PREZISTA

חומר פעיל: Darunavir
כאשר ATH: J05AE10
CCF: Viricide, פעיל נגד HIV
ICD-10 קודים (עדות): B24
כאשר CSF: 09.01.04.02
יצרן: JOHNSON & JOHNSON בע"מ (רוסיה)

תרופות טופס, הרכב ואריזות

גלולות, סרט מצופה אור כתום, סגלגל, חרוט “400 MG” בצד אחד ו “TMC” – אחר.

Excipients: просолв (תאית מייקרו, סיליקה נטול מים קולואיד), krospovydon, סיליקה נטול מים קולואיד, stearate מגנזיום, краситель Опадрай II светло-оранжевый 85 F93377 (поливиниловый спирт частично гидролизованный, macrogol 3350, טיטניום דו - חמצני (E171), טַלק, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката (E110)).

60 מחשב. – בקבוקי פלסטיק (1) – חבילות קרטון.

גלולות, סרט מצופה תפוז, סגלגל, חרוט “600 MG” בצד אחד ו “TMC” – אחר.

Excipients: просолв (תאית מייקרו, סיליקה נטול מים קולואיד), krospovydon, סיליקה נטול מים קולואיד, stearate מגנזיום, краситель Опадрай II оранжевый 85 F13962 (поливиниловый спирт частично гидролизованный, macrogol 3350, טיטניום דו - חמצני (E171), טַלק, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката (E110)).

60 מחשב. – בקבוקי פלסטיק (1) – חבילות קרטון.

פעולה תרופתית

Viricide, ингибитор протеазы ВИЧ 1 סוג (HIV-1). Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (K_ד 4.5 x 10^-12M). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы.

Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

פרמקוקינטיקה

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, יותר מאשר באנשים בריאים. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α₁-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α₁-кислым гликопротеином плазмы.

Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени в основном изоферментами CYP3А. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A в печени и, כך, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

קליטה

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. ג_{מקסימום} дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4.0 לא. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 600 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 מ"ג 2 פעמים / יום). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 מ"ג 2 פעמים / יום). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% להלן, чем при приеме во время еды. לפיכך, таблетки Презиста^® следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

הפצה

Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α₁-גליקופרוטאין חומצי) הוא על 95%.

חילוף חומרים

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени ферментной системой P450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. מחקר, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, מצאתי, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано, לפחות, 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

ניכוי

После одного приема ¹⁴С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 מ"ג מסביב 79.5% ו 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2% ו 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно.

T הסופי_1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения в дозе 150 мг составил 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 שנים. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 ומעלה.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16.8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, מה בנוגע 7.7% принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (CC 30-60 מיליליטר / דקה, n = 20).

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. В исследовании с применением препарата Презиста^® в нескольких дозах в комбинации с ритонавиром (600/100 מ"ג) 2 раза/сут было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучено.

עדות

— лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

משטר מינון

התרופה נלקחת דרך הפה. Препарат Презиста^® всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 מ"ג) כאמצעי ל, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией Презиста^®/ritonavir.

Пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

חולה, ранее не получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза препарата Презиста^® הוא 800 מ"ג 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 מ"ג 1 זמן / יום; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.

חולה, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза препарата Презиста^® הוא 600 מ"ג 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 מ"ג 2 פעמים / יום; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.

ב חולים легким или умеренным нарушением функции печени התאמת מינון נדרש. В настоящее время нет данных о применении комбинации Презиста^®/ритонавир у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены. Комбинацию Презиста^®/ритонавир необходимо с осторожностью применять у חולים תפקוד כבד נפגעים קשה.

ב חולים הפרעות בתפקוד הכליתי коррекции доз комбинации Презиста^®/ритонавир не требуется.

תופעות לוואי

Большинство побочных эффектов выражены в умеренной степени. תופעות לוואי הנפוצות ביותר (≥ 5%) средней или тяжелой степени (2-4 מעלות) הם שלשול, головная боль и боль в животе. תופעות לוואי הנפוצות ביותר (≥1%) חמור (3-4 מעלות) является изменение лабораторных показателей крови. Другие побочные эффекты 3-4 степени тяжести наблюдались у менее 1% חולים.

2.3% пациентов прекратили терапию в связи с возникновением побочных эффектов.

נתונים על תופעות לוואי 2-4 степени тяжести у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, כאשר נעשה שימוש 800/100 мг Презиста^®/ritonavir 1 раз/сут приведены в таблице 1, в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 800/200 מ"ג 1 זמן / יום.

שולחן 1.

שינויים בפרמטרי מעבדה 2-4 תואר בחולים, ранее не получавших антиретровирусную терапию, כאשר נעשה שימוש 800/100 мг Презиста^®/ritonavir 1 раз/сут приведены в таблице 2.

שולחן 2.

נתונים על תופעות לוואי 2-4 степени у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, כאשר נעשה שימוש 600/100 мг Презиста^®/ritonavir 2 раза/сут приведены в таблице 3, в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 400/100 מ"ג 2 פעמים / יום.

שולחן 3.

שינויים בפרמטרי מעבדה 2-4 תואר בחולים, ранее получавших антиретровирусную терапию, כאשר נעשה שימוש 600/100 мг Презиста^®/ritonavir 1 раз/сут приведены в таблице 4.

שולחן 4.

Побочные эффекты при комбинированной антиретровирусной терапии

תגובות לדרמטולוגיה: возможно перераспределение жировой ткани организма (lipodystrophy). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба).

חילוף חומרים: hypertriglyceridemia, היפרכולסטרולמיה, инсулиновая резистентность, giperglikemiâ, гиперлактатемию.

Со стороны костно-мышченой системы: חולים, מטופלים במעכבי פרוטאז, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, возможны повышение уровня КФК, שָׁרֶרֶת; לעתים רחוקות – raʙdomioliz.

זיהום: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии возможны воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С лечение комбинацией Презиста^®/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменений лабораторных показателей (по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ, за исключением повышения уровня ферментов печени. Для пациентов с сопутствующей инфекцией гепатитом считается достаточным проведение стандартного клинического мониторинга.

התוויות נגד

- שימוש בו זמנית בתרופות עם, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон) – с астемизолом, terfenadine, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, הכנות, содержащими алкалоиды спорыньи (ergotamin, digidroergotamin, эргометрин и метилэргометрин);

- ילדות וגיל התבגרות עד 18 שנים (לצורת מינון נתון);

- רגישות יתר לתרופה.

מ זהירות применять у пациентов с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды.

הריון והנקה

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось.

Комбинацию препаратов Презиста^®/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, כאשר התועלת הצפויה של טיפול לאם עולה על הסיכון הפוטנציאלי לעובר.

לא ידוע, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат Презиста^®, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

אזהרות

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Информация о лечении комбинацией Презиста^®/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении препаратом Презиста^® пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 פעמים / יום. Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 מ"ג) в комбинации со 100 мг ритонавира 2 פעמים / יום. כך, препарат Презиста^® необходимо принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира с целью оптимизации фармакокинетики.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Таблетки Презиста^® содержат желтый краситель “שקיעה” (E110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.

По сводным клиническим данным у 10.3% חולים, принимающих препарат Презиста^®, наблюдалась сыпь. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых 4 שבועות של טיפול. לפי 0.5 % случаев сыпь была причиной отмены препарата.

ב 0.4% пациентов при приеме препарата Презиста^® были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, сопровождающиеся лихорадкой и/или повышение активности печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона наблюдался редко (< 0.1%). При возникновении сыпи тяжелого течения, прием препарата Презиста^® חייב להפסיק.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. У пациентов с аллергией на сульфонамиды препарата Презиста^® יש להשתמש בזהירות. В клинических исследованиях комбинации Презиста^®/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов с и без аллергии на сульфонамиды в анамнезе.

Данные по применению комбинации Презиста^®/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; כתוצאה מכך, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Комбинацию Презиста^®/ритонавир необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Основываясь на данных о том, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется.

У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией Презиста^®/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию Презиста^®/ritonavir, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

ב חולים, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, נגרמת על ידי Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

מנת יתר

Данные об острой передозировке при приеме препарата Презиста^® в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста^® в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.

טיפול: תרופת spetsificheskiy לא ידועה. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Можно применять активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах методом диализа.

אינטראקציות סמים

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации Презиста^®/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, מה, בתמורה, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, כמו גם תופעות לוואי.

Дарунавир метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Комбинацию Презиста^®/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, пимозид и алкалоиды спорыньи (למשל, ergotamin, digidroergotamin, эргометрин и метилэргометрин).

Рифампицин является сильным индуктором изоферментов CYP450. Комбинацию Презиста^®/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата Презиста^®.

Комбинацию Презиста^®/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), tk. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата Презиста^®.

Одновременное применение с другими антиретровирусными препаратами

נוקלאוזידים להפוך מעכבי טרנסקריפטאז

Didanosine

Комбинацию Презиста^®/ritonavir (600/100 מ"ג 2 פעמים / יום) одновременно с диданозином можно применять без коррекции дозы.

שלא לצורך. диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 שעות לפני או אחרי 2 ч после приема комбинации Презиста^®/ritonavir, которую принимают во время еды.

Тенофовир

Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат – 300 מ"ג / יום) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 פעמים / יום) מוצג, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации Презиста^®/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (zidovudine, зальцитабин, эмтрицитабин, stavudine, למיוודין ואבקוויר) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

מעכבי טרנסקריפטאז לא-נוקלאוזיד

Etravirine

При изучении взаимодействия комбинации Презиста^®/ritonavir (600/100 מ"ג 2 פעמים / יום) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Однако комбинация Презиста^®/ритонавир можно назначать одновременно с этравирином в дозе 200 מ"ג 2 раза/сут без изменения дозы.

Jefavirenz

Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 פעמים / יום) и эфавирензом (600 מ"ג 1 זמן / יום). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. מצד השני, концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому Презиста^®/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Nevirapine

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 פעמים / יום) и невирапином (200 מ"ג 2 פעמים / יום) מוצג, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. באותו הזמן, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27% (לעומת שליטה). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

מעכבי פרוטאז

Ritonavir

В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 מ"ג) ו 100 мг ритонавира 2 פעמים / יום.

לפיכך, препарат Презиста^® необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира.

Комбинация лопинавир/ритонавир

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 פעמים / יום) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 פעמים / יום) מוצג, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 מ"ג) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%. В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с препаратом Презиста^® независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Saquinavir

Исследование взаимодействия дарунавира (400 מ"ג 2 פעמים / יום), saquinavir (1000 מ"ג 2 פעמים / יום) וritonavir (100 מ"ג 2 פעמים / יום) מצאתי, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; מצד השני, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с препаратом Презиста^® независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Atazanavir

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 פעמים / יום) и атазанавиром (300 מ"ג 1 זמן / יום) показано отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Indinavir

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 פעמים / יום) и индинавиром (800 מ"ג 2 פעמים / יום) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При применении в сочетании с комбинацией Презиста^®/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 מ"ג 2 раза/сут до 600 מ"ג 2 פעמים / יום.

Другие ингибиторы протеазы

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией Презиста^®/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, saquinavir, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации Презиста^®/ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 מ"ג 2 פעמים / יום. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 פעמים / יום) и маравироком (150 מ"ג 2 פעמים / יום) концентрация маравирока увеличивалась до 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Одновременное применение с другими препаратами

תרופות נוגדות הפרעות קצב (bepridil, лидокаин для системного применения, quinidine, Amiodarone, flekainid, propafenone)

Комбинация Презиста^®/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, флекаинида и пропафенона. Поэтому при одновременном применении комбинации Презиста^®/ритонавир и перечисленных антиаритмиков требуется осторожность и, אולי, мониторинг их концентраций в плазме крови.

דיגוקסין

Во всех исследованиях взаимодействия комбинации Презиста^®/ritonavir (600/100 מ"ג 2 פעמים / יום) и дигоксина в однократной дозе (400 ז) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и определять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с данной комбинацией.

Antykoahulyantы

Комбинация Презиста^®/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.

נוגדי פרכוסים (phenobarbital, פניטואין, וקרבמזפין)

Phenobarbital, фенитоин и карбамазепин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию Презиста^®/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, כתוצאה מכך, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией Презиста^®/ritonavir (600/100 מ"ג 2 פעמים / יום) и карбамазепином (200 מ"ג 2 פעמים / יום) מצאתי, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы для Презиста^®/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного назначения Презиста^®/ритонавир и карбамазепина следует контролировать состояние пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов карбамазепина. Следует контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови и корректировать его дозу в соответствии с клиническими проявлениями. כך, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией Презиста^®/ritonavir.

תרופות נוגדות דיכאון (тразодон, desipramine)

При одновременном применении комбинации Презиста^®/ритонавир с тразодоном и дезипрамином возможно увеличению концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, בחילה, סחרחורת, артериальная гипотензию, התעלפות. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации Презиста^®/ритонавир требуется осторожность, следует рассмотреть возможность применения тразодона и дезипрамина в меньших дозах, особенно в случае длительной терапии.

בנזודיאזפינים (мидазолам парентерально)

При одновременном применении комбинации Презиста^®/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. При совместном применении следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии.

Применение комбинации Презиста^®/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.

תרופות אנטי פסיכוטיות (ריספרידון, tioridazin)

При совместном применении нейролептиков с комбинацией Презиста^®/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться. Поэтому при одновременном применении следует снижать дозы антипсихотических препаратов (neuroleptics).

חוסמי תעלות סידן

Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (למשל, Felodipine, Nifedipine, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией Презиста^®/ritonavir. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Clarithromycin

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 פעמים / יום) ו clarithromycin (500 מ"ג 2 פעמים / יום) מצאתי, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Dexamethasone

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, כתוצאה מכך, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Флутиказона пропионат, ʙudezonid

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации Презиста^®/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например будезонида. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, не являющиеся субстратом CYP3A4 (למשל, беклометазон).

Препараты из группы статинов

В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией Презиста^®/ritonavir. Не рекомендуется применять комбинацию Презиста^®/ритонавир одновременно с ловастатином, розувастатином или симвастатином из-за повышения риска развития миопатии, כולל תמס שריר.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 מ"ג 1 זמן / יום) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 פעמים / יום) מצאתי, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% להלן, чем при монотерапии аторвастатином (40 מ"ג 1 זמן / יום). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 מ"ג 1 זמן / יום. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 פעמים / יום) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 מ"ג) על 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации Презиста^®/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата.

Антагонисты гистаминовых H₂-рецепторов и ингибиторы протонового насоса

Применение омепразола (20 מ"ג 1 זמן / יום) или ранитидиниа (150 מ"ג 2 פעמים / יום) одновременно с комбинацией дарунанир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 פעמים / יום) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. שוקל את זה, комбинацию Презиста^®/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых H₂-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

לדיכוי המערכת החיסונית (ציקלוספורין, tacrolimus, sirolimus)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией Презиста^®/ritonavir. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Ketoconazole, итраконазол и вориконазол

Ketoconazole, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией Презиста^®/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. מצד השני, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 מ"ג 2 פעמים / יום) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 פעמים / יום), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% ו 42% בהתאמה. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 מ"ג. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с даруновиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с даруновиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

חוסמי בטא (metoprolol, timolol)

При одновременном применении комбинации Презиста^®/ритонавир с бета-адреноблокаторами возможно увеличение концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации Презиста^®/ритонавира следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

מתדון

В исследовании влияния комбинации Презиста^®/ritonavir (600/100 מ"ג 2 פעמים / יום) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии Презиста^®/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, tk. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации Презиста^®/ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации Презиста^®/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина – норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации Презиста^®/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией Презиста^®/ritonavir (600/100 מ"ג 2 פעמים / יום) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, שC_ss в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% ו 14%. При применении комбинации Презиста^®/ритонавир рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы ФДЭ типа 5

В одном из исследований изучали концентрации сильденафила после приема одной дозы этого препарата (100 מ"ג), а также после приема 25 мг сильденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 פעמים / יום). Концентрации сильденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ типа 5 и комбинации Презиста^®/ritonavir. При необходимости применения Презисты^® и ритонавира одновременно с сильденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза сильденафила не должна превышать 25 מ"ג ל 48 לא, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 מ"ג ל 72 לא, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 מ"ג ל 72 לא.

Rifabutin

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов CYP450. При изучении взаимодействия комбинации Презиста^®/ritonavir (600/100 מ"ג 2 פעמים / יום) и рифабутина (150 מ"ג ביום) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации Презиста^®/ritonavir, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации комбинации Презиста^®/ritonavir . Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении рифабутина в дозе 300 מ"ג 1 раз/сут и 150 мг через день в сочетании с комбинацией Презиста^®/ritonavir (600/100 מ"ג 2 פעמים / יום), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При назначении такой комбинации требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% מן המינון המקובל 300 мг/сут и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 מ"ג 1 זמן / יום) или сертралином (50 מ"ג 1 זמן / יום) и комбинацией Презиста^®/ritonavir (400 мг/100 мг 2 פעמים / יום) מצאתי, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина. מצד השני, в присутствии комбинации Презиста^®/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% ו 39% בהתאמה. При необходимости одновременного применения с комбинацией Презиста^®/ritonavir, необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия. בנוסף, חולים, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией Презиста^®/ritonavir, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

תנאי אספקה ​​של בתי מרקחת

התרופה משוחררת תחת המרשם.

תנאים ותנאים

התרופה צריכה להיות מאוחסנת מחוץ להישג ידם של הילדים, בטמפרטורה לא גבוה מ -30 מעלות צלזיוס. חיי מדף - 2 שנה.