NOKSAFIL

חומר פעיל: Posaconazole
כאשר ATH: J02AC04
CCF: סוכן נגד פטריות
ICD-10 קודים (עדות): B37.0, B37.1, B37.2, B37.3, B37.4, B37.6, B37.7, B37.8, B38, B43, .44, .45, B46, B53
כאשר CSF: 08.01.01
יצרן: SCHERING-PLOUGH S.A. (צרפת)

צורת מינון, הרכב ואריזה

אוראלית השעיה לבן; допускается наличие полупрозрачных или непрозрачных полутвердых частиц белого цвета.

Excipients: polysorbate 80, simethicone, סודיום בנזואט, נתרן ציטרט dihydrate, מונוהידראט חומצת לימון, גליצרול, מסטיק קסאנטן, נוזל דקסטרוז, טיטניום דו - חמצני, טעם דובדבן (#13174), מים מטוהרים.

105 מיליליטר – בקבוקוני זכוכית כהה (1) в комплекте с дозировочной ложкой – חבילות קרטון.

פעולה תרופתית

סוכן נגד פטריות. Позаконазол ингибирует фермент ланостерол 14α-деметилазу (СYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов. Вследствие этого позаконазол отличается широким спектром противогрибкового действия. Активен против возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, כולל זנים, резистентные к другим противогрибковым препаратам.

Позаконазол активен в отношении грибов рода Candida (t.ch.. штаммов Candida albicans, עמיד לfluconazole, итраконазолу и вориконазолу, Candida glabrata и Candida kruseiy, резистентных или менее чувствительных к флуконазолу, קנדידה פורטוגל, резистентных или менее чувствительных к амфотерицину В), Aspergillus spp. (t.ch.. изолятов Aspergillus spp., עמיד לfluconazole, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В). Posaconazole, в отличие от других азольных противогрибковых препаратов, активен в отношении возбудителей зигомикоза (Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp., Rhizomucor spp.).

В экспериментах in vitro и в клинических исследованиях позаконазол продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, אספרגילוס flavus, Aspergillus terreus, nidulans אספרגילוס, ניז'ר ​​אספרגילוס, Aspergillus ustus, Aspergillus ochraceus), spp קנדידה. (קנדידה אלביקנס, קנדידה glabrata, קנדידה krusei, parapsilosis קנדידה), neoformans קריפטוקוקוס, immitis Coccidioides, Fonsecaea pedrosoi, capsulatum Histoplasma, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

В экспериментах in vitro позаконазол продемонстрировал активность также против следующих микроорганизмов: spp קנדידה. (dubliniensis קנדידה, Candida famata, Candida guiltiermondii, קנדידה פורטוגל, kefyr קנדידה, Candida rugosa, tropicalis קנדידה, Candida zeylanoides, Candida inconspicua, lipolytica קנדידה, Candida norvegensis, pseudotropicalis קנדידה), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowiali polytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, floccosum Epidermophyton, פ brasiliensis, Scedosporium apiospermum, schenckii Sporothrix, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., spp Microsporum., Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp.. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность позаконазола при лечении инфекций, הנגרם על ידי מיקרואורגניזמים אלה, не изучены.

В лабораторных условиях не удалось получить штаммов Candida albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1х10-8 до 1×10-9. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазола при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным противогрибковым препаратам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.

При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

פרמקוקינטיקה

קליטה

Продолжительность абсорбции позаконазола составляет, ממוצע, מ 3 ל 5 לא. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 מ"ג. При использовании позаконазола в дозах более 800 мг/ увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. Разделение приема суточной дозы позаконазола (על ידי 400 מ"ג 2) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 מ"ג.

По сравнению с приемом натощак, AUC позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 גרם שומן) увеличивается примерно в 2.6 פעמים, а при приеме с жирной пищей (על 50 גרם שומן) – ב 4 פעמים.

הפצה

Позаконазол отличается большим Vd (1114 l), что свидетельствует о распространенном проникновении препарата в ткани. יותר 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

מצב שיווי המשקל מושגת לאחר 7-10 дней многократного применения препарата.

חילוף חומרים

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов P450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через P450) מטבוליטים.

ניכוי

Выведение метаболитов через почки и через кишечник составляет примерно 17% של המינון מנוהל.

Позаконазол медленно выводится из организма, средний T1/2 составляет 35 לא (מ 20 ל 66 לא), והאישור המוחלט – 32 l /. Препарат выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом основная часть (66%) приходится на активное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации – על 14% (активное вещество составляет менее 0.2%).

פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

После применения позаконазола в суточной дозе 800 מ"ג, разделенной на несколько приемов, концентрация препарата в плазме у больных в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 שנים (ממוצע, 776 ng/ml, 817 ng / ml, בהתאמה). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

У пожилых людей (בכיר 65 שנים) отмечено увеличение Cmax на 26% ו-AUC של 29% по сравнению с людьми в возрасте 18-45 שנים. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому корректировки дозы в зависимости от возраста не требуется.

Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не различается. Нет необходимости в изменении дозы препарата в зависимости от пола.

Отмечено небольшое (ב 16%) снижение AUC и Cmax позаконазола у лиц негроидной расы. Корректировки дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

При однократном применении позаконазола почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (n=18, CC >20 мл/мин/1.73 м2) не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы у этой категории пациентов не требуется. חולים עם אי-ספיקת כליות חמורה (n=6, CC<20 мл/мин/1.73 м2) AUC позаконазола сильно варьировала (מקדם הווריאציה 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (מקדם הווריאציה <40%). אבל, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, לא סביר, что почечная недостаточность тяжелой степени влияет на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы не требуется и в этом случае.

У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение T1/2 (26.6 לא, 35.3 וח 46.1 לא – для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности по Чайлд-Пью соответственно), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22.1 לא). Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по корректировке дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.

Показания к применению препарата НОКСАФИЛ

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, למשל, у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.

Лечение инвазивных грибковых инфекций:

— инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств;

- Aspergillosis פולשני, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств;

— зигомикоз (мукормикоз), kryptokokkoz, рефрактерные к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при их непереносимости;

— фузариоз, рефрактерный к амфотерицину В, или при его непереносимости;

— хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, или при его непереносимости;

— кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.

Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 ימים (при кандидемии – במהלך 3 ימים, при кандидозе пищевода – במהלך 14 ימים, при других формах инвазивного кандидоза – 7 ימים).

Лечение орофарингеального кандидоза – терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

משטר מינון

Препарат следует принимать внутрь во время еды. חולים, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения всасывания позаконазола должны принимать препарат одновременно с приемом жидких пищевых добавок. Перед употреблением суспензию необходимо тщательно взболтать.

Для профилактики инвазивных грибковых инфекций препарат назначают по 200 מ"ג (5 מיליליטר) 3 Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение Ноксафилом следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мл.

Для лечения инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при непереносимости других противогрибковых лекарственных средств назначают по 400 מ"ג (10 מיליליטר) 2 חולים, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется принимать Ноксафил по 200 מ"ג (5 מיליליטר) 4 Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Для лечения орофарингеального кандидоза назначают по 200 מ"ג (5 מיליליטר) 1 זמן / – в первый день лечения (вводная доза), לאחר מכן 100 מ"ג (2.5 מיליליטר) 1 раз/ в течение последующих 13 ימים.

Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу назначают по 400 מ"ג (10 מיליליטר) 2 Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы Ноксафила более 800 мг/ не приводит к повышению эффективности лечения.

При нарушении функции почек не отмечается изменений фармакокинетических показателей, поэтому коррекции дозы при нарушении функции почек не требуется.

При нарушении функции печени соответствующие фармакокинетические данные ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не выработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение T1/2 позаконазола.

תופעות לוואי

Ниже приведены все связанные с лечением нежелательные явления, зарегистрированные в исследованиях, включавших 2400 חולים; שלהם 172 пациента получали позаконазол не менее 6 חודשים, ו 58 пациентов получали позаконазол не менее 12 חודשים.

Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота (6%) и головная боль (6%).

תופעות לוואי חמורות, зарегистрированные (תדירות 1% каждое) у пациентов с инвазивными микозами, включали изменение концентрации других лекарственных средств, повышение печеночных ферментов, בחילה, сыпь и рвоту.

תופעות לוואי חמורות, зарегистрированные (תדירות 1% каждое) חולים, получавших позаконазол с целью профилактики инвазивных микозов, включали гипербилирубинемию, повышение печеночных ферментов, נזק hepatocyte, בחילה והקאות.

Зарегистрирован единичный случай развития желудочковой тахикардии типа “סְחַרחוּר” החולה, находившегося в тяжелом состоянии и имевшего множественные факторы риска, которые в совокупности могли привести к данному осложнению, такие как аритмия, недавнее проведение кардиотоксической химиотерапии, гипокалиемия и гипомагниемия в анамнезе.

Редкие случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры были отмечены, בעיקר, חולים, которые дополнительно к лечению основного заболевания получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата.

Побочные эффекты позаконазола классифицированы по частоте: לעתים קרובות (>1/100, אבל <1/10), לעתים רחוקות (>1/1000, אבל <1/100), לעתים רחוקות (>1/10 000, אבל <1/1000) и по убыванию тяжести в пределах каждой частотной группы.

ממערכת hematopoietic: לעתים קרובות – נויטרופניה; לעתים רחוקות – תרומבוציטופניה, לויקופניה, אנמיה, eozinofilija, בלוטות הלימפה; לעתים רחוקות – תסמונת המוליטית אורמיה, tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya ארגמנת, pancytopenia, כישלון קרישה, דימום (לא צוין).

על החלק מהמערכת החיסונית: לעתים רחוקות – תגובות אלרגיות; לעתים רחוקות – תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, תגובות של רגישות יתר.

על החלק מהמערכת האנדוקרינית: לעתים רחוקות – אי ספיקת הכליה, снижение уровня гонадотропинов.

מערכת העצבים המרכזית: לעתים קרובות – paraesthesia, סחרחורת, נמנום, כאב ראש; לעתים רחוקות – פרכוסים, נוירופתיה, gipesteziya, רעד; לעתים רחוקות – פסיכוזה, דיכאון, התעלפות, אנצפלופתיה, נוירופתיה perifericheskaya.

בחלק מהאיבר של חזון: לעתים רחוקות – расплывчатое зрение; לעתים רחוקות – כֶּפֶל רְאִיָה, הסקוטומה.

בחלק מאיבר השמיעה: לעתים רחוקות – הפרעת שמיעה.

מערכת לב וכלי דם: לעתים רחוקות – удлинение интервала QTc/QT, отклонения в ЭКГ, פעימות לב, להגדיל או להקטין בלחץ דם; לעתים רחוקות – טכיקרדיה חדרית (כולל. סוג “סְחַרחוּר”), מוות פתאומי, מעצר ונשימת לב, אי ספיקת לב, אוטם שריר לב, אירוע מוחי, תסחיף ריאתי, פקקת ורידים עמוקים (неуточненный).

מערכת הנשימה: לעתים רחוקות – יתר לחץ דם ריאתי, דלקת ריאות אינטרסטיציאלית, דלקת ריאות.

ממערכת העיכול: לעתים קרובות – אנורקסיה, הקאות, בחילה, כאבי בטן, שלשול, הַפרָעַת הָעִקוּל, נְפִיחָנוּת, יובש בפה, התנפחות בטן, повышение функциональных показателей печени (включая АЛТ, פעולה, אוֹדֶם הַמָרָה, phosphatase אלקליין, GGT); לעתים רחוקות – изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, דלקת לבלב, נזק hepatocyte; לעתים רחוקות – דימום במערכת העיכול, חסימת מעי, אי ספיקת כבד, צהבת cholestatic, cholestasis, hepatosplenomegaly, רגישות בכבד, астериксис (печеночный тремор), тяжелое поражение печени с летальным исходом.

תגובות לדרמטולוגיה: לעתים קרובות – פריחה; לעתים רחוקות – התקרחות; לעתים רחוקות – везикулярная сыпь.

על החלק ממערכת השלד והשרירים: לעתים רחוקות – כאבי גב.

ממערכת השתן: לעתים רחוקות – כשל כלייתי (כולל. חריף), повышение уровня креатинина в крови; לעתים רחוקות – דלקת כליות ביניים, почечно-канальцевый ацидоз.

על החלק ממערכת הרבייה: לעתים רחוקות – אי סדירות המחזור החודשי; לעתים רחוקות – כאב בשד.

מהפרמטרים המעבדה: לעתים רחוקות – изменение сывороточных концентраций других лекарственных средств.

אחר: לעתים קרובות – חום, asthenia, עייפות, חוסר איזון באלקטרוליטים; לעתים רחוקות – giperglikemiâ, בצקת, חולשה, כאב, צְמַרמוֹרֶת, חולי; לעתים רחוקות – נפיחות של הלשון, נפיחות של הפנים.

Противопоказания к применению препарата НОКСАФИЛ

— совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма);

— совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови, последующего удлинения интервала QTс и, לעתים רחוקות, развития желудочковой тахикардии типа “סְחַרחוּר”;

— совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза);

-רגישות יתר רכיב כלשהו של הסם.

С осторожностью следует назначать препарат при повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе, при тяжелом нарушении функции печени, врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc, при кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью, sinusovoj ʙradikardii, диагностированных симптоматических аритмиях, при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc (кроме перечисленных в разделе “התוויות נגד”), в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

Применение препарата НОКСАФИЛ при беременности и кормлении грудью

Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. הסיכון הפוטנציאלי לבני אדם אינו ידוע..

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом.

Использование позаконазола во время беременности противопоказано, מלבד, התועלת הפוטנציאלית לאמא עולה על הסיכון לעובר.

Позаконазол выделяется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с грудным молоком у людей не изучена. При назначении позаконазола грудное вскармливание следует прекратить.

בקשה לפרות של תפקוד כבד

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелом нарушении функции печени.

אזהרות

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций.

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения при необходимости следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, אם נחוץ.

Не имеется информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафила пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам.

При лечении позаконазолом были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (למשל, от слабого до умеренного повышения уровня АЛТ, פעולה, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, בעיקר, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (למשל, онкогематологическими), и они не были основанием для прекращения терапии. Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии. В редких случаях развивались тяжелые реакции со стороны печени с летальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение периода полувыведения препарата может привести к усилению его действия.

חולים, у которых на фоне терапии Ноксафилом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (באופן מיוחד, определение уровня АЛТ, פעולה, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови).

Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует вводить Ноксафил совместно с препаратами, являющимися субстратом для изофермента CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафила пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, למשל:

— при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;

— при наличии кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

— при синусовой брадикардии;

— при диагностированной симптоматической аритмии;

— при приеме препаратов, интервал удлиняющих QT (за исключением указанных в разделе “התוויות נגד”).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, מגנזיום וסידן, и при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых обстоятельствах.

Концентрация позаконазола может существенно снижаться при применении в комбинации с рифамициновыми антибактериальными средствами (ריפאמפיצין, rifabutin), נוגדי פרכוסים (פניטואין, קרבמזפין, phenobarbital, prymydon) וסימטידין. Поэтому следует избегать их совместного применения с позаконазолом, если преимущества совместного применения не превышают риска для пациента.

В рекомендуемой суточной дозе Ноксафила содержится примерно 7 г глюкозы. Препарат не следует назначать пациентам с синдромом мальабсорбции (нарушенной абсорбцией глюкозы/галактозы).

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (למשל, при выраженной диарее или рвоте), מוגבל. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

השתמש ברפואת ילדים

Эффективность и безопасность применения Ноксафила у детей в возрасте до 13 שנים לא הוקמו.

השפעות על יכולת נהיגה ברכב ומנגנוני ניהול

Данных о влиянии Ноксафила на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.

מנת יתר

חולים, получавших позаконазол в дозах до 1600 מ"ג /, не выявляли дополнительных нежелательных явлений по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 מ"ג 2 במהלך 3 ימים. Нежелательных явлений, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было.

Позаконазол не выводится при помощи гемодиализа.

אינטראקציות סמים

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином in vitro. כך, מעכבים (למשל, verapamil, ציקלוספורין, quinidine, clarithromycin, אריתרומיצין) или индукторы (למשל, ריפאמפיצין, rifabutin, определенные противосудорожные препараты) этого метаболического пути могут повышать или снижать, בהתאמה, концентрацию позаконазола в плазме.

Jefavirenz (400 מ"ג 1 זמן /) снижает Cmax в плазме и AUC для позаконазола на 45% ו 50% בהתאמה. Следует избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают его риска для данного пациента.

Rifabutin (300 מ"ג 1 זמן /) снижает Cmax и AUC для позаконазола на 57% ו 51%, בהתאמה. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов (למשל, ריפאמפיצין), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

פניטואין (200 מ"ג 1 זמן /) снижает Cmax и AUC для позаконазола на 41% ו 50%, בהתאמה. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (למשל, karʙamazepina, fenoʙarʙitala, prymydona), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Концентрация позаконазола в плазме (Cmax и AUC) может снижаться на 39%, если позаконазол вводится совместно с циметидином (400 מ"ג 2). Эффект связан с уменьшением абсорбции, כנראה, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазола и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. Влияние других блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторов протоновой помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на уровень позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, אולי, избегать его совместного применения с этими препаратами.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4. Введение позаконазола в дозе 200 מ"ג 1 раз/ повышает содержание (AUC) midazolama – субстрата CYP3A4 – ב 83% после его в/в введения. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых в/в, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме при их пероральном приеме не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при в/в введении субстратов. Если позаконазол применяют совместно с пероральными субстратами изофермента CYP3A4, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать уровень субстратов изофермента CYP3A4 в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и, אם נחוץ, снижать их дозу.

Совместное применение терфенадина, astemizola, cisapride, pimozida, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, tk. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, לעתים רחוקות, развитием желудочковой тахикардии типа “סְחַרחוּר”.

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (ארגוטמין ו dihydroergotamine), что может привести к отравлению – эрготизму. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.

Позаконазол может существенно повышать концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (למשל, סימבסטטין, ловастатин и аторвастатин), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Во время лечения позаконазолом прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должен быть прекращен, поскольку повышение концентрации этих веществ в крови ассоциируется с развитием рабдомиолиза.

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (למשל, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Поэтому следует избегать совместного применения позаконазола и алкалоидов барвинка, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

Позаконазол повышает Cmax и AUC рифабутина на 31% ו 72%, בהתאמה. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (למשל, увеита).

חולים, перенесших пересадку сердца и принимающих стабильную дозу циклоспорина, позаконазол в дозе 200 מ"ג 1 раз/ повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозировки. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, אם נחוץ, дозу циклоспорина.

Позаконазол повышает Cmax и AUC такролимуса (מנה אחת – 50 UG / קילוגרם משקל גוף) ב 121% ו 358%, בהתאמה. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приема позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (למשל, ל 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и, אם נחוץ, корректировать его дозу.

У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 מ"ג 2 במהלך 16 ימים) повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 מ"ג 1 זמן /) בתוך בממוצע 6.7 раза и 8.9 פעמים בהתאמה. При назначении лечения позаконазолом пациентам, принимающим сиролимус, доза последнего должна быть уменьшена (למשל, ל 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать уровень сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, אם נחוץ, дозу сиролимуса.

Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина, ритонавира и индинавира с позаконазолом, в связи с чем коррекции их режима дозирования не требуется.

Антиретровирусные препараты (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) являются субстратами изофермента CYP3A4, ניתן לצפות אותו, что позаконазол повышает содержание этих антиретровирусных препаратов в крови. חולים, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, ניתן לצפות אותו, что позаконазол повышает содержание этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 מ"ג 2 במהלך 7 ימים) повышает Cmax и AUC атазанавира (300 מ"ג 1 זמן / בתוך 7 ימים) בתוך בממוצע 2.6 раза и в 3.7 раза соответственно. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 מ"ג 2 במהלך 7 ימים) повышает Cmax и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном назначении с ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 זמן / בתוך 7 ימים) – בתוך בממוצע 1.5 раза и в 2.5 раза соответственно. חולים, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Применение позаконазола в дозе 200 מ"ג 2 במהלך 7 дней повышает Cmax и AUC мидазолама (400 мкг в/в 1 זמן /) בתוך בממוצע 1.3 раза и в 4.6 раза соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 מ"ג 2 במהלך 7 дней повышает Cmax и AUC мидазолама (при его в/в введении) ב 1.6 раза и в 6.2 раза соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Cmax и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 מ"ג 1 זמן /, ב 2.2 раза и в 4.5 раза соответственно. חוץ מזה, применение позаконазола в дозах 200 מ"ג 400 мг увеличивает T1/2 мидазолама примерно с 3-4 ח ל 8-10 ч при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, חולים, получающим позаконазол.

При совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (למשל, diltiazem, verapamil, nifedipine, низолдипин) ו, אם נחוץ, корректировать дозу этих препаратов.

Введение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, בקשר הזה, следует контролировать его уровень при совместном введении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и позаконазол.

תנאי אספקה ​​של בתי מרקחת

התרופה משוחררת תחת המרשם.

תנאים ותנאים

התרופה צריכה להיות מאוחסנת מחוץ להישג ידם של הילדים או מעל 25 מעלות צלזיוס; אין להקפיא. חיי מדף – 2 שנה.

לאחר פתיחת הבקבוק יש להשתמש בתרופה ב 4 שבועות. אין להשתמש מעבר לתאריך התפוגה.