Etravirine

כאשר ATH: J05AG

פעולה תרופתית

אנטי (HIV) אמצעים. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, לפי, מ, ד, הוא, ו, G) и первичных изолятов группы О, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 ל 21,7 ננומטר. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (מ 65) штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) были V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (מ 65) мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 нМ против 83% מ 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину.

פרמקוקינטיקה

Абсорбция препарата (בקרב אנשים בריאים) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% ו 51% — при приеме натощак, נקודת O. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 לא. חלבוני קשר - 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (פחות) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, אין משמעות קלינית. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). פול, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

עדות

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (בטיפול משולב).

התוויות נגד

רגישות יתר, הריון, הנקה, ילדות (ל 18 שנים). Для ЛФ содержащих лактозу (בנוסף): אי סבילות ללקטוז, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

משטר מינון

בתוך, לאחר ארוחה, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 מ"ג 2 раза в день в одно и то же время. המינון היומי המקסימאלי - 400 מ"ג.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (לא יותר מ 6 לא), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

אם יותר מ 6 ч после необходимого времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (ל 1 שעות לפני או אחרי 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) על ידי 400 מ"ג 1 פעם ביום.

תופעות לוואי

תדר: לעתים קרובות (יותר 1/10), לעתים קרובות (יותר 1/100 פחות 1/10), לעתים רחוקות (יותר 1/1000 פחות 1/100).

מCCC: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, פרפור פרוזדורים, אנגינה, שבץ המורגי.

מהצד של hematopoiesis: חלקים - תרומבוציטופניה, אנמיה.

ממערכת העצבים: часто — периферическая нейропатия, כאב ראש, אזעקה, נדודי שינה; нечасто — судороги, קריסה, אמנזיה, רעד, נמנום, paraesthesia, gipesteziya, מנדודי, בלבול, חוסר התמצאות, סיוטים, הפרעות שינה, עצבנות, חלומות יוצא דופן.

מהחושים: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, ורטיגו.

מערכת הנשימה: לעתים רחוקות - סימפונות, קוצר נשימה במהלך פעילות גופנית.

ממערכת העיכול: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, שלשול, הקאות, בחילה, כאבי בטן, נְפִיחָנוּת, דַלֶקֶת הַקֵבָה; нечасто — панкреатит, הקאות עקובות מדם, stomatitis, עצירות, יובש ברירית הפה, vomiturition, צהבת, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, gepatomegaliya.

חולים, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

ממערכת השתן: часто — почечная недостаточность.

לעור: часто — сыпь; нечасто — отек лица, липогипертрофия, זיעה בלילה, הזעת יתר, scrapie, יוֹבֶשׁ, lipodystrophy, אנגיואדמה, multiforme אריתמה, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון.

חילוף חומרים: часто — сахарный диабет, giperglikemiâ, היפרכולסטרולמיה, hypertriglyceridemia, היפרליפידמיה, Dyslipidemia; לעתים רחוקות – אנורקסיה.

ממצאי מעבדה: увеличение амилазы, lipase, כולסטרול כללי, LDL, TG, גלוקוז, GOLD, פעולה, נויטרופניה.

אחר: לעיתים קרובות עייפות; нечасто — вялость, синдром восстановления иммунитета, רגישות יתר, דַדָנוּת.

Наиболее частыми побочными эффектами были: פריחה בעור, שלשול, בחילה, hypertriglyceridemia.

Самая частая причина отмены препарата: פריחה בעור (легкая или умеренно выраженная, обычно макулярная, макуло-папулезная или эритематозная), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (לא עוד 0,5%) были приобретенная липодистрофия, אנגיואדמה, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

לעתים רחוקות (פחות 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

מנת יתר

טיפול: הקאות מלאכותיות, שטיפת קיבה, פחם פעיל, טיפול simptomaticheskaya.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

אינטראקציות סמים

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. PM, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, כתוצאה מכך, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, כתוצאה מכך, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 מ"ג 1 פעם ביום. Abacavir, эмтрицитабин, lamivudine, stavudine, зидовудин выводятся преимущественно почками, כנראה, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 מ"ג 1 פעם ביום) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 מ"ג 2 פעם ביום) с этравирином, tk. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (включая саквинавир) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 מ"ג 2 פעם ביום) и этравирин не рекомендуется, tk. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 מ"ג 2 פעם ביום) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 מ"ג 1 פעם ביום), дарунавир/ритонавир (600/100 מ"ג 2 פעם ביום), лопинавир/ритонавир (400/100 מ"ג 2 פעם ביום), саквинавир/ритонавир (1000/100 מ"ג 2 פעם ביום) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 פעם ביום) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 מ"ג 2 פעם ביום) היא הניחה, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 מ"ג 2 פעם ביום) можно применять без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (Amiodarone, bepridil, disopyramide, flekainid, lidokain (אני /), mexiletine, propafenone, quinidine), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, אולי, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, fenoʙarʙitalom, פניטואין (индукторы изоферментов системы CYP450), tk. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, בהתאמה, терапевтического эффекта.

Fluconazole, itraconazole, ketoconazole, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. מצד השני, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, ולכן, כנראה, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 מ"ג 2 פעם ביום) בפלסמה 53%; עם זאת, концентрация его активного метаболита (14-הידרוקסי-clarithromycin) מגביר 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. לכן, לטיפול בדלקות, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. PM, למשל, azithromycin.

ריפאמפיצין, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, tk. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, בהתאמה, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 מ"ג 1 פעם ביום) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, ולכן, כנראה, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Dexamethasone (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, בהתאמה, терапевтического эффекта. Dexamethasone (кроме наружного применения) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, особенно при длительной терапии.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (ethinylestradiol, норэтистерон) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

הפרע (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, tk. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, בהתאמה, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 מ"ג 1 פעם ביום) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

Pravastatin, כנראה, не взаимодействует с этравирином.

Lovastatin, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Fluvastatin, розувастатин и, פחות, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Ranitidine (150 מ"ג 2 פעם ביום) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (ציקלוספורין, sirolimus, tacrolimus) יש להקפיד, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 מ"ג) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% ו 41% בהתאמה).

אומפרזול (40 מ"ג 1 פעם ביום) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Paroxetine (40 מ"ג 1 פעם ביום) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: amprenavir, атазанавиром, дарунавиром, indinavir, лопинавиром, nelfinavirom, ריטונאביר, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, didanozinom, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: EFV, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

אזהרות

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, ו, אולי, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

בקרב חולים, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (גיל מתקדם, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, אם נחוץ, טיפול.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.