XELODA
חומר פעיל: Capecitabine
כאשר ATH: L01BC06
CCF: תרופה נגד הסרטן. Antimetaʙolit
ICD-10 קודים (עדות): C16, C18, C19, C20, C50
כאשר CSF: 22.02.03
יצרן: F.Hoffmann-לה רוש בע"מ. (שווייץ)
צורת מינון, הרכב ואריזה
גלולות, מצופה светло-персикового цвета, מלבני, עדשה, חרוט “XELODA” בצד אחד ו “150” – בצד השני של הגלולה.
| 1 כרטיסייה. | |
| капецитабин | 150 מ"ג |
Excipients: bezvodnaya קטוז, croscarmellose נתרן, gipromelloza (3 мПа.с), תאית מייקרו, stearate מגנזיום.
ההרכב של הפגז: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), טַלק, טיטניום דו - חמצני, תחמוצת ברזל צהובה, אדום תחמוצת ברזל.
10 מחשב. – שלפוחיות (6) – חבילות קרטון.
60 מחשב. – בקבוקי פלסטיק (1) – חבילות קרטון.
גלולות, מצופה בצבע אפרסק, מלבני, עדשה, חרוט “XELODA” בצד אחד ו “500” – בצד השני של הגלולה.
| 1 כרטיסייה. | |
| капецитабин | 500 מ"ג |
Excipients: bezvodnaya קטוז, croscarmellose נתרן, gipromelloza (3 мПа.с), תאית מייקרו, stearate מגנזיום.
ההרכב של הפגז: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), טַלק, טיטניום דו - חמצני, תחמוצת ברזל צהובה, אדום תחמוצת ברזל.
10 מחשב. – שלפוחיות (12) – חבילות קרטון.
120 מחשב. – בקבוקי פלסטיק (1) – חבילות קרטון.
פעולה תרופתית
תרופה נגד הסרטן, Antimetabolite. Capecitabine – ftorpirimidina נגזר carbamata, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-פו), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 פעמים. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 גבוה פי, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолях человека, таких как рак молочной железы, בטן, מעי גס, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. בתחילה, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, ש, בתמורה, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. שנית, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.
פרמקוקינטיקה
קליטה
После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты – 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.
При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 מ"ג / מ '2 на 14-й день Cמקסימום капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 ו 5.46 UG / מיליליטר. הזמן להגיע Cמקסימום היה 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 ו 3.34 לא, AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 ו 36.3 мкг х ч/мл соответственно.
הפצה
Capecitabine, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (בעיקר, עם אלבומין) בהתאם לכך, על 54%, 10%, 62% ו 10%.
חילוף חומרים
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, בעיקר, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.
AUC для 5-ФУ в 6-22 מחצית, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 מ"ג / מ '2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
ניכוי
ט1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ו 3.23 לא. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 יום). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.
מופרש בשתן – 95.5%, עם צואה – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% המינון. אודות 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים
פול, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, אלבומין בסרום, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
При различной степени (בין מתון עד חמור) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР (לודיג חאן אל 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (לודיג חאן אל 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – המטבוליט, не обладающий антипролиферативной активностью. 5′-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 ומעלה (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), מה, כנראה, обусловлено изменением функции почек.
Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
עדות
— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
— адъювантная терапия рака толстой кишки;
— терапия первой линии метастатического колоректального рака;
— терапия первой линии распространенного рака желудка.
משטר מינון
התרופה נלקחת דרך הפה, מי שתייה, לא יאוחר מ, מ 30 דקות לאחר ארוחה.
משטר המינון הסטנדרטי
במהלך טיפול יחיד препарат Кселода® ניתן במינון של 2500 מ"ג / מ '2/ד (על ידי 1250 מ"ג / מ '2 2 פעמים / יום, בבוקר ובערב) במהלך 2 недель с последующим семидневным перерывом.
ב комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду® למנות 1250 מ"ג / מ '2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 מ"ג / מ '2 1 אחת ל 3 השבוע. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
ב комбинированной терапии с цисплатином Кселоду® למנות 1000 מ"ג / מ '2 2 פעמים / יום ל 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 מ"ג / מ '2 1 אחת ל 3 השבוע, в/в инфузия в течение 2 לא). Первая доза Кселоды® назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (טבלה 1).
שולחן 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)
| מינון 1250 מ"ג / מ '2 (2 פעמים / יום) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| שטח הגוף (מ '2) | Доза на прием (מ"ג) | 150 מ"ג | 500 מ"ג | 150 מ"ג | 500 מ"ג |
| ≤1.26 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1 | 4 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | – | 5 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2 | 5 |
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Явления токсичности при лечении Кселодой® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.
При токсичности 2 ו 3 степени применение Кселоды® להפסיק. לאחר, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 מעלות, прием Кселоды® можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 מעלות, после чего применение препарата возобновляют в дозе, רכיב 50% от прежней.
Следует немедленно прекратить прием Кселоды® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя.
בטבלה 2 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, גִרְסָה 1; декабрь 1994 ז).
שולחן 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии
| Степень токсичности по NCIC | В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы) |
| כּוֹחַ 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| כּוֹחַ 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 100% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 3 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 4 появление | Полностью прекратить терапию | |
| כּוֹחַ 3 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 3 появление | Полностью прекратить терапию | |
| כּוֹחַ 4 | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию ИЛИ, אם הרופא מוצא, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
В комбинации с доцетакселом
Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности в соответствии с критериями Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, גִרְסָה 1.0; декабрь 1994 ז.
שולחן 3. Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (K) и доцетакселом (D)
| Степень токсичности | Рекомендации по модификации дозы | |
| В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла | |
| כּוֹחַ 1 | Продолжать в той же дозе | K: 100% מינון ראשוני D: 100% (75 מ"ג / מ '2) |
| כּוֹחַ 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 100% מינון ראשוני D: 100% (75 מ"ג / מ '2) |
| 2 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% מינון ראשוני D: 55 מ"ג / מ '2 |
| 3 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% מינון ראשוני D: прекратить терапию |
| 4 появление такой же токсичности | Прекратить терапию | |
| כּוֹחַ 3 | ||
| При гематологической токсичности 3 מעלות (סנטימטר. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% מינון ראשוני D: 55 מ"ג / מ '2 |
| 2 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% מינון ראשוני D: прекратить терапию |
| 3 появление | Прекратить терапию | |
| כּוֹחַ 4 | ||
| При гематологической токсичности 4 מעלות (סנטימטר. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, של שוויון 50% от начальной | K: 50% מינון ראשוני D: прекратить терапию |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом
Коррекцию дозы Кселоды® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (למשל, התקרחות, שינוי בטעם, שינויים בציפורניים), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (כרטיסייה. 3).
Гематологическая токсичность. Терапию Кселодой® можно продолжать при развитии нейтропении, לְהָבִיא 3 степень выраженности. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 חומרה (למשל, שלשול, stomatitis, חום). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 חומרה. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 x 109/l (0-1 חומרה). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 ל 55 מ"ג / מ '2 בחולים עם נויטרופני < 5 x 109/l (4 חומרה) לתקופה של יותר 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38מעלות צלזיוס). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 מ"ג / מ '2, то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 x 109/л или тромбоцитов <100 x 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
תגובות רגישות יתר. При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 מ"מ כספית., סימפונות, генерализованная сыпь, נפיחות) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
נוירופתיה Perifericheskaya. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 מ"ג / מ '2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.
אגירת נוזלים. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 או 4 מעלות) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.
Gepatotoksichnostь. בדרך כלל, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы (VGN). При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (טבלה 4).
שולחן 4. Коррекция дозы доцетаксела
| מדדים АСТ и/или АЛТ | Показатели ЩФ | Коррекция дозы доцетаксела | |
| ≤1.5 х ВГН | ו | < 5 х ВГН | אין התאמת מינון נדרש |
| >1.5 х ВГН – ≤ 2.5 х ВГН | ו | ≤2.5 х ВГН | אין התאמת מינון נדרש |
| > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | ו | ≤2.5 х ВГН | צמצום על-ידי 25% (אך לא מתחת 55 מ"ג / מ '2) |
| >1.5 х ВГН – ≤ 5 х ВГН | ו | > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | צמצום על-ידי 25% (אך לא מתחת 55 מ"ג / מ '2) |
| > 5 х ВГН | או | > 5 х ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствии других нарушений печени) | Отложить введение максимум на 2 השבוע. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел |
לאחר, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Degidratatsiya. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, toshnotoy, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% ו 50% התחיל מ
При монотерапии Кселодой® или комбинированной терапии Кселодой® и доцетакселом могут применяться дозы 75% ו 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 ו 6).
שולחן 5. Расчетная доза капецитабина, רכיב 75% от стандартной начальной дозы
| מינון 950 מ"ג / מ '2 (2 פעמים / יום) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| שטח הגוף (מ '2) | Доза на прием (מ"ג) | 150 מ"ג | 500 מ"ג | 150 מ"ג | 500 מ"ג |
| ≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 1.53-1.66 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.67-1.78 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.93-2.06 | 1950 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 2.07-2.18 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| ≥2.19 | 2150 | 1 | 5 | 1 | 4 |
שולחן 6. Расчетная доза капецитабина, רכיב 50% от стандартной начальной дозы
| מינון 625 מ"ג / מ '2 (2 פעמים / יום) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| שטח הגוף (מ '2) | Доза на прием (מ"ג) | 150 מ"ג | 500 מ"ג | 150 מ"ג | 500 מ"ג |
| ≤1.38 | 800 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 1.39-1.52 | 950 | 3 | 1 | 3 | 1 |
| 1.53-1.66 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.67-1.78 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.79-1.92 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.93-2.06 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2.07-2.18 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| ≥2.19 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
Комбинации с цисплатином
Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, למשל, התקרחות, הפרעת טעם, שינויים בציפורניים, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению.
Коррекция дозы при гематологической токсичности
Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) יותר מ 1 x 109/л и количество тромбоцитов больше 100 x 109/l. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.
שולחן 7. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (ג) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.
| АКН (x 109/l) | ספירת הטסיות (x 109/l) | Коррекция дозы Кселоды® и цисплатина при возобновлении лечения | |
| ≥ 1.5 | ו | ≥ 100 | K: 100% מינון ראשוני, без отсрочки ג: 100% מינון ראשוני, без отсрочки |
| ≥ 1 ל <1.5 | ו | ≥ 100 | K: 75% מינון ראשוני, без отсрочки ג: 75% מינון ראשוני, без отсрочки |
| < 1 | ו או | < 100 | K: прервать терапию до восстановления АКН ≥1 х 109/л и тромбоцитов > 100 x 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1 х 109/l, אבל <1.5 x 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l ג: прервать терапию до восстановления АКН ≥ 1 x 109/л и тромбоцитов ≥100 х 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥ 1 x 109/l, אבל <1.5 x 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l |
Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды® אתה צריך להפסיק, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям в таблице 8.
שולחן 8. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (ג) при гематологической токсичности во время лечебного цикла
| Дозолимитирующая токсичность | Коррекция дозы цисплатина и Кселоды® |
| נויטרופניה 4 степени в течение более 5 ימים | K: 75% מינון ראשוני ג: 75% מינון ראשוני |
| תרומבוציטופניה 4 מעלות | K: 50% מינון ראשוני ג: 50% מינון ראשוני |
| נויטרופניה המלווה בחום, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении | K: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, לדברי הרופא, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной ג: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, לדברי הרופא, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной. |
Коррекция дозы Кселоды® при негематологической токсичности
Рекомендации по коррекции дозы Кселоды® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды®, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. לדוגמה, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды®. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 או 4 степени прием Кселоды® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы Кселоды® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный КК снижается во время лечения ниже 30 מיליליטר / דקה, то прием Кселоды® להפסיק. בטבלה 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды® и цисплатина в зависимости от КК.
Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности
Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды® או צירופם של אלה, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Почечная токсичность
Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта.
Если после первого лечебного цикла КК < 60 מיליליטר / דקה, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.
При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
При назначении комбинации Кселоды® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.
שולחן 9. Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды® в зависимости от КК
| CC | Доза цисплатина | Доза Кселоды® |
| > 60 מיליליטר / דקה | Полная доза | Полная доза |
| 41-59 מיליליטר / דקה | Та же доза цисплатина в мг/м2, что и величина КК в мл/мин; למשל, если КК составляет 45 מיליליטר / דקה, то доза цисплатина составляет 45 מ"ג / מ '2 | Полная доза |
| ≤40 мл/мин | Цисплатин временно прекращают | Полная доза* |
| ≤ 30 מיליליטר / דקה | Прием Кселоды® временно прекращают |
* если КК менее 40 מיליליטר / דקה, монотерапию Кселодой® можно продолжать до тех пор, пока КК остается > 30 מיליליטר / דקה.
בחילה או הקאה
В случае тошноты и рвоты 3/4 מעלות, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 מ"ג / מ '2.
Ототоксичность
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Нейротоксичность
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Коррекция дозы в особых случаях
ב больных с метастазами в печень и легким или умеренным תפקוד כבד לקוי изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
ב больных с исходной אִי סְפִיקַת כְּלָיוֹת חומרה בינונית (CC 30-50 מיליליטר / דקה) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. חולים עם почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 51-80 מיליליטר / דקה) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 או 4 חומרה, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 מיליליטר / דקה, терапию Кселодой® להפסיק. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином (טבלה 5).
Коррекции начальной дозы у חולי קשישים לא דרוש. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 ו 4 степени тяжести развивались чаще, מאשר בצעיר. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 שנים отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 ו 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. חולים מבוגרים 60 שנים, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 מ"ג / מ '2 2 פעמים / יום). Расчет дозы представлен в таблице 5.
Безопасность и эффективность капецитабина у ילדים אני לא נחקר.
תופעות לוואי
לעתים קרובות (≥10%): שלשול, stomatitis, בחילה, הקאות, תסמונת פאלמאר-Plantar, עייפות, חולשה, עייפות, hypersomnia.
ממערכת העיכול: שלשול, הקאות, stomatitis (כולל. язвенный), אנורקסיה, ירידת בתיאבון, כאבי בטן, כאב ברום הבטן, עצירות, יובש בפה, הַפרָעַת הָעִקוּל, פטרת פה; פחות מ 5% מקרים – נְפִיחָנוּת, ושט, דַלֶקֶת הַקֵבָה, duodenitis, קוליטיס, Ikotech, דימום במערכת העיכול; בכמה מקרים – печеночная недостаточность и холестатический гепатит; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.
תגובות לדרמטולוגיה: תסמונת פאלמאר-Plantar (paresthesia, בצקת, hyperemia, קילוף של העור, bullation), דרמטיטיס, יוֹבֶשׁ, פריחה erythematous, эritema, התקרחות, גירוד, очаговое шелушение, dermatomelasma, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, onixolizis; פחות מ 5% מקרים – תגובות רגישות, תסמונת, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.
ממערכת העצבים המרכזית והיקפית: כאב ראש, הפרעות שינה (נמנום חמור, נדודי שינה), paresthesia, סחרחורת, נוירופתיה perifericheskaya; פחות מ 5% מקרים – בלבול, אנצפלופתיה, мозжечковая симптоматика (אטקסיה, dysarthria, нарушение равновесия и координации), דיכאון.
מהחושים: усиление слезоотделения, דַלֶקֶת הַלַחמִית, הפרעת טעם; לעתים רחוקות – стеноз слезно-носового канала.
מערכת הנשימה: כאב גרון, נשימה, שיעול, דימום האף, disfonija.
על החלק ממערכת השלד והשרירים: artralgii, mialgii.
מערכת לב וכלי דם: בצקת של הגפיים התחתונים; פחות מ 5% מקרים – cardialgia, אנגינה, קרדיומיופתיה, איסכמיה לבבית, אוטם שריר לב, אי ספיקת לב, מוות פתאומי, טכיקרדיה, наджелудочковые аритмии, כולל פרפור פרוזדורים, PVCs.
ממערכת hematopoietic: אנמיה, נויטרופניה, granulocytopenia, hypolymphemia, תרומבוציטופניה; פחות מ 5% מקרים – pancytopenia.
מהפרמטרים המעבדה: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) – giperʙiliruʙinemija, повышение активности АЛТ/АСТ, giperkreatininemiя, פעילות מוגברת של phosphatase אלקליין, giperglikemiâ, гипо-/гиперкальциемия, hypoalbuminemia, giponatriemiya, kaliopenia.
Cо стороны организма в целом: עייפות, חום, חולשה, degidratatsiya, ירידה במשקל, עייפות, כאבי גב; פחות מ 5% מקרים – инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек, местные и системные (חיידקים, вирусные и грибковые), возможно с фатальным исходом, אֶלַח.
התוויות נגד
— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (למשל, бривудина);
- אי ספיקת כליות חמורה (КК ниже 30 מיליליטר / דקה);
- הריון;
- הנקה (הנקה);
- עד ל 18 שנים (יעילות ובטיחות לא הוקמו);
— наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
— повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.
מ זהירות следует назначать препарат при ИБС, אי ספיקת כליות או בכבד, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 שנים.
הריון והנקה
התרופה היא התווית במהלך הריון והנקה.
אזהרות
Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, stenokardiю, הפרעות קצב, דום לב, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, שלשול, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 מיליליטר / דקה), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 ו 4 степени тяжести выше.
У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 מיליליטר / דקה) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе “משטר מינון”, отмечаются нежелательные явления 2, 3 או 4 חומרה, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, ממוצע, 4-5 ימים. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, שִׁלשׁוּל 3 מעלות – как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, שִׁלשׁוּל 4 מעלות – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 ו 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. כאשר שלשול 3 ו 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (טבלה 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (למשל, loperamide).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 שנים, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. חולים 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 ו 4 מעלות, כגון שלשולים, тошнота и стоматит, развивались чаще. חולים מבוגרים 60 שנים, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 ו 4 חומרה, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 שנים.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 חומרה (מילים נרדפות – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 ל 360 ימים, ממוצע, 79 ימים.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, izayazvlenie, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности.
При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 או 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 מעלות; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (טבלה 2). ויטמין B6 (פירידוקסין) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, יותר מ 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (GOLD, הוא) יותר, מ 2.5 раза превышающее ВГН, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
חולים, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (נגזרי coumarin), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
מנת יתר
סימפטומים: בחילה, הקאות, שלשול, mukozit, раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.
טיפול: טיפול סימפטומטי.
אינטראקציות סמים
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае – через месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.
Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, לא בוצע. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.
Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. צפוי, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. חולים, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
נוגדי חומצה, содержащие алюминия и магния гидроксид, немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5′-ДФЦТ) פלזמה; на три основных метаболита (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.
folinate סידן (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина.
При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.
תנאי אספקה של בתי מרקחת
התרופה משוחררת תחת המרשם.
תנאים ותנאים
רשימה ב '. התרופה צריכה להיות מאוחסנת בטמפרטורה לא גבוה מ -30 מעלות צלזיוס, מחוץ להישג ידם של הילדים. חיי מדף – 2 שנה (בקבוקים), 3 שנה (שלפוחיות). אין להשתמש בתרופה מעבר לתאריך התפוגה.
