Paliperidone

כאשר ATH: N05AX13

פעולה תרופתית

פעולה תרופתית – אנטיפסיכוטיות (טיפול בחרדות).

פליפרידון הוא אנטגוניסט קולטן דופמין D2 הפועל באופן מרכזי, יש גם высоким антагонизмом в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов. חוץ מזה, палиперидон является антагонистом α1- и α2-адренорецепторов и гистаминовых Н1-рецепторов. Палиперидон не обладает аффинитетом к холинорецепторам, мускариновым, а также β1- и β2-адренорецепторам. Фармакологическая активность (+)- ו (-) -энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. זה גורם לדיכוי מינימאלי של פעילות מוטורית ומידה פחותה גורם שיתוק, чем классические антипсихотические средства (neuroleptics).

Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать склонность к экстрапирамидному побочному действию и расширять терапевтическое воздействие препарата, включающее негативные и продуктивные симптомы шизофрении.

Палиперидон оказывает влияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшает число пробуждений после засыпания, מגביר כולל זמן שינה, увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

פרמקוקינטיקה

Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3–12 мг 1 זמן / יום).

קליטה

После приема однократной дозы препарата концентрации палиперидона в плазме стабильно возрастали, и Cmax достигалась спустя 24 לא. Особенности высвобождения лекарственной субстанции из Инвеги обеспечивали меньшие флюктуации максимальных и минимальных концентраций палиперидона, מ, которые наблюдаются при применении обычных лекарственных форм.

После приема таблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+)- ו (-)-enantiomers, и соотношение AUC(+)/AUC(-) в стационарном состоянии составляет примерно 1,6. Абсолютная биодоступность палиперидона после перорального приема составляет 28%. לאחר מנה אחת 15 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей Cmax и AUC увеличились, ממוצע, ב 42-60% ו 46-54% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. כך, наличие или отсутствие в желудке пищи во время приема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме.

הפצה

У большинства пациентов Css палиперидона достигались после 4-5 дней приема препарата 1 זמן / יום.

Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся Vd – 487 l. חלבון פלזמה מחייב הוא 74%. Палиперидон связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином и альбумином.

חילוף חומרים והפרשה

Известны четыре пути метаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более 6,5% לְמַנֵן: деалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. מחקרים במבחנה הראו, что изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако доказательств того, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. למרות, что в общей популяции скорость метаболизма субстратов CYP2D6 существенно варьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявили существенных различий кажущегося клиренса палиперидона после приема препарата между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6. Исследования in vitro с использованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, что изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют в метаболизме палиперидона. דרך 1 неделю после приема одной стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59% дозы выделилось с мочой в неизмененном виде. זה מצביע על כך, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. אודות 80% активного вещества было обнаружено в моче и примерно 11% – קאלה. Конечный T1/2 палиперидона составляет около 23 לא.

פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

У пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозу палиперидона, поскольку последний не подвергается интенсивному метаболизму в печени. מחקר, в котором участвовали пациенты с умеренным нарушением функции печени (Class B לילדים-Pugh), מצאתי, что у этих пациентов концентрации свободного палиперидона в плазме были сходны с таковыми у здоровых людей.

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек дозу палиперидона необходимо снижать. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. זה כבר נמצא, что элиминация палиперидона снижалась по мере уменьшения КК. Общий клиренс палиперидона был снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (KK מ 50 ל 80 מיליליטר / דקה), ב 64% у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (KK מ 30 לפחות 50 מיליליטר / דקה) ו 71% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CC פחות מ 30 מיליליטר / דקה). Средний конечный T1/2 палиперидона составил 24, 40 ו 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. У людей с нормальной функцией почек (QC. 80 מיליליטר / דקה) этот показатель равнялся 23 לא.

Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результаты фармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты (גיל 65 ומעלה, n = 26) מוצג, что кажущийся клиренс палиперидона в стационарном состоянии после приема Инвеги в этой группе был на 20% להלן, чем у взрослых пациентов (18–45 лет, n=28). באותו הזמן, после внесения поправки на возрастное снижение КК, популяционный анализ не выявил влияния возраста больных шизофренией на фармакокинетику палиперидона.

Нет необходимости изменять дозу палиперидона в зависимости от расовой принадлежности пациента. Популяционный анализ не выявил влияния расовой принадлежности на фармакокинетику палиперидона после приема препарата.

Рекомендуемые дозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин.

Кажущийся клиренс палиперидона после приема препарата у женщин примерно на 19% להלן, בהשוואה לגברים. Эта разница обусловлена в основном различиями в безжировой компоненте массы тела и КК между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования, после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и КК, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетике палиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат.

Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3–12 мг 1 זמן / יום).

Рекомендуемые дозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин.

Не рекомендуется изменять дозы палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что палиперидон не является субстратом CYP1A2, и поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с результатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявили различий в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.

אינדיקציות

סכיזופרניה (כולל. החרפה).

Профилактика обострений шизофрении.

מינון ומנהל

Палиперидон предназначен для приема внутрь.

המינון המומלץ הוא 6 מ"ג 1 זמן / יום, בוקר, ללא קשר לארוחה. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 3–12 мг 1 זמן / יום. צריכה להיבלע כל הטבליות, עם כמה נוזל, их нельзя разжевывать, делить на части или измельчать.

Для пациентов с легким нарушением функции почек (QC. 50 מיליליטר / דקה, אבל פחות 80 מיליליטר / דקה)

המינון המומלץ הוא 6 מ"ג 1 זמן / יום. Для пациентов с умереннымили тяжелым нарушением функции почек (CC פחות מ 50 מיליליטר / דקה) рекомендуемая доза препарата составляет 3 מ"ג 1 זמן / יום. Изменять дозу при наличии показаний следует после повторной оценки состояния пациента.

חולים עם תפקוד כבד לקוי

Не требуется снижения дозы.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (QC. 80 מיליליטר / דקה)

Рекомендуются те же дозы препарата, что и для взрослых пациентов с нормальной функцией почек. באותו הזמן, у пожилых пациентов функция почек может быть снижена, и в этом случае дозу препарата следует подбирать в соответствии с функцией почек у конкретного пациента.

Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от пола, возраста и от пристрастия к курению.

בקשה לפרות של תפקוד כבד

Пациентам с нарушениями функции печени не требуется снижения дозы.

בקשה לפרות של תפקוד הכלייתי

Для пациентов с умереннымили тяжелым нарушением функции почек (CC פחות מ 50 מיליליטר / דקה) рекомендуемая доза препарата составляет 3 מ"ג 1 זמן / יום.

התוויות נגד

Повышенная чувствительность к палиперидону.

הריון והנקה

В настоящее время нет данных о безопасности применения палиперидона при беременности женщин и его влиянии на внутриутробное развитие плода. Препарат не следует назначать при беременности за исключением случаев крайней необходимости с клинической точки зрения. Влияние палиперидона на родовую деятельность женщин не известно.

Применение антипсихотических препаратов в III триместре беременности сопровождалось обратимыми экстрапирамидными симптомами у новорожденных.

Палиперидон выделяется с грудным молоком, поэтому препарат не следует назначать в период лактации.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי הנפוצות

כאב ראש, טכיקרדיה, akathisia, סינוס טכיקרדיה, סימפטומים פירמידאליים, נמנום, סחרחורת, הרגעה, רעד, יתר לחץ דם עורקים, דיסטוניה, עם לחץ דם נמוך, יובש בפה.

Дозозависимые побочные эффекты

עלייה במשקל, כאב ראש, hyperptyalism, הקאות, dyskinesia, akathisia, דיסטוניה, סימפטומים פירמידאליים, יתר לחץ דם עורקים, parkinsonizm.

Частота приведенных ниже побочных эффектов:

לעתים קרובות (יותר 10 %).

לעתים קרובות (יותר 1 % פחות 10 %).

לפעמים (יותר 0,1 % פחות 1 %).

לעתים רחוקות (יותר 0,01 % פחות 0,1 %)

לעתים רחוקות (פחות 0,01 %).

ממערכת העצבים המרכזית והיקפית

Очень часто – головная боль.

לעתים קרובות – akathisia, סחרחורת, דיסטוניה, סימפטומים פירמידאליים, יתר לחץ דם עורקים, parkinsonizm, הרגעה, נמנום, רעד.

Иногда – постуральное головокружение, dyskinesia, большой эпилептический припадок, התעלפות, סיוטים.

בחלק מהאיבר של חזון

Иногда – непроизвольные вращения глазного яблока.

מערכת לב וכלי דם

Часто – синусовая тахикардия, טכיקרדיה, AV блокада אני степени, בלוק צרור-סניף, עם לחץ דם נמוך.

Иногда – брадикардия, פעימות לב, הפרעות קצב סינוס, gipotenziya, išemiâ, שינויי א.ק.ג..

ממערכת העיכול

Часто – боль в верхнем отделе живота, יובש בפה, hyperptyalism, הקאות.

על החלק ממערכת השלד והשרירים

Иногда – мышечная ригидность.

מערכת רבייה

Иногда – аменорея, galactorrhea, выделения из сосков, תפקוד לקוי של זיקפה, דַדָנוּת, изменения менструального цикла.

ממצאי מעבדה

Повышение уровня сывороточного пролактина.

תגובות אלרגיות

Иногда – анафилактическая реакция.

אחר

Часто – астенические расстройства.

Иногда – периферические отеки, עלייה במשקל.

אינטראקציות סמים

Paliperidone, כנראה, не вступает в клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что палиперидон не вызывает существенного угнетения биотранформации препаратов, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р450, включая CYP1А4, CYP2А6, CYP2С8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Поэтому нет оснований предполагать, что палиперидон будет ингибировать в клинически значимой степени клиренс препаратов, которые метаболизируются указанными ферментами. חוץ מזה, палиперидон, כנראה, не индуцирует ферменты.

В терапевтических концентрациях палиперидон не ингибирует Р-гликопротеин, и поэтому не способен ингибировать в клинически значимой степени транспорт других препаратов Р-гликопротеинов.

לאור העובדה, что палиперидон действует преимущественно на ЦНС, его необходимо с осторожностью применять в комбинациях с другими препаратами центрального действия и с этанолом.

Палиперидон может нейтрализовать действие леводопы и других агонистов допамина. Вследствие способности палиперидона вызывать ортостатическую гипотензию может возникать аддитивный эффект при применении препарата одновременно с другими препаратами, вызывающими ортостатическую гипотензию.

Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1А2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А5. Это свидетельствует о низкой вероятности его взаимодействия с ингибиторами или индукторами указанных ферментов. В исследованиях in vitro выявлено минимальное участие изоферментов CYP2D6 и CYP3А4 в метаболизме палиперидона, באותו הזמן, אין שום ראיות, что эти изоферменты играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vitro или in vivo.

Paliperidone, являющийся катионом при физиологических значениях рН, экскретируется преимущественно в неизменном виде почками; при этом около половины экскреции приходится на долю фильтрации и около половины – на долю активной секреции. Применение палиперидона одновременно с триметопримом, ש, כפי שהוא ידוע, ингибирует активный почечный транспорт катионных препаратов, не влияло на фармакокинетику палиперидона.

Одновременное использование палиперидона и рисперидона не было предметом научных исследований. Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, и поэтому при одновременном использовании палиперидона и рисперидона возможно повышение концентрации палиперидона в плазме крови.

אמצעי זהירות

תסמונת ממארת נוירולפטיות

ידוע, что антипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (NMS), который характеризуется гипертермией, נוקשות שרירים, нестабильностью функции автономной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций креатинфосфокиназы. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (raʙdomioliz) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая палиперидон.

dyskinesia Pozdnyaya

הכנות, обладающие свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, следует рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов, включая палиперидон.

Giperglikemiâ

В клинических исследованиях палиперидона изредка наблюдались нежелательные эффекты, связанные с обменом глюкозы. Рекомендуется осуществлять соответствующий мониторинг у больных сахарным диабетом, ובחולים, имеющих факторы риска развития сахарного диабета.

עם לחץ דם נמוך

Палиперидон обладает активностью α-блокаторов, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию. Палиперидон необходимо с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (למשל, אי ספיקת לב, инфаркт или ишемия миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы), מחלות כלי דם במוח, а также с состояниями, способствующими гипотензии (למשל, обезвоживание и гиповолемия).

פרכוסים

Как и другие антипсихотики, палиперидон следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные припадки или другие заболевания, снижающие порог судорожной готовности.

Возможность обструкции ЖКТ

Имеются редкие сообщения о симптомах обструкции желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом внутрь недеформируемых лекарственных форм с контролируемым высвобождением активной субстанции. Палиперидон тоже относится к таким лекарственным формам, и поэтому его можно назначать только тем пациентам, которые могут глотать таблетки целиком.

Пожилые пациенты с деменцией

Палиперидон не изучали у пожилых пациентов с деменцией. Однако плацебо-контролируемые исследования, в которых участвовали пожилые пациенты с деменцией, продемонстрировали повышенную частоту цереброваскулярных нежелательных эффектов (инсульты и транзиторные ишемические атаки), כולל. קטלני, חולים, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты, включавшими рисперидон, арипипразол и оланзапин, בהשוואה לחולים, שקיבל פלצבו.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Необходимо тщательно оценить возможный риск и потенциальную пользу при назначении антипсихотических препаратов, включая палиперидон, חולים, страдающим болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, поскольку у таких пациентов может быть увеличен риск развития ЗНС или повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам, проявления которой включают, помимо экстрапирамидных симптомов, בלבול, притупленность реакций и постуральную гипотензию с частыми падениями.

Priapism

הכנות, способные блокировать α-адренергические эффекты, могут вызывать приапизм. В клинических испытаниях палиперидона случаи приапизма не наблюдались, однако палиперидон обладает указанной фармакологической активностью, поэтому при лечении нельзя полностью исключить риск возникновения приапизма.

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный эффект, как нарушение способности организма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность при назначении палиперидона пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению внутренней температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, воздействие высоких внешних температур, одновременное использование препаратов с антихолинергической активностью или обезвоживание.

Противорвотный эффект

В доклинических исследованиях был выявлен противорвотный эффект палиперидона. השפעה זו, в случае его возникновения у людей, может маскировать объективные и субъективные симптомы передозировки некоторых препаратов, כמו גם מחלות, как непроходимость кишечника, синдром Рейе и גידול במוח.

Перевод пациентов на лечение другими антипсихотическими препаратами

В настоящее время нет систематически собранных данных о переводе пациентов с лечения палиперидоном на лечение другими антипсихотическими препаратами. Фармакодинамика и фармакокинетика у разных антипсихотических препаратов не одинакова, поэтому врачи должны внимательно следить за состоянием пациентов при переводе их с одного антипсихотического препарата на другой.

השפעות על יכולת נהיגה ברכב ומנגנוני ניהול

Палиперидон может нарушать способность к деятельности, требующей быстрой психической реакции, поэтому пациентам следует воздерживаться от вождения автомобиля и работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность к препарату.