NEXAVAR
חומר פעיל: Sorafenib
כאשר ATH: L01XE05
CCF: תרופה נגד הסרטן. מעכב של טירוזין קינאז חלבון
ICD-10 קודים (עדות): C22.0, C64
כאשר CSF: 22.06
יצרן: BAYER AG HealthCare (גרמניה)
צורת מינון, הרכב ואריזה
גלולות, סרט מצופה של צבע אדום, סיבוב, עדשה, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, עם עוד – цифра “200”.
| 1 כרטיסייה. | |
| сорафениба тозилат | 274 מ"ג, |
| что соответствует содержанию сорафениба | 200 מ"ג |
Excipients: תאית מייקרו, croscarmellose נתרן, gipromelloza (5 CP, 15 CP), stearate מגנזיום, אוריל נתרן.
ההרכב של הפגז: gipromelloza, macrogol 3350, טיטניום דו - חמצני, אדום תחמוצת ברזל.
28 מחשב. – שלפוחיות (4) – חבילות קרטון.
פעולה תרופתית
תרופה נגד הסרטן. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
מציג, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RIGHT, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). מאמינים ש, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.
פרמקוקינטיקה
קליטה
После приема препарата внутрь средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. גמקסימום сорафениба в плазме достигается примерно через 3 שעות לאחר ממשל. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.
При назначении препарата внутрь в дозах, עולה 400 מ"ג 2 פעמים / יום, средние Cמקסימום иAUC увеличиваются не пропорционально.
הפצה
Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2.5 -7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
גss сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 ד, отношение Cמקסימום к Cדקות הוא פחות מ 2.
מחייב לחלבוני פלזמה – 99.5%.
חילוף חומרים והפרשה
Метаболизм сорафениба осуществляется, בעיקר, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.
При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.
После приема внутрь сорафениба в дозе 100 מ"ג ל 14 дней выводится 96% של המינון מנוהל, 77% מופרש בצואה, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, מספר 51% от назначенной дозы, определяется в кале.
ט1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 לא.
פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים
Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Фармакокинетику сорафениба изучали после назначения препарата в однократной дозе 400 мг у больных с нормальной функцией почек и у больных с почечной недостаточностью легкой (CC 50-80 מיליליטר / דקה), средней (KK מ 30 ל < 50 מיליליטר / דקה) и тяжелой (CC < 30 מיליליטר / דקה) מעלות, не нуждающихся в диализе. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, בינוני וקשה, לא
טיפולי המודיאליזה, необходимость в снижении дозы отсутствует.
Сорафениб выводится, בעיקר, печенью. У больных с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (Class B לפי סיווג Child-Pugh) תפקוד כבד לקוי, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у больных с нормальной функцией печени. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (Child-Pugh class C) фармакокинетика сорафениба не изучена.
עדות
— метастатический почечно-клеточный рак;
— печеночно-клеточный рак.
משטר מינון
Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 מ"ג (4 כרטיסייה. על ידי 200 מ"ג). Суточная доза назначается в 2 הודאה (2 כרטיסייה. 2 פעמים / יום), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, עם כוס המים.
טיפול נמשך עד, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.
פיתוח של תופעות לוואי אפשריות עשוי לדרוש הפסקה זמנית ו / או הפחתת מינון של sorafenib. במידת צורך, sorafenib המינון יכול להיות מופחת 400 מ"ג 1 זמן / יום.
המלצות להפחית את המינון של sorafenib בפיתוח של רעילות עור
| פרקים | המלצות למינונים מתקנים של sorafenib |
| 1 מידת רעילות עור חוסר תחושה, dysesthesia, paraesthesia, נפיחות ללא כאבים, אריתמה או אי נוחות בידיים או הרגליים, שלא יפריע לפעילות הנורמלית של החולה | |
| כל אחד בשורה | Лечение продолжают с применением местной симптоматической терапии |
| 2 מידת רעילות עור эритема и отечность рук или ног, сопровождающиеся болью и/или ощущение дискомфорта, которые ограничивают нормальную активность пациента | |
| При первом возникновении | Лечение продолжают с использованием Нексавара® в сниженной дозе (400 мг/сут на 28 ימים) и с применением местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней см. להלן. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0-1 מעלות, דרך 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной дозы |
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 ימים | Приостановить терапию Нексаваром® עד, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара® ל 400 מ"ג / יום |
| 2-й или 3-й эпизод развития кожной токсичности | Приостановить терапию Нексаваром® עד, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара® ל 400 מ"ג / יום |
| При 4-м эпизоде развития кожной токсичности | Терапию Нексаваром® להפסיק. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях |
| 3 מידת רעילות עור влажная десквамация, כַּיֶבֶת, שלפוחיות, выраженная боль в руках или ногах, выраженный дискомфорт, не позволяющие пациенту выполнять свои профессиональные обязанности или обслуживать себя | |
| При первом возникновении | Приостановить терапию Нексаваром® ב 7 или более дней (עד, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности). Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара® ל 400 מ"ג / יום. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0-1 מעלות, דרך 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной дозы |
| При 2-м эпизоде развития кожной токсичности | Приостановить терапию Нексаваром® ב 7 или более дней (עד, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности). Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара® ל 400 מ"ג / יום |
| При 3-м эпизоде развития кожной токсичности | Терапию Нексаваром® להפסיק. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях |
Коррекции дозы в зависимости от הגיל של החולה (בכיר 65 שנים), пола или массы тела не требуется.
ב больных с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью התאמת המינון אינו נדרש. Использование сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью לא ידוע.
ב אור, умеренных или тяжелых нарушениях функции почек (без гемодиализа) коррекции дозы сорафениба не требуется. Использование сорафениба у חולים, המודיאליזה, לא ידוע.
У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.
תופעות לוואי
קביעת התדירות של תופעות לוואי: לעתים קרובות (≥1 / 10), לעתים קרובות (от ≥1/100 до <1/10), לפעמים (от ≥1/1000 до <1/100).
ממערכת hematopoietic: לעתים קרובות – lymphopenia; לעתים קרובות – לויקופניה, נויטרופניה, אנמיה, תרומבוציטופניה.
מערכת לב וכלי דם: לעתים קרובות – דימום (כולל. דימום ממערכת העיכול, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), עלייה בלחץ דם; לעתים קרובות – הַסמָקָה; לפעמים – משבר יתר לחץ דם, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда, אי ספיקת לב.
מערכת הנשימה: לעתים קרובות – צרידות; לפעמים – נזלת.
תגובות לדרמטולוגיה: לעתים קרובות – פריחה בעור, התקרחות, אריתרודיססתזיה של palmoplantar, эritema, גירוד; לעתים קרובות – אטופיק exfoliative, אקנה, יוֹבֶשׁ, קילוף של העור; לפעמים – זקיק שערה, אקזמה, multiforme אריתמה, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи.
בחלק של מערכת העיכול: לעתים קרובות – שלשול, בחילה, הקאות, כאב בטן; לעתים קרובות – stomatitis, сухость слизистой ротовой полости, glossodynia, הַפרָעַת הָעִקוּל, הַפרָעַת הַבְּלִיעָה, אנורקסיה, עצירות; לפעמים – ריפלוקס hastroэzofahealnыy, דַלֶקֶת הַקֵבָה, דלקת לבלב, прободение ЖКТ, רמות גבוהות של בילירובין (צהבת כולל), דלקת כיס מרה, kholangit.
ממערכת העצבים: לעתים קרובות – נוירופתיה החישה, обратимый энцефалопатический синдром, דיכאון.
בחלק מאיבר השמיעה: לעתים קרובות – טינטון.
על החלק ממערכת השלד והשרירים: לעתים קרובות – כאבי מפרקים, כאבי שרירים.
ממערכת השתן: לעתים קרובות – כשל כלייתי.
Со стороны репродуктивной функции: לעתים קרובות – תפקוד לקוי של זיקפה; לפעמים – דַדָנוּת.
על החלק מהמערכת האנדוקרינית: לפעמים – gipotireoz.
תגובות אלרגיות: לפעמים – תגובות עור, כוורות.
מהפרמטרים המעבדה: לעתים קרובות – gipofosfatemiя, увеличение уровня липазы и амилазы; לעתים קרובות – עלייה חולפת בtransaminases (פעולה, GOLD); לפעמים – degidratatsiya, giponatriemiya, транзиторное повышение активности ЩФ, повышение MHO и уровня протромбина.
אחר: לעתים קרובות – עייפות, болевой синдром различной локализации (כולל. боль в ротовой полости, כאבי בטן, боль в области опухоли, כאב ראש, כאב בגפיים); לעתים קרובות – asthenia, תסמינים דמויי שפעת, חום, ירידה במשקל; לפעמים – זיהומים משניים הצטרפותן.
התוויות נגד
- הריון;
- הנקה (הנקה);
- גיל של הילדים (יעילות ובטיחות לא הוקמו);
— повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.
מ זהירות следует назначать препарат при кожных заболеваниях, ב. יתר לחץ דם, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, ב פקטוריס לא יציב, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.
הריון והנקה
Исследования по применению сорафениба у беременных женщин не проводились.
Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
נשים בגיל הפריון должны быть проинформированы о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность.
לא ידוע, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.
לפי מחקרי ניסויים на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. צפוי, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.
אזהרות
Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, מנוסה בשימוש בתרופות נגד סרטן.
במהלך טיפול עם sorafenib צריך מעת לעת לפקח על הביצועים של דם היקפי (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (אריתרודיססתזיה של palmoplantar) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 ו 2 степени тяжести и проявлялись, בעיקר, במהלך הראשון 6 שבועות של טיפול. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.
חולים, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.
Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% חולים, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.
Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (Child-Pugh class C). Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.
С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (למשל, иринотекан).
השתמש ברפואת ילדים
Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
מנת יתר
В случае передозировки возможно усиление нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций.
טיפול: טיפול סימפטומטי. Антидот к сорафенибу не известен.
אינטראקציות סמים
הכנות, индуцирующие активность CYP3A4 (למשל, ריפאמפיצין, פניטואין, קרבמזפין, phenobarbital, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, כך, снижать его концентрацию в организме.
Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами изофермента CYP3A4 маловероятно.
Одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не приводил к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех пациентов, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450.
Сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина.
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению Cמקסימום доксорубицина в плазме крови на 21%.
כאשר ממשל נלווה של sorafenib וirinotecan, SN-38 המטבוליט הפעיל metabolised נוסף מעורב UGT1A1, отмечалось увеличение Cמקסימום SN-38 и иринотекана в плазме крови на 67-120% ו 26-42% בהתאמה. המשמעות הקלינית של תצפיות אלה אינה ידועות.
При совместном назначении доцетаксела и сорафениба отмечалось увеличение AUC доцетаксела на 36-80% и увеличение Cמקסימום доцетаксела на 16-32% (данную комбинацию следует применять с осторожностью).
תנאי אספקה של בתי מרקחת
התרופה משוחררת תחת המרשם.
תנאים ותנאים
התרופה צריכה להיות מאוחסנת מחוץ להישג ידם של הילדים או מעל 25 מעלות צלזיוס. חיי מדף – 2.5 שנה.
