אדוגרף: הוראות לשימוש בתרופה, מבנה, התוויות נגד

חומר פעיל: Tacrolimus
כאשר ATH: L04AD02
CCF: תרופות לדיכוי המערכת החיסונית
ICD-10 קודים (עדות): Z94
יצרן: Astellas פארמה אירופה B.V. (הולנד)

אדוגרף: צורת מינון, הרכב ואריזה

כמוסות של הפעולה הממושכת ג'לטין הקשה, מידה №5, מכסה צהוב בהיר עם כיתוב דיו אדום “0.5 מ"ג”, מארז של צבע כתום עם לוגו מודפס של החברה ו “647”; תוכן של כמוסות – אבקה לבנה.

Excipients: gipromelloza, תאית אתיל, מונוהידראט קטוז, stearate מגנזיום.

מרכיבים של קליפת הכמוסה: טיטניום דו - חמצני (E171), תחמוצת ברזל צבע צהובה (E172), תחמוצת ברזל צבע אדום (E172), ג'לטין, אוריל נתרן.
הרכב דיו (Opacode S-1-15083): זיגוג פרמצבטי 45% (תמיסת שלאק באתנול), לציטין סויה, simethicone, תחמוצת ברזל צבע אדום (E172), giproloza.

10 מחשב. – שלפוחיות (5) – שקיות אלומיניום (1) – חבילות קרטון.

כמוסות של הפעולה הממושכת ג'לטין הקשה, גודל №4, מכסה לבן עם כיתוב דיו אדום “1 מ"ג”, מארז של צבע כתום עם לוגו מודפס של החברה ו “677”; תוכן של כמוסות – אבקה לבנה.

Excipients: gipromelloza, תאית אתיל, מונוהידראט קטוז, stearate מגנזיום.

מרכיבים של קליפת הכמוסה: טיטניום דו - חמצני (E171), תחמוצת ברזל צבע צהובה (E172), תחמוצת ברזל צבע אדום (E172), ג'לטין, אוריל נתרן.
הרכב דיו (Opacode S-1-15083): זיגוג פרמצבטי 45% (תמיסת שלאק באתנול), לציטין סויה, simethicone, תחמוצת ברזל צבע אדום (E172), giproloza.

10 מחשב. – שלפוחיות (5) – שקיות אלומיניום (1) – חבילות קרטון.

כמוסות של הפעולה הממושכת ג'לטין הקשה, גודל №0, מכסה אפרפר-אדום עם כיתוב דיו אדום “5 מ"ג”, מארז של צבע כתום עם לוגו מודפס של החברה ו “687”; תוכן של כמוסות – אבקה לבנה.

Excipients: gipromelloza, תאית אתיל, מונוהידראט קטוז, stearate מגנזיום.

מרכיבים של קליפת הכמוסה: טיטניום דו - חמצני (E171), תחמוצת ברזל צבע צהובה (E172), תחמוצת ברזל צבע אדום (E172), ג'לטין, אוריל נתרן.
הרכב דיו (Opacode S-1-15083): זיגוג פרמצבטי 45% (תמיסת שלאק באתנול), לציטין סויה, simethicone, תחמוצת ברזל צבע אדום (E172), giproloza.

10 מחשב. – שלפוחיות (5) – שקיות אלומיניום (1) – חבילות קרטון.

אדוגרף: השפעה פרמקולוגית

תרופות לדיכוי המערכת החיסונית. ברמה המולקולרית, ההשפעות וההצטברות התוך תאית של טקרולימוס נובעות מקשירה לחלבון הציטוזולי. (FKBP 12).
מתחם FKBP 12 – tacrolimus מעכב באופן ספציפי ותחרותי קלציניורין, מתן חסימה תלוית סידן של מסלולי איתות של תאי T ומניעת שעתוק של מגוון נפרד של גנים לימפוקינים.

Tacrolimus הוא מדכא חיסון פעיל מאוד. בניסויים in vitro ו-in vivo, טקרולימוס הפחית בבירור את היווצרותם של לימפוציטים ציטוטוקסיים., אשר ממלאים תפקיד מפתח בדחיית השתלות. Tacrolimus מעכב את ייצור הלימפוקינים (אינטרלוקין-2, אינטרלוקין-3, γ-אינטרפרון), הפעלת תאי T, ביטוי קולטן interleukin-2, כמו גם שגשוג תאי B תלוי עוזר T.

אדוגרף: פרמקוקינטיקה

קליטה

הוקם, שבבני אדם, טקרולימוס נספג במהירות ממערכת העיכול. קפסולות ארוכות טווח - צורת מינון, מתן ספיגה ממושכת של טקרולימוס במערכת העיכול. זמן ממוצע להגיע ל-C_{מקסימום} הוא על 2 לא. ספיגת טקרולימוס משתנה (שונות ספיגה בחולים מבוגרים – 6-43%). הזמינות הביולוגית של טקרולימוס היא בממוצע 20-25%. זמינות ביולוגית, כמו גם קצב ומידת הספיגה של טקרולימוס בנטילה עם אוכל מופחתים. אופי הפרשת המרה אינו משפיע על ספיגת התרופה.

הפצה

לאחר הגעה ל-C_ss tacrolimus בעת נטילת Advagraf^® יש מתאם גבוה בין AUC למינימום (ג₀) ריכוזי טקרולימוס בדם. לכן, ניטור המינימום (מ₀) ריכוז הטקרולימוס בדם מאפשר לשפוט את החשיפה המערכתית של התרופה. התפלגות הטקרולימוס בגוף האדם לאחר מתן תוך ורידי היא דו-פאזית.. במחזור הדם המערכתי, טקרולימוס נקשר היטב לאריתרוציטים.. היחס בין ריכוזי הטקרולימוס בדם מלא ובפלזמה הוא בערך 20:1. שיעור משמעותי של טקרולימוס פלזמה (> 98.8%) קשור לחלבוני פלזמה (אלבומין בסרום, א₁-גליקופרוטאין חומצה) יכול.

Tacrolimus מופץ באופן נרחב בגוף. נייח V_ד לוקח בחשבון ריכוזי פלזמה הוא בערך 1300 l (בקרב אנשים בריאים). אותו מחוון, מחושב על דם מלא, שווה לממוצע 47.6 l.

חילוף חומרים

טקרולימוס עובר חילוף חומרים נרחב בכבד, בעיקר, באמצעות האיזואנזים CYP3A4. חילוף החומרים של טקרולימוס מתקדם באופן אינטנסיבי בדופן המעי. זוהו מספר מטבוליטים של טקרולימוס. ניסויים במבחנה הראו, שרק לאחד מהמטבוליטים יש פעילות מדכאת חיסון, קרוב לפעילות של טקרולימוס. מטבוליטים אחרים הראו פעילות מדכאת חיסונית מועטה או לא.. רק אחד מהמטבוליטים של טקרולימוס נמצא במחזור הדם המערכתי בריכוזים נמוכים.. כך, הפעילות הפרמקולוגית של התרופה אינה תלויה למעשה במטבוליטים.

הפרשה

Tacrolimus הוא חומר בפיקול נמוך. באנשים בריאים, הפינוי הכולל הממוצע, מחושב מריכוזים בדם מלא, – 2.25 l /. חולים מבוגרים לאחר השתלת כבד, ערכי פינוי הכליות והלב היו 4.1 l /, 6.7 l/h ו- 3.9 l/h בהתאמה. המטוקריט נמוך והיפופרוטאינמיה תורמים לעלייה בחלק הבלתי קשור של טקרולימוס, האצת פינוי טקרולימוס. סטרואידים, משמש בהשתלה, עשוי גם להגביר את קצב חילוף החומרים ולהאיץ את פינוי הטקרולימוס.

ט_1/2 טקרולימוס ארוך ומשתנה. אצל אנשים בריאים, ה-T הממוצע_1/2 בדם מלא הוא בערך 43 לא.

לאחר מתן IV ומתן דרך הפה ¹⁴טקרולימוס עם תווית C, החלק העיקרי של הרדיואקטיביות נמצא בצואה. אודות 2% נרשמה רדיואקטיביות בשתן. בשתן ובצואה, בערך 1% טקרולימוס נקבע ללא שינוי. לפיכך, טקרולימוס עבר כמעט לחלוטין את חילוף החומרים לפני חיסולו. דרך ההפרשה העיקרית הייתה מרה..

אדוגרף: עדות

מניעה וטיפול בדחיית שתל כבד בכבד, כליות אצל מבוגרים;

- טיפול בדחיית השתל, עמיד למשטרי טיפול מדכא חיסון סטנדרטי בחולים מבוגרים.

אדוגרף: משטר המינון

אדוגרף^® - צורה פומית של טקרולימוס לנטילה 1 זמן / יום. טיפול עם Advagraf^® מצריך פיקוח צמוד של הצוות, בעל הסמכה מתאימה ומצויד בציוד הדרוש. תרופה זו יכולה להירשם רק על ידי רופאים, מנוסה בטיפול מדכא חיסון בחולי השתלת איברים.

העברה בלתי מבוקרת של חולים מתרופת טקרולימוס אחת לאחרת (כולל מעבר מקפסולות רגילות לקפסולות בשחרור מורחב) אינו בטוח. זה יכול להוביל לדחיית השתל או לשכיחות מוגברת של תופעות לוואי., כולל היפו- או דיכוי היפר-אימוניות, עקב הבדלים משמעותיים מבחינה קלינית בחשיפה לטקרולימוס. על המטופל ליטול אחת מצורות המינון של טקרולימוס בהתאם למשטר המינון המומלץ.. שינוי צורת המינון או משטר המינון צריך להתבצע רק בפיקוח של מומחה בתחום ההשתלות.. לאחר ההעברה, יש לעקוב בקפידה אחר ריכוזי הטקרולימוס בדם ולבצע התאמות במינון כדי לשמור על חשיפה נאותה לטקרולימוס..

מינונים ראשוניים, מוצג להלן, צריך להתייחס רק כהמלצה. בתקופה הראשונית שלאחר הניתוח, Advagraf^® משמש בדרך כלל בשילוב עם מדכאי חיסון אחרים. המינון עשוי להשתנות בהתאם למשטר הטיפול הדיכוי החיסוני. בחירת מינון עבור Advagraf^® צריך להיות מבוסס, בעיקר, על הערכה קלינית של הסיכון לדחייה וסבילות אישית של התרופה, וכן על נתוני ניטור רמת הטקרולימוס בדם.

אם מופיעים סימנים קליניים של דחייה, יש לשקול להתאים את משטר הטיפול המדכא את החיסון.. בחולים יציבים, הועבר מפרוגרף^® (צריכה יומית כפולה) של אדווגרף^® (צריכה יומית בודדת), עם מינון יומי כולל 1:1 (מ"ג:מ"ג), חשיפה מערכתית לטקרולימוס (AUC_0-24) בעת נטילת התרופה Advagraf^® היה על 10 % פחות בהשוואה לפרוגרף^®. קשר בין רמות השפל של טקרולימוס (מ₂₄) וחשיפה מערכתית של Advagraf^® היה זהה, כמו עם פרוגרף^®. בזמן המעבר (המרות) עם התכשיר Prograf^® של אדווגרף^® יש למדוד את רמות המינימום של טקרולימוס כמו לפני ההמרה מתרופה אחת לאחרת, ובמהלך השבועיים הקרובים.. במקביל, המינונים של Advagraf^® יש להתאים להשגת חשיפה מערכתית של טקרולימוס בדומה ל-Prograf^®.

בחולים לאחר השתלת כליה וכבד דה נובו AUC_0-24 tacrolimus ביום הראשון לשימוש ב-Advagraf^® היה בהתאם 30% ו 50% מינונים נמוכים ממינונים מקבילים של פרוגרף^®.

עד היום הרביעי, החשיפה המערכתית של טקרולימוס, מדורג C₀, בעת שימוש ב-Prograf^® ואדוגרף^® בחולים לאחר השתלת כבד וכליה היה זהה. כדי להבטיח חשיפה נאותה של טקרולימוס במהלך הטיפול ב-Advagraf^® במהלך השבועיים הראשונים לאחר ההשתלה, ניטור קבוע וקפדני של המינימום (מ₀) ריכוזי טקרולימוס בדם. שלא לצורך. tacrolimus היא תרופה בפינוי נמוך, להשיג ריכוזי שיווי משקל לאחר התאמת מינון של Advagraf^® עשוי לקחת מספר ימים.

חולה, שאינו יכול ליטול את התרופה דרך הפה מיד לאחר ההשתלה, ניתן לתת טקרולימוס תוך ורידי (פרוגרף^® 5 מ"ג / מיליליטר, תרכיז לעירוי) לְמַנֵן, של כ 1/5 מינון פומי מומלץ להתוויה זו.

מצב של יישום

מינון יומי פומי של Advagraf^® מומלץ לקחת בבוקר 1 זמן / יום. קפסולות ארוכות טווח נלקחות מיד לאחר הסרתן מהשלפוחית. יש להזהיר את המטופלים על הימצאות חומר ייבוש באריזה. (שקית סיליקה ג'ל), שלא נועד להתקבל. מומלץ ליטול כמוסות עם נוזל. (רצוי, מים). לספיגה מקסימלית Advagraf^® מומלץ ליטול על בטן ריקה: ל 1 שעות לפני או אחרי 2-3 לאחר הארוחה h. יש ליטול את המנה שהוחמצה בהקדם האפשרי, רצוי באותו היום; אל תיקח מנה כפולה למחרת בבוקר.

משך נטילת התרופה

כדי למנוע דחיית שתל, יש לשמור על מצב הדיכוי החיסוני כל הזמן.; כתוצאה מכך, משך הטיפול אינו מוגבל.

המלצות מינון

השתלת כליה

מניעת דחיית השתלה

טיפול דרך הפה עם Advagraf^® צריך להתחיל עם מנה יומית 0.2-0.3 מ"ג / קילוגרם משקל גוף, 1 זמן / יום (בוקר). יש להתחיל את התרופה בפנים 24 ח לאחר ההשתלה.

השתלה קלוי

מניעת דחיית השתלה

טיפול דרך הפה עם Advagraf^® צריך להתחיל עם מנה יומית 0.1-0.2 מ"ג / קילוגרם משקל גוף, 1 זמן / יום (בוקר). יש להתחיל את התרופה לאחר מכן 12-18 ח לאחר ההשתלה.

התאמות במינון בתקופה שלאחר ההשתלה

לאורך זמן לאחר השתלת כליה או כבד, מינונים של Advagraf^® בדרך כלל להפחית. במקרים מסוימים, ניתן לבטל תרופות מדכאות חיסוניות במקביל, כלומר. מעבר למונותרפיה Advagraf^®. שיפור במצב החולה עשוי לשנות את הפרמקוקינטיקה של טקרולימוס ולדרוש התאמות נוספות במינון של Advagraf.^®.

טיפול בדחיית שתל

על מנת לעצור את דחיית ההשתלה, מומלץ לבצע את הגישות הבאות: הגדלת מינון הטקרולימוס, טיפול מוגבר בקורטיקוסטרואידים, קורסים קצרים של טיפול בנוגדנים מונו-/פוליקלונליים. אם מתרחשים סימנים של רעילות טקרולימוס (למשל, תגובות שליליות קשות), ייתכן שתידרש הפחתת מינון של Advagraf^®. מידע על מעבר מציקלוספורין לאדוגרף^® הכלולים בסעיף “הֲמָרָה (מַעֲבָר) עם Advagraf cyclosporine^®“.

השתלת כליה וכבד

כאשר עוברים מדכאי חיסון אחרים לאדווגרף^® יש להתחיל את הטיפול במינונים ראשוניים דרך הפה, המתואר בסעיפים לעיל. “מניעת דחיית השתלה” בהשתלת כליה וכבד.

השתלת לב

בעת מעבר לטיפול עם Advagraf^® ב למבוגרים בלבד, המינון היומי הראשוני פומי של התרופה הוא 0.15 מ"ג / קילוגרם משקל גוף, 1 זמן / יום (בוקר).

השתלה של איברים אחרים

ניסיון קליני עם Advagraf^® לטיפול בחולים לאחר השתלת ריאות, לבלב, ללא מעי. עם זאת, טקרולימוס (פרוגרף^®) בשימוש בחולים עם השתלות ריאות במינון פומי ראשוני 0.1-0.15 מ"ג / קילוגרם / יום, לאחר השתלת לבלב במינון פומי ראשוני 0.2 מ"ג / קילוגרם / יום, לאחר השתלת מעי במינון הפה הראשוני 0.3 מ"ג / קילוגרם / יום.

הֲמָרָה (מַעֲבָר) עם Advagraf cyclosporine^®

בעת מעבר מציקלוספורין לאדוגרף^® יש להיזהר. טיפול באדוגרף^® מומלץ להתחיל לאחר קביעת ריכוז הציקלוספורין בדם והערכת מצבו הקליני של המטופל.. יש לדחות את ההמרה בנוכחות ריכוז מוגבר של ציקלוספורין בדם.. בפועל, הטיפול בטקרולימוס מתחיל לאחר מכן 12-24 שעה לאחר הפסקת ציקלוספורין. לאחר המעבר, מומלץ לעקוב אחר ריכוז הציקלוספורין בדם, מכיוון שניתן להאט את פינוי הציקלוספורין.

הֲמָרָה (מַעֲבָר) עם התכשיר Prograf^® של אדווגרף^®

אם חולים לאחר השתלה, מארח את פרוגרף^® 2 פעמים / יום, צריך לעבור ל-Advagraf^® 1 זמן / יום, היחס בין המנות היומיות במהלך תקופת המעבר צריך להיות 1:1 (מ"ג:מ"ג). אדוגרף^® מומלץ לקחת בבוקר. לאחר המעבר לאדוגרף^® יש צורך לשלוט במינימום (מ₀) רמות הדם של טקרולימוס והתאמת מינון התרופה כדי לשמור על החשיפה המערכתית של טקרולימוס באותה רמה.

התאמת מינון בקטגוריות מסוימות של חולים

ב חולים עם הפרעה חמורה בתפקוד הכבד לשמור על מינימום (ג₀) ריכוזי טקרולימוס בדם בטווח הטיפולי המומלץ עשויים לדרוש הפחתת מינון של Advagraf^®.

כי תפקוד כליות אינו משפיע על הפרמקוקינטיקה של טקרולימוס, אין צורך בהתאמת מינון. עם זאת, בשל הפוטנציאל הנפרוטוקסי של טקרולימוס, מומלץ ניטור קפדני של תפקוד הכליות. (כולל קביעת קריאטינין בסרום, חישוב QC ושליטה בכמות השתן המופרשת).

בחולים שחורים, כדי להשיג מינימום דומה (ג₀) רמות טקרולימוס בדם עשויות לדרוש מינונים גבוהים יותר של התרופה, מאשר חולים לבנים.

מידע על, שגברים ונשים דורשים מינונים שונים של התרופה כדי להשיג מינימום שווה (ג₀) אין ריכוזי טקרולימוס בדם.

מידע על, מה חולי קשישים יש צורך במינונים מיוחדים של Advagraf^®, לא.

המלצות לניטור רמות טיפוליות בדם של טקרולימוס

בחירת המינונים צריכה להתבסס על הערכה קלינית של הסיכון האישי לדחייה וסבילות התרופה., כמו גם על נתוני ניטור הרמה הטיפולית של טקרולימוס בדם.

מספר שיטות משמשות לקביעת ריכוז הטקרולימוס בדם מלא כדי לבחור את המינון האופטימלי.. השוואה בין תוצאות הניטור, שפורסם בספרות עם תוצאות הניטור במרפאה נפרדת צריך להתבצע תוך התחשבות בשיטה המשמשת לקביעת ריכוז הטקרולימוס בדם. בפרקטיקה הקלינית הנוכחית, ריכוזי טקרולימוס בדם מנוטרים בעיקר באמצעות שיטות אימונואסאי..

מתאם בין מינימום (מ₀, מ₂₄) ריכוזים וחשיפה מערכתית (AUC_0-24) טקרולימוס בדם בעת שימוש בשתי התרופות, אדוגרף^® ו-Prograf^®, אותו הדבר.

בתקופה שלאחר ההשתלה, ניטור קפדני של מינימלי (מ₀, מ₂₄) ריכוזי טקרולימוס בדם. ריכוזים מינימליים של Advagraf^® בדם יש לקבוע בערך לאחר 24 שעות לאחר מינון, לפני נטילת המנה הבאה. בשבועיים הראשונים לאחר ההשתלה, מומלץ ניטור תכוף יותר של הריכוז המינימלי., לאחר מכן, במהלך תקופת הטיפול התחזוקה, מתבצע ניטור תקופתי. יש לנטר בקפידה רמות טיפוליות בדם של טקרולימוס לאחר המעבר מ-Prograf.^® של אדווגרף^®, בעת התאמת מינון התרופה, בעת ביצוע שינויים במשטר של טיפול מדכא חיסון או בשימוש בו-זמני בתרופות, מה שעלול לגרום לשינוי בריכוז הטקרולימוס בדם. תדירות הניטור של ריכוז התרופה בדם נקבעת לפי הצורך הקליני. כי אדווגרף^® - תרופה עם סיקול נמוך, להשיג ריכוז שיווי משקל של טקרולימוס בדם לאחר התאמת המינון של Advagraf^® עשוי לקחת מספר ימים.

על פי מחקרים קליניים, ברוב המקרים, הטיפול מצליח כאשר הריכוז הטיפולי של טקרולימוס בדם אינו גבוה מ 20 ng / ml. כאשר מפרשים נתונים על הריכוז הטיפולי של טקרולימוס בדם, יש צורך לקחת בחשבון את המצב הקליני של המטופל..

על פי הנתונים זמינים, בתקופה הראשונית שלאחר ההשתלה בחולים לאחר השתלת כבד, הריכוז הטיפולי של התרופה בדם הוא בטווח 5-20 ng / ml, ואחרי השתלת כליה או לב - 10-20 ng / ml. במהלך טיפול חיסוני תחזוקה בחולים לאחר השתלת כבד, ריכוז הכליות או הלב של התרופה בדם הוא בדרך כלל בטווח 5-15 ng / ml.

אדוגרף: תופעות לוואי

בשל מאפייני המחלה הבסיסית ומספר רב של תרופות, בשימוש בו זמנית לאחר ההשתלה, קשה לקבוע במדויק את פרופיל תופעות הלוואי של תרופות מדכאות חיסון..

הרבה מהתגובות הלא רצויות, מוצג להלן, הפיך ו/או ירידה עם הפחתת המינון. בתוך כל קבוצת תדירות, תגובות לוואי מוצגות בסדר יורד של חומרה.. תגובות שליליות, מסווג לפי איברים ומערכות, המפורטים להלן בסדר יורד של תדירות הזיהוי: שכיח מאוד (≥ 1/10), בתדירות גבוהה (≥ 1/100 ל < 1/10), שכיחות (≥ 1/1000 ל 1/100), כמה (≥ 1/10 000 ל < 1/1 000), נדיר מאוד (< 1/10 000), לא ידוע (הנתונים אינם מספיקים כדי לקבוע את תדירותם).

מערכת לב וכלי דם: בתדירות גבוהה – הפרעות כליליות איסכמיות, טכיקרדיה, יתר לחץ דם עורקים; בתדירות גבוהה – דימום, סיבוכים תרומבואמבוליים ואיסכמיים, זרימת הדם ההיקפית, תת לחץ דם; שכיחות – הפרעות קצב חדריות ודום לב, אי ספיקת לב, קרדיומיופתיה, היפרטרופיה חדרית, הפרעות קצב על-חדריות, cardiopalmus, קריאות א.ק.ג חריגות, קצב לב חריג, דופק ודופק, אוֹטֵם לֵב, פקק ורידים עמוקים, הלם; כמה – השתפכות קרום הלב; נדיר מאוד – קריאות אקו לב חריגות.

ממערכת hematopoietic: בתדירות גבוהה – אנמיה, לויקופניה, תרומבוציטופניה, ריבוי תאי דם לבנים; שכיחות – pancytopenia, נויטרופניה; כמה – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya ארגמנת.

ממערכת קרישת הדם: שכיחות – קרישה, סטיות בפרמטרי קרישה, כמה – gipoprotrombinemii.

מערכת העצבים המרכזית: שכיח מאוד – רעד, כאב ראש, נדודי שינה; בתדירות גבוהה – התקפי אפילפטואיד, הפרעות של תודעה, פרסטזיה ודיססתזיה, נוירופתיה perifericheskie, סחרחורת, הפרת כתיבה, חרדה, בלבול וחוסר התמצאות, דיכאון, דִכָּאוֹן, הפרעות רגשיות, סיוטים, הזיות, הפרעות נפשיות; שכיחות – תרדמת, שטפי דם במערכת העצבים המרכזית ותאונות מוחיות, שיתוק ופרזיס, אנצפלופתיה, הפרעות בדיבור ובפרקים, אמנזיה, הפרעות פסיכוטיות; כמה – טונוס שרירים מוגבר; נדיר מאוד – מיאסטניה.

בחלק מהאיבר של חזון: בתדירות גבוהה – ראייה מטושטשת, בַּעַת אוֹר, מחלות עיניים; שכיחות – קטרקט; כמה – עיוורון.

בחלק מאיבר השמיעה: בתדירות גבוהה – רעש (צלצול) באוזניים; שכיחות – אובדן שמיעה; כמה – חירשות sensorineural; נדיר מאוד – אובדן שמיעה .

מערכת הנשימה: בתדירות גבוהה – נשימה, הפרעות פרנכימליות ריאתיות, תפליט פלאורלי, דַלֶקֶת הַלוֹעַ, שיעול, גודש באף, נזלת; שכיחות – אי ספיקה נשימתית, הפרעות בדרכי הנשימה, אסטמה; כמה – תסמונת מצוקה נשימתית חריפה.

ממערכת העיכול: שכיח מאוד – שלשול, בחילה; בתדירות גבוהה – מחלות דלקתיות של מערכת העיכול, כיבים ונקבים במערכת העיכול, דימום במערכת העיכול, stomatitis וכיב של רירית הפה, מיימת, הקאות, כאבי עיכול ובטן, הַפרָעַת הָעִקוּל, עצירות, נְפִיחָנוּת, תחושות של נפיחות והתפיחות בבטן, יציאות רכות, תסמינים של הפרעות במערכת העיכול; שכיחות – ileus שיתוק (ileus שיתוק), צַפֶּקֶת, דלקת לבלב חריפה וכרונית, רמות עמילאז מוגברות בדם, מחלת החזר הוושטי, הפרה של פונקציית הפינוי של הקיבה; כמה – subileus, פסאודוציסטות של הלבלב.

כבד: בתדירות גבוהה – באנזימי כבד, תפקוד כבד לא תקין, כולסטזיס וצהבת, נזק לכבד ודלקת כבד, kholangit; כמה – פקקת עורק הכבד, מחיקת אנדופלביטיס של ורידי הכבד; נדיר מאוד – אי ספיקת כבד, היצרות של דרכי המרה.

ממערכת השתן: שכיח מאוד – תפקוד כליות לקוי; בתדירות גבוהה – כשל כלייתי, אי ספיקת כליות חריפה, oligurija, תסמונת נפרון נמוכה, נפרופתיה toksicheskaya, תסמונת השתן, הפרעות בשלפוחית ​​השתן והשופכה; שכיחות – anurija, תסמונת המוליטית אורמיה; נדיר מאוד – נפרופתיה, דלקת שלפוחית ​​השתן המורגי.

תגובות לדרמטולוגיה: בתדירות גבוהה – גירוד, פריחה, התקרחות, אקנה, הזעת יתר; שכיחות – דרמטיטיס, רגישות; כמה – necrolysis אפידרמיס הרעיל (התסמונת של ליאל); נדיר מאוד – תסמונת סטיבנס-ג'ונסון.

על החלק ממערכת השלד והשרירים: בתדירות גבוהה – כאבי מפרקים, התכווצויות שרירים, כאב בגפיים, כאבי גב; שכיחות – הפרעות במפרקים.

על החלק מהמערכת האנדוקרינית: שכיח מאוד – giperglikemiâ, סוכרת; כמה – girsutizm.

חילוף חומרים: שכיח מאוד – היפרקלמיה; בתדירות גבוהה – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, היפוקלצמיה, giponatriemiya, gipervolemia, hyperuricemia, ירידת בתיאבון, אנורקסיה, חמצת מטבולית, היפרליפידמיה, היפרכולסטרולמיה, hypertriglyceridemia, הפרעות אלקטרוליט; שכיחות – התייבשות, hypoproteinemia, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

זיהומים ומכה: במהלך טיפול בטקרולימוס, כמו מדכאי חיסון אחרים, סיכון מוגבר למחלות זיהומיות מקומיות והכללות (נגיפי, בקטריאלי, פטריות, פרוטוזואה). עלול להחמיר את מהלך מחלות זיהומיות שאובחנו בעבר. מקרים של נפרופתיה, קשור לוירוס VC, כמו גם לוקואנצפלופתיה מולטיפוקל מתקדם, קשור לווירוס JC, נצפה במהלך טיפול מדכא חיסון, כולל טיפול עם Advagraf^®.

פציעות, הרעלה, סיבוכים של הליכים: בתדירות גבוהה – חוסר תפקוד ראשוני של השתל.

פיר, ניאופלזמות ממאירות ולא מזוהות: חולים, קבלת טיפול מדכא חיסון, יש סיכון גבוה יותר לסרטן. בעת שימוש ב-tacrolimus, התרחשות של שניהם שפירים, וניאופלזמות ממאירות, כולל. נגיף אפשטיין-באר – מחלות לימפופרוליפרטיביות הקשורות וסרטן העור.

הפרעות כלליות: בתדירות גבוהה – asthenia, חום, נפיחות, כאב ואי נוחות, עלייה ברמת הפוספטאז הבסיסי בדם, עלייה במשקל, הפרעות בתפיסת טמפרטורת הגוף; שכיחות – כשל איברים מרובים, תסמינים דמויי שפעת, הפרעות בתפיסת טמפרטורת הסביבה, תחושת לחץ בחזה, חרדה, הידרדרות הבריאות, רמות מוגברות של לקטט דהידרוגנאז בדם, ירידה במשקל; כמה – צמא, חוסר שיווי משקל (טיפה), תחושת לחץ בחזה, קשיי תנועה; נדיר מאוד – עלייה במסת רקמת השומן

על החלק ממערכת הרבייה: שכיחות – דיסמנוריאה ודימום רחם. השפעות שליליות של טקרולימוס על פוריות הגבר, מתבטא בירידה במספר ובתנועתיות של זרעונים, נמצא בחולדות.

תגובות אלרגיות: חולים, לוקח טקרולימוס, נצפו תגובות אלרגיות ואנפילקטיות.

אדוגרף: התוויות נגד

- רגישות יתר לטקרולימוס, מקרולידים אחרים או כל אחד מחומרי העזר.

הריון והנקה

תוצאות של מחקרים ומחקרים פרה-קליניים, שנערך בבני אדם, הצג, שהתרופה יכולה לחצות את השליה. יש דיווחים על לידה מוקדמת (< 37 שבועות), כמו גם מקרים של היפרקלמיה שנפתרה באופן ספונטני בילודים (8 מ 111 /7.2%/ יילוד). שלא לצורך. הבטיחות של שימוש בטקרולימוס בנשים הרות לא הוכחה היטב., התרופה נלקחת במהלך ההריון רק אם אין חלופה בטוחה יותר ורק במקרים אלו, כאשר התועלת שבטיפול מצדיקה את הסיכון הפוטנציאלי לעובר. מומלץ ניטור יילודים כדי לזהות תגובות שליליות אפשריות לטקרולימוס., שאמהותיה נטלו טקרולימוס במהלך ההריון (באופן מיוחד, לשים לב לתפקוד הכליות).

לפי הניסיון הקליני, טקרולימוס עובר לחלב אם. מכיוון שלא ניתן לשלול את ההשפעות השליליות של טקרולימוס על היילוד, נשים, מארח את Advagraf^®, צריך להימנע מהנקה.

אדוגרף: הוראות מיוחדות

ניסיון בטיפול בחולה, גזע לא לבן, כמו גם חולים עם סיכון אימונולוגי גבוה (כלומר. בהשתלה מחדש, טיטר גבוה של נוגדנים תגובתיים בפאנל [PRA]) מוגבל. נתונים קליניים על השימוש ב-Advagraf^® עם דחייה חריפה, עמיד לטיפול בתרופות מדכאות חיסון אחרות בחולים מבוגרים, לא.

נכון לעכשיו אין נתונים קליניים על השימוש ב-Advagraf.^® על מנת למנוע דחיית שתל במהלך השתלת לב ובילדות.

בתקופה הראשונית שלאחר ההשתלה, יש לבצע ניטור קבוע של הפרמטרים הבאים: מ, א.ק.ג., מצב נוירולוגי וראייה, רמת הגלוקוז בדם בצום, ריכוז אלקטרוליטים (במיוחד אשלגן), אינדיקטורים לתפקוד כבד וכליות, המטולוגיה, coagulogram, רמת חלבון. אם יש שינויים משמעותיים מבחינה קלינית, צריך להתאים טיפול מדכא חיסון.

בעת שימוש ב-Advagraf^® יש להימנע מתכשירים צמחיים, המכיל wort סנט ג'ונ'ס (Hypericum perforatum), כמו גם תרופות צמחיות אחרות, מה שעלול לגרום לירידה (שינוי) רמות הדם של טקרולימוס ומשפיעות לרעה על ההשפעה הקלינית של Advagraf^®.

עם שלשול, ריכוז הטקרולימוס בדם יכול להשתנות באופן משמעותי; כאשר מתרחש שלשול, יש צורך במעקב קפדני אחר ריכוזי הטקרולימוס בדם.

יש להימנע משימוש בו-זמני בציקלוספורין וטקרולימוס., ולהיזהר בעת טיפול בחולים עם טקרולימוס, שקיבלו בעבר ציקלוספורין.

מקרים של היפרטרופיה חדרית או היפרטרופיה של מחיצה, דווח כקרדיומיופתיה, לעתים רחוקות, אך נצפה בחולים, לוקח פרוגרף^®, ולכן אפשרי במהלך הטיפול ב-Advagraf^®. ברוב המקרים, היפרטרופיה של שריר הלב הייתה הפיכה ונצפתה בריכוזים (מ₀) טקרולימוס בדם, יותר מהמומלץ. לגורמים אחרים, הגדלת הסיכון לאירוע לוואי זה, מתייחס: עם מחלת לב קודמת, שימוש בקורטיקוסטרואידים, יתר לחץ דם עורקים, תפקוד לקוי של הכליות והכבד, זיהום, gipervolemia, נפיחות. חולים, אלה בסיכון גבוה ומקבלים טיפול מדכא חיסון אינטנסיבי, לפני ואחרי השתלה (דרך 3 ו 9-12 חודשים) ניטור אקוקרדיוגרפי ואק"ג. אם נמצאו חריגות, יש לשקול להפחית את המינון של Advagraf^® או החלפת התרופה לדיכוי חיסון אחר.

Tacrolimus עלול לגרום להארכת QT, עם הפרעות קצב לב כגון “סְחַרחוּר” (טכיקרדיה דו-כיוונית fusiform ventricular) לא נצפה. יש לנקוט זהירות מיוחדת כאשר מטפלים בחולים שאובחנו עם תסמונת QT מולד ארוך או חשודים כסובלים ממצב דומה..

חולים, מטופל בטקרולימוס, התפתחות אפשרית של מחלות לימפופרוליפרטיביות לאחר ההשתלה (PTLZ), קשור לנגיף אפשטיין-בר. עם שימוש בו-זמני של התרופה עם נוגדנים אנטי-ימפוציטים, הסיכון ל-PTLZ עולה. קיימות גם עדויות לסיכון מוגבר ל-PTLZ בחולים עם אנטיגן קפסיד מזוהה של וירוס אפשטיין-בר.. לכן, לפני מתן מרשם Advagraf^® בקבוצת חולים זו יש לבצע בדיקה סרולוגית לנוכחות האנטיגן הקפסיד של נגיף אפשטיין-בר.. במהלך הטיפול, מומלץ לעקוב בקפידה אחר נגיף אפשטיין-בר באמצעות תגובת שרשרת פולימראז. (ה-PCR). PCR חיובי לנגיף Epstein-Barr עשוי להימשך חודשים ואינו מהווה כשלעצמו עדות ל-PTLD או לימפומה..

חולים, קבלת טיפול מדכא חיסון, כולל Advagraf^®, סיכון מוגבר לזיהומים אופורטוניסטיים (הנגרם על ידי חיידקים, פטריות, וירוסים, פרוטוזואה). זיהומים אלה כוללים נפרופתיה., קשור לוירוס VC, כמו גם לויקואנצפלופתיה פרוגרסיבית מולטיפוקל הקשורה לנגיף JC (PML). זיהומים כאלה קשורים לעתים קרובות לדיכוי עמוק של מערכת החיסון ויכולים להוביל לתוצאות חמורות או קטלניות., מה יש לקחת בחשבון בעת ​​ביצוע אבחנה מבדלת בחולים, עם סימנים של תפקוד כליות לקוי או תסמינים נוירולוגיים על רקע טיפול מדכא חיסון.

טיפול מדכא חיסון מעלה את הסיכון לממאירות. מומלץ להגביל בידוד וקרינה אולטרה סגולה, ללבוש בגדים מתאימים, השתמש בקרם הגנה עם מקדם הגנה גבוה.

הסיכון לפתח סרטן משני אינו ידוע.

תסמונת אנצפלופתיה אחורית הפיכה דווחה עם טיפול בטקרולימוס.. אם יש למטופל, לוקח טקרולימוס, מופיעים סימפטומים, אופייני לתסמונת של אנצפלופתיה אחורית הפיכה (כאב ראש, הפרעות נפשיות, התקפים והפרעות ראייה), נדרשת הדמיית תהודה מגנטית. בעת אישור האבחנה, יש לבצע בקרה נאותה של לחץ הדם וההתקפים., ולהפסיק מיד את הטיפול הסיסטמי של טקרולימוס. אם ננקטים אמצעים אלה, מצב זה הפיך לחלוטין ברוב החולים..

שלא לצורך. כמוסות שחרור מורחב מכילות לקטוז, יש לנקוט זהירות מיוחדת בעת רישום התרופה לחולים עם מחלות תורשתיות נדירות, קשור לאי סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז בלאק (מחסור בלקטאז אצל אנשים מסוימים של הצפון) או תסמונת תת ספיגה של גלוקוז/גלקטוז.

השפעות על יכולת נהיגה ברכב ומנגנוני ניהול

Tacrolimus עלול לגרום להפרעות ראייה ונוירולוגיות, במיוחד בשילוב עם Advagraf^® עם אלכוהול.

אדוגרף: מנת יתר

המידע על מנת יתר מוגבל.. מספר מקרים של מנת יתר בשוגג דווחו בחולים, לוקח טקרולימוס. סימפטומים כולל רעד, כאב ראש, בחילה, הקאות, זיהום, krapivnicu, רָדוּם, עלייה בחנקן אוריאה בדם, סרום קריאטינין ו-ALT.

טיפול: כרגע אין תרופות נגד טקרולימוס.. במקרה של מנת יתר, יש לנקוט באמצעים סטנדרטיים ולבצע טיפול סימפטומטי..

בהתחשב במשקל המולקולרי הגבוה של טקרולימוס, מסיסות ירודה במים וקשירה בולטת לאריתרוציטים ולחלבוני פלזמה, nyeeffyektivyen דיאליזה. בחולים נבחרים עם ריכוז גבוה מאוד של טקרולימוס בדם, ההמופילטרציה או הדיאפילטרציה היו יעילים.. במקרים של מנת יתר דרך הפה, שטיפת קיבה ו/או שימוש בחומרים סופחים עשויים להיות יעילים. (למשל, הופעל פחמן), אם אמצעים אלה ננקטים זמן קצר לאחר נטילת התרופה.

אינטראקציות סמים

לאחר מתן דרך הפה, טקרולימוס עובר חילוף חומרים על ידי מערכת ציטוכרום CYP3A4 במעיים.. שימוש מקביל בתרופות או בתרופות צמחיות עם השפעה מעכבת או מעוררת ידועה על CYP3A4 עשוי להעלות או להפחית את ריכוז הטקרולימוס בדם, בהתאמה.. לכן, על מנת לשמור על חשיפה נאותה וקבועה לטקרולימוס, מומלץ לעקוב אחר ריכוז הטקרולימוס בדם, אם נחוץ, להתאים את המינון של Advagraf^®.

בהתבסס על ניסיון קליני, זה נמצא, שריכוז הטקרולימוס בדם יכול להעלות משמעותית את התרופות הבאות: סוכני פטריות (ketoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), אנטיביוטיקה macrolide (אריתרומיצין), מעכבי פרוטאז HIV (ritonavir). ייתכן שיהיה צורך להפחית מינון של Advagraf כאשר תרופות אלו ניתנות עם טקרולימוס.^®. מחקרים פרמקוקינטיים הראו, שיש עליה בריכוז הטקרולימוס בדם, בעיקר, בשל הגברת הזמינות הביולוגית דרך הפה של התרופה, נגרמת על ידי עיכוב חילוף החומרים במעיים של טקרולימוס. עיכוב חילוף החומרים בכבד של טקרולימוס ממלא תפקיד קטן.

אינטראקציה תרופתית פחות בולטת נצפתה בשימוש בו-זמני של טקרולימוס עם clotrimazole, clarithromycin, dzhozamytsynom, nifedipine, ניקרדיפין, diltiazemom, verapamil, danazolom, אתיניל אסטרדיול, אומפרזול ונפאזודון.

במבחנת מחקרים הראו, שהחומרים הבאים הם מעכבים פוטנציאליים של חילוף החומרים של טקרולימוס: ברומוקריפטין, kortizon, דאפסון, ergotamin, gestodene, lidokain, מפניטואין, mikonazol, midazolam, נילבדיפין, נורתינודרון, quinidine, טמוקסיפן, (טריאצטיל)oleandomiцin.

כמו כן, מומלץ להימנע ממיץ אשכוליות בשל האפשרות להעלאת רמות הטקרולימוס בדם.. לנסופרזול וציקלוספורין עלולים לעכב את חילוף החומרים בתיווך CYP3A4 של טקרולימוס ולהגביר את ריכוז הדם שלו..

בהתבסס על ניסיון קליני, זה נמצא, שניתן להפחית משמעותית את ריכוז הטקרולימוס בדם על ידי התרופות הבאות: ריפאמפיצין, פניטואין, Wort סנט ג'ונ'ס (Hypericum perforatum). ייתכן שיהיה צורך להגדיל את המינון של Advagraf כאשר תרופות אלו ניתנות עם טקרולימוס^®.

אינטראקציות משמעותיות מבחינה קלינית נצפו עם phenobarbital.

מינוני תחזוקה של קורטיקוסטרואידים מורידים בדרך כלל את רמות הטקרולימוס בדם.. מינונים גבוהים של פרדניזולון או מתילפרדניזולון, משמש לטיפול בדחייה חריפה, עלול להעלות או להפחית את רמות הטקרולימוס בדם.

קרבמזפין, metamizole ואיזואניאזיד עשויים להפחית את רמות הטקרולימוס בדם.

Tacrolimus מעכב את האיזואנזים CYP3A4, וכאשר נלקח בו זמנית, עלול להשפיע על תרופות, עובר חילוף חומרים על ידי האיזואנזים CYP3A4. ט_1/2 ציקלוספורין בשימוש בו זמנית עם טקרולימוס עולה. תופעות נפרוטוקסיות סינרגטיות/תוספות עלולות להתרחש גם כן.. מסיבות אלו, מתן משותף של ציקלוספורין וטקרולימוס אינו מומלץ., וכאשר רושמים טקרולימוס לחולים, שנטלו בעבר ציקלוספורין, יש להקפיד.

Tacrolimus מגביר את רמות הפניטואין בדם.

שלא לצורך. טקרולימוס עלול להפחית את הפינוי של אמצעי מניעה הורמונליים, חשוב להקפיד בבחירת אמצעי מניעה.

הנתונים על האינטראקציה של טקרולימוס עם סטטינים מוגבלים.. תצפיות קליניות מצביעות על כך, שכאשר נלקחים בו זמנית עם טקרולימוס, הפרמקוקינטיקה של הסטטינים אינה משתנה.

מחקרים ניסויים בבעלי חיים הראו, שלטקולימוס יש פוטנציאל להפחית פינוי ולהגדיל את ה-T_1/2 פנוברביטל ואנטיפירין.

חשיפה מערכתית לטקולימוס עלולה להיות מוגברת על ידי גורמים פרוקינטיים (metoclopramide, cisapride), סימטידין, מגנזיום ואלומיניום הידרוקסיד.

ניהול משותף של טקרולימוס עם תרופות, בעל נפרו- או רעילות עצבית (למשל, aminoglikozidy, מעכבי גירז, vancomycin, שיתוף trimoxazole, NSAIDs, ganciclovir, acyclovir), עשוי לשפר את ההשפעות הללו..

כתוצאה מהשימוש המשולב ב-tacrolimus עם amphotericin B ואיבופרופן, נצפתה עלייה ברעילות הנפרוטית..

מאז טקרולימוס עלול לקדם או להחמיר היפרקלמיה, יש להימנע ממינונים גבוהים של משתנים חוסכי אשלגן או אשלגן (amilorid, טריאמטרן, ספירונולקטון).

תרופות מדכאות חיסוניות עשויות לשנות את תגובת הגוף לחיסונים. חיסון במהלך טיפול בטקרולימוס עשוי להיות פחות יעיל. יש להימנע מחיסונים חיים מוחלשים.

Tacrolimus נקשר באופן פעיל לחלבוני פלזמה. יש לקחת בחשבון את האינטראקציה התחרותית האפשרית של טקרולימוס עם תרופות, עם זיקה גבוהה לחלבוני פלזמה (NSAIDs, תרופות נגד קרישת דם אוראלי, hypoglycemics האוראלי).

Tacrolimus אינו תואם ל-PVC (PVC). מבחנות, מזרקים וציוד אחר, משמש להכנת תרחיף מקפסולות Advagraf^®, אסור להכיל PVC.

אדוגרף: תנאי הנפקה מבתי המרקחת

התרופה משוחררת תחת המרשם.

אדוגרף: תנאי האחסון

התרופה צריכה להיות מאוחסנת מחוץ להישג ידם של הילדים, באריזה מקורית בטמפרטורה שאינה עולה על 25 מעלות צלזיוס. חיי מדף – 3 שנה, לאחר פתיחת שקית האלומיניום – 1 שנה.