL קינאז תחום, הפעלה של המסלולים התמרה חושית אות חלופי, כולל kinases המשפחה את SRC (לין, המועצה לבטחון לאומי) וביטוי יתר של גן התנגדות multidrug.

פרמקוקינטיקה

TCmax - 0,5-6, AUC וחיסול הוא פרופורציונאלי למינון 15-240 מ"ג / יום. במינון של 100 מ"ג לאחר 30 דקות לאחר עליות AUC הארוחה שומנית על ידי 14% (ההשפעה של מזון אין משמעות קלינית). היקף ההפצה - 2505 l (מופץ במידה ניכרת במרחב extravascular). צור dasatinib חלבונים - 96%, אגו aktivnogo מטבוליטים - 93%, ואינו תלוי בריכוז בטווח של 100-500 ng / ml. חילוף חומרים על ידי אנזימי ציטוכרום P450 ZA4, פלבין המכיל monooxygenase 3 וuridine diphosphate-glucuronosyltransferase. CYP3A4 הוא האנזים העיקרי, המשתתף ביצירת המטבוליט הפעיל. AUC aktivnogo מטבוליטים - 5% от AUC дазатиниба, נקודת O. יש המטבוליט פעיל שום פעולה תרופתית משמעותית. בmicrosomes כבד, dasatinib חלש, ללא קשר להשפעה המעכבת הזמן נגד CYP3A4. T1 / 2 - ч 3-5. מוצג (במהלך 10 ימים) בעיקר המעיים - 85% (19% בצורה ללא שינוי), ניצנים - 4% (0,1% בצורה ללא שינוי).

עדות

לוקמיה מיאלואידית כרונית בשלב כרוני, שלב מואץ, limfoidnogo או משבר blastnogo mieloidnogo (חוסר היעילות של טיפול הקודם, לרבות כimatinib). לוקמיה לימפובלסטית חריפה עם כרומוזום פילדלפיה חיובי (חוסר היעילות של טיפול הקודם).

התוויות נגד

רגישות יתר, הריון, הנקה, ילדות ובגיל התבגרות (ל 18 שנים).

זהירות. אי ספיקת כבד.

משטר מינון

בתוך, בליעה כל, ללא קשר לארוחה.

במ"ג לוקמיה מיאלואידית הכרונית השלב כרוני 100-140 1 זמן (בבוקר או בערב) או 100 מ"ג 2 פעמים ביום בלוקמיה מיאלואידית המתקדמת כרונית ולוקמיה לימפובלסטית החריפה עם כרומוזום פילדלפיה חיובי.

במקרים אחרים, 70 מ"ג 2 פעם ביום (בזמן אכילה) או 140 מ"ג 1 פעם ביום (צום).

על ידי הפחתת ספירת נויטרופילים המוחלטת מתחת ל -500 / ליטר ו / או טסיות דם לספור פחות מ -50,000 / microliter (לוקמיה מיאלואידית הכרונית בשלב כרוני) צריך לקחת הפסקה בטיפול עד ספירת נויטרופילים המוחלטת של יותר מ 1000 / טסיות דם L ולספור יותר מ -50,000 / microliter. לאחר מכן לחדש את הטיפול באותו המינון.

אם ספירת הטסיות היא פחות מ 25000 / ליטר ו / או ספירת נויטרופילים מוחלטת הופך להיות פחות מ -500 / מ"מ (על 7 ימים) - לעשות הפסקה בטיפול ו, לאחר שהגיע למבחני ביצועים, טיפול התחדש במינון מופחת 80 מ"ג 1 פעם ביום (הפרק השני) או להפסיק את הטיפול (פרק שלישי).

במקרה נויטרופילים המוחלט לספור פחות מ -500 / ליטר ו / או טסיות דם לספור פחות מ -10,000 / microliter בשלב מואץ או משבר פיצוץ של לוקמיה מיאלואידית הכרונית ולוקמיה לימפובלסטית החריפה עם כרומוזום פילדלפיה חיובי צריכים קודם לוודא, cytopenia שאינו בשל לוקמיה (mozga לשאוב או kostnogo הביופסיה). אם לא cytopenia קשור לוקמיה, הטיפול צריך להיות מופרע עד הספירה המוחלטת נויטרופילים של יותר מ 1000 / ליטר וספירת הטסיות של יותר מ -20,000 / microliter ולחדש את הטיפול באותו המינון.

במקרה של הישנות צריך שוב לאשר את הטבע של cytopenia ולחדש את הטיפול במינון מופחת 50 מ"ג 2 פעם ביום (הפרק השני) או 40 מ"ג 2 פעם ביום (פרק שלישי). אם cytopenia מקור הקשורים לוקמיה, כדאי לשקול להגדיל את המינון ל 100 מ"ג 2 פעם ביום.

תופעות לוואי

תדר: לעתים קרובות (יותר 1/100 פחות 10/100), לעתים רחוקות (יותר 1/1000 פחות 1/100).

ממערכת העיכול: לעתים קרובות - שלשול, בחילה, הקאות, עצירות, כאבי בטן, דלקת רירית הפה (כולל דלקת ב/ stomatitis), דַלֶקֶת הַקֵבָה, קוליטיס, enterocolitis, סדקים אנאליים, הַפרָעַת הַבְּלִיעָה, הפרעות אכילה; לעתים רחוקות - ושט, כיבים במערכת העיכול עליון, חסימת מעי, דלקת לבלב, דלקת כיס מרה, צהבת, cholestasis, עלייה בtransaminases, giperʙiliruʙinemija, מיימת.

לנספחי עור ועור: חלקים - התקרחות, יוֹבֶשׁ, אקנה, כוורות, דרמטיטיס (אקזמה כולל), רגישות, שינויים בציפורניים, הפרעות פיגמנטציה; לעתים רחוקות - כיבים בעור, מחלת עור neutrophilic חום חריפה, אטופיק bullous, eritrodizestezii תסמונת יד-רגל.

מערכת הנשימה: מחלחל ריאה - לעתים קרובות, דלקת ריאות, אסטמה, בצקת ריאות, תפליט פלאורלי, שיעול, נשימה; לעתים רחוקות - סימפונות, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה, חנק רשתי.

מערכת העצבים המרכזית: לעתים קרובות - נמנום, התעלפות, רעד, פרכוסים; Necas - אמנזיה, אירוע מוחי, איסכמי חולף, תסמונת leukoencephalopathy האחורית הפיך.

מהצד של hematopoiesis: חלקים - תרומבוציטופניה, אנמיה, נויטרופניה; לעתים רחוקות - hypocoagulation, erythroblastopenia.

על החלק ממערכת השלד והשרירים: לעתים קרובות - שררת, חולשת שרירים, נוקשות שרירים; לעתים רחוקות - דלקת גידים, raʙdomioliz.

מCCC: לעתים קרובות - טכיקרדיה, אנגינה, kardiomegalija, אוטם שריר לב, חום "גאות ושפל", עלייה / ירידה בלחץ דם; לעתים רחוקות - פריקרדיטיס, טכיקרדיה חדרית, תסמונת כלילית חריפה, miokardit, הארכת QTc בא.ק.ג..

ממערכת השתן: לעתים קרובות - השתנה תכופה, כשל כלייתי; Necas - פרוטאינוריה.

מערכת רבייה: לעתים קרובות - גינקומסטיה; הפרעות במחזור חודשי - לעתים רחוקות, ירידה בחשק המיני.

מהחושים: לעתים קרובות - דלקת הלחמית, עיניים יבשות, רעש באוזניים, ורטיגו; dysgeusia.

ממצאי מעבדה: לעתים קרובות - פעילות מוגברת של CPK, ריכוז מוגבר של טרופונין, hyperuricemia (תסמונת פירוק גידול); לעתים רחוקות - hypoalbuminemia, הפרה של הצטברות טסיות דם, היפוקלצמיה, gipofosfatemiя.

אחר: לעתים קרובות - חולשה, זיהום הרפס, אֶלַח (כולל קטלני), enterocolitis, אגירת נוזלים (בצקת היקפית); לעתים רחוקות - רגישות יתר.

מנת יתר

טיפול: טיפול simptomaticheskaya.

אינטראקציות סמים

הימנע משימוש משותף עם ingibitoramimi CYP3A4 (ketoconazole, itraconazole, אריתרומיצין, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin) - עלייה בריכוז של הפלזמה dasatinib. במידת צורך, השימוש המשותף של dasatinib להוריד את המינון של 20-40 מ"ג / יום.

בשילוב עם מעוררים של CYP3A4 (Dexamethasone, פניטואין, קרבמזפין, ריפאמפיצין, phenobarbital) ירידות ריכוז הפלזמה dasatinib. צריך להיות שנקבע יכולת נמוכה יותר כדי לגרום לאנזים זה.

dasatinib הכנות perforatum Hypericum מפחית את הריכוז בפלסמת הדם, ולכן השימוש המשולב שלהם לא מומלץ.

השימוש בו זמני של נוגדי חומצה אינו רצוי; אם יש צורך, הם נלקחים ל 2 שעות לפני או אחרי 2 שעות לאחר מתן dasatinib.

דיכוי ההפרשה של HCl חוסמי קולטני H2-היסטמין ומעכבי משאבת המימן (famotidine ואומפרזול) מפחית את הריכוז של dasatinib. השימוש המשותף שלהם אינו מומלץ.

מצעי CYP3A4 עם מגוון טיפולי צר (alfentanil, astemizol, terfenadine, cisapride, ציקלוספורין, פנטניל, pimozid, quinidine, sirolimus, tacrolimus, ergotamin, digidroergotamin) יש להשתמש בזהירות בשילוב עם dasatinib.

אזהרות

בטיפול בתרומבוציטופניה החמורה יכול להתרחש, אנמיה ונויטרופניה, בתדירות גבוהה יותר בחולי CML המתקדם שלב או לוקמיה לימפובלסטית חריפה עם כרומוזום פילדלפיה חיובי. דיכוי מח עצם הוא הפיך ומתרחש בזמן הביטול או הפחתה של מינון.

יש לבצע ספירת דם מלאה 1 פעם בשבוע בראשון 2 חודשים של טיפול, לאחר מכן 1 פעם בחודש, או לעתים קרובות יותר (סימנים קליניים).

בתרומבוציטופניה החמורה אפשר לראות דימום, דימום במוח, כולל קטלני.

ייתכן שתיתקל באצירת נוזלים (פלאורלי, השתפכות קרום הלב, מיימת vyrajyennyi, בצקת כללית, בצקת ריאות).

תרופות משתנות שימור מותאם נוזל או קורסים קצרים של סטרואידים, בתפליט פלאורלי חמור עשויים לדרוש thoracentesis וטיפול בחמצן.

Dasatinib משמש בזהירות בחולים עם מרווח QTc ממושך או בסיכון של התארכותה (kaliopenia, gipomagniemiya, תסמונת QT ארוכה מולדת, עם טיפול הפרעות קצב, וכו '. PM, תוכל להאריך את מרווח QT, טיפול קודם עם מינונים גבוהים של anthracyclines). לפני טיפול dasatinib צריך לבצע התיקון של היפוקלמיה והיפומגנזמיה.

עלייה בtransaminases, giperʙiliruʙinemija 3 או 4 אמנות., היפוקלצמיה וhypophosphatemia 3 או 4 מאמר. נצפו בתדירות גבוהה יותר בחולים עם משבר פיצוץ שלב מיאלואידית או הלימפה של לוקמיה מיאלואידית הכרונית, עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה עם כרומוזום פילדלפיה חיובי.

הנורמליזציה של transaminases ו / או ריכוז בילירובין מתרחשת לאחר הפחתת מינון או הפסקת טיפול. הקלה של היפוקלצמיה 3 או 4 מאמר. תרופות Ca 2 בוצעו (בתוך).