Sorafenib
כאשר ATH: L01XE05
פעולה תרופתית
Farmakodinamika
Сорафениб является мультикиназным ингибитором. מפחית את התאים opuholvyh proliferatiou אין ויטרו. מציג, sorafenib הזה מציפה הרבה внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT- 3, RIGHT, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 и PDGFR- ß). מאמינים ש, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.
פרמקוקינטיקה
После приема таблеток сорафениба, его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 שעות. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 ימים, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2.
קליטה והפצה
Максимальные концентрации (ממקסימום) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29 % в сравнении с приемом препарата натощак. При назначении пероральных доз, עולה 400 מ"ג 2 פעם ביום, средние Сמקסימום и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличиваются не пропорционально.
חלבונים לתקשר – 99.5 %.
חילוף חומרים והפרשה
Метаболизм сорафениба осуществляется, בעיקר, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54 %.
При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85 %. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид, обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.
После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% מופרש בצואה, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, מספר 51% от назначенной дозы, определяется в кале.
Фармакокинетика в особых популяциях
Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
ילדים
Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
כשל כלייתי
Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (פינוי קריאטינין (CC) 50-80 мл/мин.), среднетяжелым (KK מ 30 ל < 50 мл/мин.) и тяжелым (CC < 30 мл/мин.) снижением почечной функции, не нуждающихся в диализе. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
אי ספיקת כבד
Сорафениб выводится, בעיקר, печенью. У больных с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (Class B לפי סיווג Child-Pugh) תפקוד כבד לקוי, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у больных с нормальной печеночной функцией. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (Child-Pugh class C) фармакокинетика сорафениба не изучена.
עדות
- Метастатический почечно-клеточный рак.
- קרצינומה hepatocellular.
התוויות נגד
- Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.
- תקופת הריון ותקופת הנקה.
- ילדות (יעילות ובטיחות לא הוקמו).
זהירות:
- при кожных заболеваниях,
- ב. יתר לחץ דם,
- при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе,
- ב פקטוריס לא יציב,
- перенесенном инфаркте миокарда,
- при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.
מינון ומנהל
Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 מ"ג (4 עבור טבליות 200 מ"ג). Суточная доза назначается в два приема (2 טבליות 2 פעם ביום), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, עם כוס המים. טיפול נמשך עד, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. פיתוח של תופעות לוואי אפשריות עשוי לדרוש הפסקה זמנית ו / או הפחתת מינון של sorafenib. במידת צורך, sorafenib המינון יכול להיות מופחת 400 מ"ג 1 פעם ביום.
המלצות להפחית את המינון של sorafenib בפיתוח של רעילות עור:
| Степень кожной токсичности | פרקים | Рекомендации по модификации доз сорафениба |
| 1-я степень: חוסר תחושה, dysesthesia, paraesthesia, נפיחות ללא כאבים, אריתמה או אי נוחות בידיים או הרגליים, שלא יפריע לפעילות הנורמלית של החולה | כל אחד בשורה | Лечение продолжают с применением местной симптоматической терапии. |
| 2-я степень: эритема и отечность рук или ног, сопровождающиеся болью, и/или ощущением дискомфорта, которые ограничивают нормальную активность пациента. | При первом возникновении | Лечение продолжают с использованием сниженной дозировки Нексавара (400 мг в сутки на 28 ימים) и с применением местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 ימים – סנטימטר. להלן. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, דרך 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной дозы. |
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 ימים | Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности). При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/сутки ежедневно. | |
| 2-ой или 3-ий эпизод развития кожной токсичности | Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности). При возобновлении терапии – снизить дозу Нексавара до 400 מ ג/יום יומי. | |
| При возникновении кожной токсичности в 4-ый раз | Терапию Нексаваром следует прекратить. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях. | |
| 3-я степень: влажная десквамация, כַּיֶבֶת, волдыри или выраженная боль в руках или ногах, или выраженный дискомфорт, непозволяющие пациенту выполнять своипрофессиональные обязанности или обслуживать себя | При первом возникновении | Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности). Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. ב возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 מ ג/יום יומי. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, דרך 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной дозы |
| При 2-ом эпизоде | Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности). Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 מ ג/יום יומי. | |
| При 3-ем эпизоде | Терапию Нексаваром следует прекратить. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях. |
Отдельные группы больных
ילדים
Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
התאמת מינון, в зависимости от возраста больного (בכיר 65 שנים), пола или массы тела, לא דרוש.
Снижение функции печени
Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение почечной функции
Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (без гемодиализа) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, המודיאליזה, לא ידוע. У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.
תופעות לוואי
אירועים קשים המפורטים להלן, отмеченные при применении Нексавара, מחולק מתדירות המופעים, בהתאם הדרגה הבאה: לעתים קרובות (?1/10), לעתים קרובות (מ >=1/100 до <1/10) לעתים רחוקות (מ >= 1/1000 ל <1/100).
ממערכת hematopoietic: очень часто – лимфопения; לעתים קרובות - לויקופניה, נויטרופניה, אנמיה, תרומבוציטופניה.
מערכת לב וכלי דם: очень часто – кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечноготракта, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), לחץ דם מוגבר; часто – застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу, нечасто – гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда.
מערכת הנשימה: часто – охриплость; нечасто – ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (דלקת ריאות, лучевой пневмонит, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה, דלקת ריאות אינטרסטיציאלית, пульмонит, דלקת ריאות).
מהעור ותוספי העור: очень часто – кожная сыпь, התקרחות, אריתרודיססתזיה של palmoplantar, эritema, גירוד; часто – эксфолиативный дерматит, אקנה, יוֹבֶשׁ, קילוף של העור; нечасто – фолликулит, אקזמה, multiforme אריתמה, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון.
בחלק של מערכת העיכול: очень часто – диарея, בחילה, הקאות, כאב בטן; часто – стоматит, сухость слизистой ротовой полости, glossodynia, הַפרָעַת הָעִקוּל, הַפרָעַת הַבְּלִיעָה, אנורקסיה, עצירות; нечасто – гастроэзофагеальный рефлюкс, דַלֶקֶת הַקֵבָה, דלקת לבלב, прободение желудочно-кишечного тракта, רמות גבוהות של בילירובין (צהבת כולל), דלקת כיס מרה, kholangit.
ממערכת העצבים: часто – периферическая сенсорная нейропатия; обратимый энцефалопатический синдром.
הפרעות נפשיות: часто – депрессия.
Со стороны системы слуха: часто – звон в ушах
על החלק ממערכת השלד והשרירים: часто – артралгия, כאבי שרירים.
Со стороны урогенитальной системы: часто – почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной функции: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.
על החלק מהמערכת האנדוקרינית: нечасто – гипотиреоз, יתר של בלוטת התריס.
על החלק מהמערכת החיסונית: нечасто – реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
הפרות של פרמטרים מעבדה: очень часто – гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы;
часто – транзиторное повышение активности трансаминаз (הוא, GOLD);
нечасто – дегидратация, giponatriemiya, транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы, отклонение от нормального уровня значений международного нормализованного отношения (INR) и протромбина.
אחר: очень часто – повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, כאבי בטן, боль в области опухоли, כאב ראש, כאב בגפיים); часто – астения, תסמינים דמויי שפעת, חום, ירידה במשקל; לעתים רחוקות – זיהומים משניים הצטרפותן.
В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: התקפת ishemicheskaya tranzitornaya, הפרעות קצב, תרומבואמבוליזם. Для этих нежелательных явлений не была подтверждена причинно-следственная связь с применением Нексавара.
Рандомизированное контролируемое исследование, направленное на сравнение безопасности и эффективности применения карбоплатина и паклитаксела в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с немелкоклеточным раком легких (NSCLC) стадии IIIB-IV, לא טופל בעבר בכימותרפיה, было остановлено на основании заключения независимого Комитета мониторинга данных, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели – увеличению общей выживаемости. תופעות לוואי, отмеченные в рамках исследования, в целом соответствовали известному профилю безопасности сорафениба, карбоплатина и паклитаксела. אבל, в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших карбоплатин и паклитаксел в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только карбоплатин и паклитаксел (отношение рисков 1.81, 95 %; доверительный интервал 1.19-2.74). Определяющей причины этого явления выявлено не было.
מנת יתר
В случае передозировки возможно усиление вышеперечисленных нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций. טיפול בסימפטום. Антидот к сорафенибу не известен.
אינטראקציות סמים
CYP3A4 Inducers: הכנות, индуцирующие активность CYP3A4 (למשל, ריפאמפיצין, פניטואין, קרבמזפין, phenobarbital, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, כך, снижать его концентрацию в организме.
Ингибиторы CYP3A4: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2C9: Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (INR) בהשוואה לפלצבו. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450: сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: sorafenib לא ישפיע על הפרמקוקינטיקה של gemcitabine ואוקסליפלטין. שיתוף ממשל של sorafenib ודוקסורוביצין מוביל לעלייה בריכוז הפלזמה המרבית (IGC) של דוקסורוביצין 21%. כאשר ממשל נלווה של sorafenib וirinotecan, SN-38 המטבוליט הפעיל metabolised נוסף מעורב UGT1A1, עלייה ניכר בצפיפות העצם לSN-38 67-120% ועלייה בצפיפות העצם בirinotecan 26-42 %. המשמעות הקלינית של תצפיות אלה אינה ידועות. השימוש בו זמני של docetaxel (על ידי 75 או 100 מ"ג / מ '2 פעם אחת בכל 21 יום) וsorafenib (200 או 400 מ"ג 2 פעמים ביום עם 2 על ידי 19 יום למחזור של 21 יום) עם 3 ימים מרווחים לפני ואחרי מינויו של docetaxel ואחרי עלייה בAUC ו- Cמקסימום docetaxel בהתאמה 36-80 % ו 16-32 %. כאשר ממשל נלווה של sorafenib וdocetaxel צריך להיות זהיר.
נאומיצין
השימוש בו זמני של נאומיצין, אנטיביוטיקה אינה מערכתית, משמש למיגור צמחייה במערכת העיכול, זה משפיע על זרימת enterohepatic של sorafenib, שהוביל לירידה בחשיפת sorafenib. במתנדבים בריאים, טופל 5 נאומיצין dney, הזמינות הביולוגית הממוצעת של sorafenib ירדה ל 54%. המשמעות הקלינית של נתונים אלה אינה ידועה. ההשפעה של אנטיביוטיקה אחרת לא נחקרה, אבל יהיה, ככל הנראה, תלוי ביכולת להקטין פעילות glucuronidase.
אזהרות
טיפול עם sorafenib צריך להיות תחת פיקוחו של מומחה עם ניסיון בשימוש בתרופות אנטי-סרטניות.
במהלך טיפול עם sorafenib צריך מעת לעת לפקח על הביצועים של דם היקפי (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 ו 2 степени тяжести и проявлялись, בעיקר, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.
חולים, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (INR). При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, INR, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом. Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% חולים, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного
тракта лечение сорафенибом следует отменить.
Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (Child-Pugh class C). Поскольку сорафениб выводится, בעיקר, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени, возможно усиление действия препарата.
С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/ выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (למשל, иринотекан).
השימוש בו זמני של docetaxel (75 או 100 мг/м2) וsorafenib (200 או 400 מ"ג 2 פעם ביום) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. כאשר ממשל נלווה של sorafenib וdocetaxel צריך להיות זהיר.
Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
הריון, הנקה, ההשפעה על פוריות.
Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
לא ידוע, выделяется ли сорафениб с женским молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.
Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. צפוי, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.
