נורוויר

חומר פעיל: Ritonavir
כאשר ATH: J05AE03
CCF: Viricide, פעיל נגד HIV
ICD-10 קודים (עדות): B24
כאשר CSF: 09.01.04.02
יצרן: Abbott Laboratories Ltd. (בריטניה הגדולה)

תרופות טופס, הרכב ואריזות

Капсулы мягкие ג'לטין, לבן, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, “100” ו “DS”; תוכן של כמוסות – נוזל שקוף.

Excipients: אתנול, ʙutilgidroksitoluol, oleinovaya Chisloth, פוליאוקסיל 35 касторового масла, מים.

ההרכב של כמוסות הפגז: ג'לטין, סורביטול (содержит безводный сорбитол и маннитол), גליצרול, מים מטוהרים, טיטניום דו - חמצני, טריגליצרידים בינוניים, לציטין, דיו שחור.

84 מחשב. – בקבוקי פלסטיק (1) – חבילות קרטון.
84 מחשב. – בקבוקי פלסטיק (4) – חבילות קרטון.

פעולה תרופתית

Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, פפטידומימטית פעילה. עיכוב של פרוטאזות ל- HIV מונע את המחשוף של הקשר איסור הפרעה של פוליפרוטאין, מה שמוביל להיווצרותו של לא בוגר וחסר יכולת להידבק בנגיף. Ritonavir הוא בעל זיקה סלקטיבית לפרוטאז של HIV ומציג פעילות מועטה כנגד פרוטאז אספרטיל אנושי.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ЕС₅₀) варьировала в диапазоне от 0.0038 ל 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС₅₀ было 0.022 mmol. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, נקודת O. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) ו 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), מוצג, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) ו 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. זה כבר נמצא, что наличие мутации 82 צורך, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. לא ידוע, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 מ 5 חולים, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

פרמקוקינטיקה

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и C_{מקסימום} פלזמה.

קליטה

Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 ו 1000 מ"ג, AUC составляла от 3.92 ל 123 мкг×ч/мл соответственно, ג_{מקסימום} была в пределах от 0.416 ל 12.7 UG / מיליליטר. ט_{מקסימום} כ 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. פינוי כלייתי הוא <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). זה כבר נמצא, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, אולי, из-за индукции ферментов, עם זאת, стабилизировалась к окончанию двух недель.

ג_ss в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 מ"ג 2 раза/сут достигается к концу 2 השבוע, בי C_{מקסימום} и остаточная концентрация в плазме (ג_trоugh) הם בהתאמה 11.2 UG / מיליליטר 3.7 UG / מיליליטר. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, לוקח 600 מ"ג 2 פעמים / יום, ממוצע, הוא 8.8 ± 3.2 l /.

Клинически значимой разницы AUC и C_{מקסימום} у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

הפצה

בКажущийся_ד ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 מ"ג. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 UG / מיליליטר.

חילוף חומרים

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

ניכוי

Выведение ритонавира происходит, בעיקר, עם צואה – על 86%. ט_1/2 Ritonavir 3-5 לא.

פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

ב ילדים בגילים 14 שנים равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 מ"ג / מ '² ל 400 מ"ג / מ '² 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 גבוה פי, יותר מאשר במבוגרים. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 מ"ג / מ '² ל 400 מ"ג / מ '² 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, לוקח 600 מ"ג (על 330 מ"ג / מ '²) 2 פעמים / יום.

ב חולי קשישים фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у חולים עם אי ספיקת כליות. אבל, поскольку ритонавир активно связывается с белком, לא סביר, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

ב пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени התאמת המינון אינו נדרש, поскольку действие ритонавира в дозе 400 על מ"ג הקבלה 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 מ"ג 2 פעמים / יום. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

עדות

— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 שנים.

משטר מינון

Препарат следует принимать внутрь во время приема пищи.

ב למבוגרים בלבד המינון המומלץ הוא 600 מ"ג (6 כובעים.) 2 פעמים / יום. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 מ"ג 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, להגדיל את המינון נוסף 100 מ"ג 2 раза/сут до 600 מ"ג 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 מ"ג 2 раза/сут более 3 ימים.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, paresthesia), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, מוגבל. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 מ"ג 2 פעמים / יום.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 מ"ג 2 פעמים / יום, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 מ"ג 2 раза/сут до 400 מ"ג 2 פעמים / יום.

ב ילדים מבוגרים 3 שנים следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

המינון המומלץ הוא 350-400 מ"ג / מ '² 2 раза/сут и не должна превышать 600 מ"ג / מ '² 2 פעמים / יום. המינון הראשוני הוא 250 מ"ג / מ '², להגדיל את המינון נוסף 50 מ"ג / מ '² 2 פעמים / יום במרווחים 2-3 יום.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

שטח הגוף (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (מ '²)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у ילדים מתחת לגיל 3 שנים לא מותקן.

ב חולי קשישים התאמת המינון אינו נדרש.

תופעות לוואי

Наиболее часто у למבוגרים בלבד пациентов наблюдались астения, במערכת העיכול (בחילה, שלשול, הקאות, אנורקסיה, כאבי בטן, הפרעת טעם) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

תופעות לוואי, наблюдавшиеся более, מ- u 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

ממערכת העצבים המרכזית והיקפית: חרדה, נדודי שינה, סחרחורת, כאב ראש, hyperesthesia, paresthesia, נמנום.

מערכת הנשימה: שיעול מוגבר, דַלֶקֶת הַלוֹעַ.

ממערכת העיכול: יובש בפה, הַפרָעַת הָעִקוּל, גיהוק, נְפִיחָנוּת, изъязвления полости рта.

על החלק ממערכת השלד והשרירים: כאבי שרירים.

חילוף חומרים: היפרליפידמיה, ירידה במשקל.

תגובות לדרמטולוגיה: פריחה maculo-papular, גירוד, פריחה בעור, מזיע.

אחר: חום, כאב, asthenia.

תופעות לוואי, наблюдавшиеся менее, מ- u 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

ממערכת העצבים המרכזית והיקפית: הפרעות שינה, אמנזיה, afazija, אטקסיה, פרכוסים, dystaxia, neuralgia, периферическая и сенсорная невропатия, שיתוק, אל-טעם, רעד, הפרה של שדות ראייה, הפרעת ריח, חרדה, בלבול, דיכאון, חוסר יציבות רגשית, אופוריה, הזיות, עצבנות, личностные расстройства, аномалии мышления.

מערכת לב וכלי דם: דפיקות לב, קריסה, gemorragii, תת לחץ דם, מיגרנה, периферические сосудистые нарушения, עם לחץ דם נמוך, טכיקרדיה, אוטם שריר לב, כאבים בחזה.

מערכת הנשימה: סימפונות, קוצר נשימה, דימום מהאף, Ikotech, gipoventilyatsiya, דלקת ריאות אינטרסטיציאלית, поражения легких, נזלת.

ממערכת העיכול: הפרות של הכיסא, שלשול עם דם, cheilitis, קוליטיס, עצירות, הַפרָעַת הַבְּלִיעָה, ושט, דַלֶקֶת הַקֵבָה, דַלֶקֶת הַקֵבָה וְהַמֵעַיִם, הפרעות במערכת העיכול, דימום במערכת העיכול, דַלֶקֶת הַחֲנִיכַיִם, העקום, פטרת של רירית הפה, דלקת לבלב, периодонтальные абсцессы, דַחַק, צמא, kholangit, צהבת, gepatomegaliya, כבד, אי ספיקת כבד.

ממערכת השתן: dizurija, המטוריה, אבנים בכליות, כאב בכליות, נוקטוריה, פוליאוריה, pyelonephritis, uretrit, הטלת שתן מוגבר, אצירת שתן, כשל כלייתי.

מהחושים: ליקוי ראייה, амблиопия/неясное зрение, .Aloe, כֶּפֶל רְאִיָה, עיניים כואבות, דלקת הקרנית, בַּעַת אוֹר, אובאיטיס, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; כאב אוזניים, הפרעת שמיעה, повышенное образование ушной серы, רעש באוזניים, סחרחורת.

על החלק ממערכת השלד והשרירים: כאבי מפרקים, arthrosis, כאבי גב, суставные нарушения, התכווצויות שרירים (פרכוסים), חולשת שרירים, שָׁרֶרֶת, כאב בצוואר, צוואר תפוס, судорожные подергивания (טיק), הפרעה בהליכה.

על החלק מהמערכת האנדוקרינית: סוכרת.

מערכת רבייה: אימפוטנציה, ירידה בחשק המיני.

ממערכת hematopoietic: אנמיה, שטפי דם תת-, לויקופניה, בלוטות הלימפה, Lymphocytosis, תרומבוציטופניה.

חילוף חומרים: אביטמינוזיס, kaxeksija, degidratatsiya, נפיחות, glycosuria, גאוט, היפרכולסטרולמיה, בצקת היקפית, перераспределение/накопление жира в тканях.

תגובות לדרמטולוגיה: אקנה, דלקת עור ממגע, יוֹבֶשׁ, אקזמה, נפיחות של הפנים, זקיק שערה, molluscum contagiosum, רגישות, פסוריאזיס, סבוריאה, כוורות, פריחה שלפוחית.

אחר: תגובות אלרגיות, כאבים בחזה, צְמַרמוֹרֶת, תסמינים דמויי שפעת, חולי, gipotermiя.

תופעות לוואי, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

ממערכת העצבים המרכזית והיקפית: פרכוסים, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

מערכת לב וכלי דם: אוטם שריר לב.

מערכת רבייה: menorragija.

חילוף חומרים: degidratatsiya, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

מהפרמטרים המעבדה: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), נתרן, אשלגן, xloridov, общего кальция, מגנזיום; עליית קריאטינין (<1%), неорганического фосфора (<1%), חומצת שתן (2%), בילירובין הכולל (1%), phosphatase אלקליין (1%), פעולה (4%), GOLD (6%), LDH (<1%), טריגליצרידים (7%), GGT (12%), amilazы (2%), CPK (8%); מספר כדוריות דם לבנות (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), זמן פרותרומבין (1%), APTT (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), gematokrita (8%), אלבומין (<1%), ספירת הטסיות (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у ילדים был сходным с таковым у взрослых пациентов. הקאות, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, מ- u 2% ילדים, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, מ- u 3% ילדים, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: נויטרופניה (9%), повышение амилазы (7%), תרומבוציטופניה (5%), אנמיה (4%) и повышение ACT(3%).

התוויות נגד

- תואר חמור של אי-ספיקת כליות;

— одновременное применение альфузозина, амиодарона, astemizola, bepridila, cisapride, digidroergotamina, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, פלקאיניד, קלוזאפין, pimozida, propafenone, xinidina, Terfenadine, midazolama, triazolama, vorikonazola, סימבסטטין, Lovastatin, rifaʙutina, петидина, пироксикама, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, diazepama, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;

- ילדים עד גיל 3 שנים;

— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.

מ זהירות следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, דלקת כבד, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, hypnotics, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.

הריון והנקה

В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.

שימוש בתרופה בזמן ההריון הוא אפשרית רק במקרה, כאשר נועדו הטבות לאם עולה על הסיכון הפוטנציאלי לעובר.

ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

אזהרות

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, כולסטרול, GOLD, פעולה, GGT, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. יותר, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, механизм взаимодействия неизвестен.

חולים, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), הפחתת שומן בגוף בפנים ובגפיים, увеличением грудных желез и “кушингоидной” המראה.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (כולל. вызванные Micobacterium Avium, Cytomegalovirus, דלקת ריאות, вызванная Pneumocystis carinii, שחפת), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

חולים, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. אחרון, בדרך כלל, נצפה בחולים, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

חלק מהחולים, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (בחילה, הקאות, כאבי בטן) или изменения лабораторных показателей (כולל. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). חולים, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, ו, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. במקרים מסוימים התפתחה קטואצידוזיס סוכרתית.. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

השפעות סטרואידים סיסטמיות, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, שמטבוליזם מטבולי באופן דומה לפלוטיקזון (ʙudezonid) לא ניתן לשלול. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (סימבסטטין, Lovastatin) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, כולל תמס שריר. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. מתי, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, в присутствии ритонавира (600 מ"ג 2 פעמים / יום), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Сообщается, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, diazepama, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

השתמש ברפואת ילדים

ב ילדים מבוגרים 3 שנים следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

השפעות על יכולת נהיגה ברכב ומנגנוני ניהול

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

מנת יתר

Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.

סימפטומים: החולה, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

טיפול: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. אין תרופה ספציפית. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.

אינטראקציות סמים

הכנות, являющиеся индукторами CYP3A: phenobarbital, קרבמזפין, Dexamethasone, פניטואין, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и C_{מקסימום} Ritonavir, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его C_{מקסימום} влияния не оказывает.

При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.

הוכיח, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном, פלואוקסטין.

Статистически значимо понижается C_{מקסימום} alprazolama (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.

Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.

Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего C_{מקסימום} Clarithromycin הוא גדל על ידי 31%, ג_דקות – ב 182% ו-AUC של 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: בCC 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, בCC<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Delavirdine – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные C_{מקסימום} и AUC ритонавира на 50% ו 75% בהתאמה, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Ритонавир понижает равновесные C_{מקסימום} и AUC диданозина на 16% ו 13% בהתאמה. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, מ 2.5 לא.

Одновременное применение ритонавира (300 מ"ג כל 12 לא) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. יש להיזהר, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

В капсулах с ритонавиром содержится 12% אתנול, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, למשל, metronidazole.

При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

צפוי, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.

Не следует принимать зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) в комбинации с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 מ"ג 2 פעמים / יום. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.

Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 מ"ג / יום) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: חאן אל הממוצע_0-24 увеличивалась на 244% ו-C_{מקסימום} – ב 55%. T הממוצע_1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 ל 13.2 לא. Средние значения AUC_0-24 ו-C_{מקסימום} ритонавира увеличивались на 18% ו 10% בהתאמה. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, כנראה, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, א C_{מקסימום} – ב 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (מ 4 ל 35 זמן) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, לפחות, ב 3/4 от обычной суточной дозы 300 מ"ג (כלומר. 150 מ"ג ביום או 3 פעמים בשבוע). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 מ"ג 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.

Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (כולל. תת לחץ דם, התעלפות, ליקוי ראייה, זקפה ממושך).

Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, במנות קטנות – לא >10 מ"ג כל 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, במנות קטנות – לא >2.5 מ"ג כל 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.

Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, בחילה, סחרחורת, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Одновременное применение ритонавира по 400 מ"ג כל 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременом применении ритонавир снижал C_{מקסימום} и AUC зидовудина примерно на 27% ו 25% בהתאמה. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥3 פעמים) следующих препаратов: алфетанил, Amiodarone, atorvastatin, ברומוקריפטין, buspirone, verapamil, Dexamethasone, diltiazem, indinavir, израдипин, itraconazole, קרבמזפין, ketoconazole, lidokain, lovastatin, loratadine, mikonazol, nefazodon, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, nifedipine, rifabutin, saquinavir, סרטרלין, סימבסטטין, sirolimus, tacrolimus, טמוקסיפן, ad.felodipin שחרור, פנטניל, fluticasone propionate, фузидовая кислота, קינונים, ציקלוספורין, אריתרומיצין.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (ב 1.5-3 פעמים) הכנות: Amitriptyline, Bupropion, venlafaxine, vynblastyn, vynkrystyn, haloperidol, гидрокодон, desipramine, дексфенфлурамин, diazepam, disopyramide, дронабинол, золпидем, imipramine, clarithromycin, clomipramine, תוכלי להוציא מרשם לפנאזאפם, дикалия клоразепат, мапротилин, mexiletine, מתאמפטמין, metoprolol, nortryptylyn, אוקסיקודון, ondansetron, паклитаксел, פרוקסטין, пенбутолол, перфеназин, pindolol, פרדניזולון, dextropropoxyphene, ריספרידון, tioridazin, тразодон, טרמדול, טרימיפרמין, פלואוקסטין, флуразепам, chlorpromazine, эстазолам, אטופוזיד, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, glipizide, דיקלופנק, איבופרופן, Indomethacin, ифосфамид, lansoprazole, Losartan, אומפרזול, פירוקסיקאם, прогуанил, propranolol, tolbutamid, flurbyprofen, ציקלופוספמיד.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, ketoprofen, кеторолак, klozapyn, clofibrate, קודאין, lamotrignine, loperamide, Lorazepam, pethidine, מתדון, metoclopramide, מורפיום, נפרוקסן, oxazepam, Propofol, темазепам, תאופילין, פניטואין, ethinylestradiol.

תנאי אספקה ​​של בתי מרקחת

התרופה משוחררת תחת המרשם.

תנאים ותנאים

התרופה יש לשמור מחוץ להישג ידם של ילדים בטמפרטורה של 2 ° עד 8 ° c; אין להקפיא. חיי מדף – 2 שנה.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 ימים.