Exelon

חומר פעיל: Rivastigmine
כאשר ATH: N06DA03
CCF: מעכב סלקטיבי של acetylcholinesterase המוח. תרופה לטיפול בדמנציה
ICD-10 קודים (עדות): F00, G30
כאשר CSF: 02.13.01
יצרן: נוברטיס פארמה AG (שווייץ)

צורת מינון, הרכב ואריזה

מערכת טיפולית דרך העור (TST) עם משטח מגע 5 סנטימטר², סיבוב, בז 'מצע, שכבת דבק כפולה ומלבני חופף סרט מגן, עם גומחות, overprinted “AMCX” תיקון על המצע.

Excipients: ד,L-א-токоферол, רגל(methacrylate וטיל, methacrylate מתיל), קופולימר אקרילי.

ההרכב של שכבת הדבק: קופולימר סיליקון, Dimethicone (שמן סיליקון 12.500 CST), ד,L-א-токоферол.

1 מחשב. – שקיות למינציה רבה שכבתית (3) – חבילות קרטון.
1 מחשב. – שקיות למינציה רבה שכבתית (7) – חבילות קרטון.
1 מחשב. – שקיות למינציה רבה שכבתית (30) – חבילות קרטון.

מערכת טיפולית דרך העור (TST) עם משטח מגע 10 סנטימטר², סיבוב, בז 'מצע, שכבת דבק כפולה ומלבני חופף סרט מגן, עם גומחות, overprinted “BHDI” תיקון על המצע.

Excipients: ד,L-א-токоферол, רגל(methacrylate וטיל, methacrylate מתיל), קופולימר אקרילי.

ההרכב של שכבת הדבק: קופולימר סיליקון, Dimethicone (שמן סיליקון 12.500 CST), ד,L-א-токоферол.

1 מחשב. – שקיות למינציה רבה שכבתית (3) – חבילות קרטון.
1 מחשב. – שקיות למינציה רבה שכבתית (7) – חבילות קרטון.
1 מחשב. – שקיות למינציה רבה שכבתית (30) – חבילות קרטון.

פעולה תרופתית

מעכב cholinesterase. Rivastigmine, כמעכב סלקטיבי של אצטיל- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, כך, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, באופן מיוחד, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. חוץ מזה, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (QMS) снижается приблизительно на 40% במהלך הראשון 1.5 לא. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 לא. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 לא.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 מ"ג 2 פעמים / יום (המינון המקסימאלי). עיכוב של butyrylcholinesterase גם במינון dependently; נמנום rivastigmine 6 מ"ג 2 פעמים / יום גורם לירידה בפעילות אנזים על 60% לעומת המקורי. ההשפעה של התרופה נמשכת 12 חודשים של טיפול (התקופה המרבית למדה).

הוכח קשר מובהק סטטיסטי בין מידת העיכוב של שני האנזימים rivastigmine CSF ושינויים של תפקודים קוגניטיביים בחולים עם מחלת אלצהיימר; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение Экселона^® в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (כולל. תשומת לב, זיכרון, נאומים), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, tearfulness, иллюзии, הזיות).

פרמקוקינטיקה

קליטה

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон^®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 לא. ג_{מקסימום} מושגים באמצעות 10-16 לא. לאחר הגעה ל-C_{מקסימום} концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС.

ג_ss ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон^® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 מ ', пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон^® не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 לא. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% גדול יותר, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон^® בטווח מינון מ 4.6 мг/24 ч до 9.5 mg/24h. למרות, что экспозиция (ג_{מקסימום} ו AUC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон^®.

При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 זמן.

Относительная разница между C_{מקסימום} ו-C_דקות ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон^®, находилась в пределах от 0.58 ל 0.77, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 ל 6.24).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон^® (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 לא).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон^® и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь C_{מקסימום} ו AUC_{0-24 לא} ривастигмина составляла 43% ו 49% для ТТС Экселон^® ו 74% ו 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_{מקסימום} ו AUC_{0-24 לא} ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон^® по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% ו 43% для ТТС и 71% ו 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг C_ss ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 ק"ג; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение C_ss על 2 פעמים. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон^® в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (על 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон^® זה היה גבוה יותר, чем в первые сутки.

הפצה

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (על 40%), בקלות חודרת דרך BBB. בКажущийся_ד הוא 8- 2.7 l / קילוגרם

חילוף חומרים

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T_1/2 из плазмы крови около 3.4 שעות לאחר הסרת המדבקה. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T_1/2 после применения ТТС Экселон^® (3.4 לא) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 ו 1.7 ח, בהתאמה) מוצר. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 מ"ג, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUС_∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТС против 3.5 על אוראלי, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.

Выведения

Ривастигмин выводится, בעיקר, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. דרך 24 ч после приема выводится более 90% לְמַנֵן. מאז צואה נגזרת פחות 1% לְמַנֵן.

פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

У пациентов пожилого возраста с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон^® не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_{מקסימום} על 60% и AUC более чем в 2 לקפל בהשוואה לנבדקים בריאים.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_{מקסימום} и AUC более чем в 2 לקפל בהשוואה לנבדקים בריאים; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений C_{מקסימום} חאן אל נצפו.

עדות

— слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, מחלת אלצהיימר).

משטר מינון

Терапию препаратом Экселон^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^® представлено в таблице.

המינון הראשוני. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg/24h 1 זמן / יום.

לאחר 4 שבועות של טיפול, עם סיבולת טובה, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон^® 9.5 mg/24h.

Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон^® 9.5 mg/24h.

У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозы препарата.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (כולל. רעד) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон^® TST 4.6 mg/24h) для уменьшения риска возобновления побочных реакций (למשל, тяжелой рвоты).

Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой дозы.

חולים, которые получали лечение ривастигмином в форме капсул или раствора для приема внутрь, можно перевести на лечение ТТС Экселон^®, следующим образом.

חולים, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее 6 מ"ג / יום, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg/24h.

חולים, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 6-12 מ"ג / יום, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9.5 mg/24h.

Лечение ТТС Экселон^® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

ב пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования ТТС Экселон^® לא דרוש.

תופעות לוואי

Общая частота развития нежелательных явлений на фоне терапии ТТС Экселон^® (50.5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3-12 מ"ג (63.3%) (для сравнения, в группе плацебо этот показатель составлял 46%).

לעתים קרובות наблюдались реакции со стороны пищеварительной системы. בחילה (7.2%) והקאות (6.2%) отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23.1% ו 17.0% בהתאמה (в группе плацебо те же показатели составляли 5.0% ו 3.3%).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (291 אדם) с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон^® (все дозировки), определялась следующим образом: לעתים קרובות (≥1 / 10), לעתים קרובות (≥ 1/100, ≤1 / 10), לפעמים (≥1 / 1000, ≤1 / 100).

ממערכת השתן: לעתים קרובות – דלקת בדרכי שתן.

חילוף חומרים: לעתים קרובות – אנורקסיה.

מערכת העצבים המרכזית: לעתים קרובות – חרדה, דיכאון, הזיות, כאב ראש, התעלפות; לעתים רחוקות – הפרעות פירמידאליים.

מערכת לב וכלי דם: לפעמים – ברדיקרדיה, תאונות כלי דם במוח.

ממערכת העיכול: לעתים קרובות – בחילה, הקאות, שלשול, הַפרָעַת הָעִקוּל, כאבי בטן; לפעמים – язвенное поражение желудка.

תגובות לדרמטולוגיה: לעתים קרובות – פריחה.

Со стороны организма в целом и реакции в месте прикрепления ТТС: לעתים קרובות – эritema, отек и зуд, גירוי, воспаление в месте аппликации, עייפות, asthenia, חום, ירידה במשקל.

В клинических исследованиях при применении препарата в дозах более 9.5 мг/24 ч следующие нежелательные реакции отмечались значительно чаще, чем в группах ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч и плацебо: סחרחורת, נדודי שינה, עירור, ירידת בתיאבון, פרפור פרוזדורים, אי ספיקת לב (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих нежелательных реакций на фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.

תופעות הלוואי הבאות, נצפו רק בפתרון הטיפול או כמוסות Exelon^® אוראלי ולא היו רשום ביישום של transdermal Exelon^® 9.5 mg/24h: סחרחורת (לעתים קרובות), עירור, נמנום, תחושה כללית רע, רעד, בלבול, זיעה מוגברת (לעתים קרובות), נדודי שינה, נפילות מקריות, עלייה בשיעור של פעילות כבד (לפעמים), פרכוסים, כיב של התריסריון, אנגינה, אוטם שריר לב (לעתים רחוקות), הפרעות קצב (למשל, блокада AV, פרפור פרוזדורים, טכיקרדיה), עלייה בלחץ דם, דלקת לבלב, דימום במערכת העיכול, הזיות (לעתים רחוקות); בחלק ממקרים – הקאות חמורות, מוביל לקרע של הוושט (תדר לא ידוע).

תגובות לדרמטולוגיה

בעת שימוש דרך העור Exelon^® אדמומיות העור הנפוצה ביותר שדווחו (эritema) באזור של יישום, בדרך כלל נעלמים ברוב החולים ל 24 לא. В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч отмечалось легкое (21.8%), מתון (12.5%), выраженное (6.5%) אַדְמֶמֶת, зуд легкой (11.9%), умеренной (7.3%) и выраженной (5%) מעלות.

На фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч зуд и эритема наблюдались у 1.7% ו 1.1% חולים, בהתאמה. Большинство кожных реакций развивались только в области аппликации ТТС. בעת שימוש דרך העור Exelon^® 9.5 мг/24 ч прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2.4% מקרים.

התוויות נגד

— повышенная чувствительность к ривастигмину и другим компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим производным карбамата.

מ זהירות следует применять ривастигмин (как и другие холиномиметические средства) у пациентов с СССУ или нарушениями проводимости (מצור sinoatrialynaya, блокада AV).

גירוי כולינרגית יכול לשפר את הפרשת החומצה הידרוכלורית בקיבה, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

С осторожностью следует проводить подбор дозы препарата при превышении дозы ривастигмина (ТТС Экселон^® 9.5 mg/24h) у пациентов с массой тела менее 50 ק"ג (в таких случаях отмечалось более частое развитие нежелательных реакций и возникала необходимость прекращения терапии) и у пациентов с выраженными нарушениями функции печени (tk. возможно более частое развитие нежелательных реакций).

הריון והנקה

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

לא ידוע, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком у человека. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

לפי מחקרי ניסויים מופעים, что ривастигмин не обладает тератогенными свойствами.

אזהרות

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы.

Выраженность таких нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, как тошнота и рвота, наблюдающихся в начале лечения или при повышении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина. Если терапия Экселоном^® прерывается на несколько дней, следует опять начинать титрование с ТТС Экселон^® 4.6mg/24h.

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон^® необходимо контролировать массу тела больных.

השתמש ברפואת ילדים

Применение ривастигмина у детей не изучалось, כך, не рекомендуется назначать препарат ילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18 שנים.

השפעות על יכולת נהיגה ברכב ומנגנוני ניהול

חולים, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и бессонницы, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять автотранспортом и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

מנת יתר

סימפטומים: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, הקאות, שלשול, выраженное повышение АД, הזיות. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 מ"ג; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Данных о передозировке при применении ТТС Экселон^® לא.

טיפול: поскольку T_1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 3.4 לא, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 לא, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон^® במהלך הבא 24 לא. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

אינטראקציות סמים

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон^® с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. כך, фармакокинетического взаимодействия ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не предвидится.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, varfarinom, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяющимися препаратами, как антациды, נוגדי בחילה, ההכנות gipoglikemicakie אוראלי, антигипертензивные средства центрального действия, חוסמי בטא, חוסמי תעלות סידן, הכנות, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, אסטרוגנים, משככי כאבים, включая НПВС, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.

כrivastigmine משפיע מבני כולינרגית, זה לא צריך להינתן יחד עם תרופות ניקוטינית, ובו זמנית במינוי שלו עם תרופות אנטיכולינרגיות צריכים לקחת בחשבון השפעה של תרופות אלה ודרך עור Exelon שונה^®.

כאשר rivastigmine הרדמה, כholinestsrazy מעכב, יכול לשפר את ההשפעה של depolarizing מרפי שרירים (מרפי שרירים כגון suktsinilholinovogo).

תנאי אספקה ​​של בתי מרקחת

התרופה משוחררת תחת המרשם.

תנאים ותנאים

התרופה צריכה להיות מאוחסנת מחוץ להישג ידם של הילדים, מקום יבש בטמפרטורות לא גבוהות יותר של 25 מעלות צלזיוס. חיי מדף – 2 שנה.