Tacrolimus (Код АТХ L04AD02)

כאשר ATH:
L04AD02

פעולה תרופתית

Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), אחראי על הצטברות התרופה תאיים. FKVR12 מרוכב-טקרולימוס במיוחד ותחרותיות взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, ש, בעיקר, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, ו 3 и гамма-интерферон), ביטוי קולטן interleukin-2.

פרמקוקינטיקה

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. Выделение желчи не влияет на абсорбцию. TCmax — 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. TCss — 3 дня после перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss. Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. חלבוני קשר - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). מופץ באופן נרחב בגוף. Объем распределения в плазме — 1300 l, в цельной крови — 47,6 l. אישור סה"כ (по концентрациям в цельной крови) — в среднем 2,25 l /; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки — 4,1 l/h ו- 6,7 l/h בהתאמה. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 גבוה פי, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 מטבוליטים, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 לא; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 וח 12,4 ח, בהתאמה, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 לא. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% מופרש בשתן. פחות 1% מופרש ללא שינוי.

עדות

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, כליות ולב, כולל. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

התוויות נגד

רגישות יתר (כולל. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)).

משטר מינון

Внутрь и в/в. המינון הרים בנפרד, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

בתוך: המינון היומי מחולק ל 2 הודאה (בבוקר ובערב). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, натощак или за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи, לבלוע שלם, עם כמה נוזל (предпочтительно водой) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Не рекомендуется вводить струйно! Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. B / טפטוף (5 мг/мл разводят 5% או דקסטרוז 0,9% раствором NaCl). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч — 20–500 мл.

השתלה קלוי

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 לא. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 מ"ג / קילוגרם / יום. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 מ"ג / קילוגרם / יום ל 24 לא.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

השתלת כליה

Первичная иммуносупрессия у взрослых: חולים, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 מ"ג / קילוגרם / יום. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ч после завершения операции.

חולים, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 מ"ג / קילוגרם / יום. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в капельно — 0,05–0,1 мг/кг/сут в течение 24 לא.

Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции — внутрь по 0,15 מ"ג / קילוגרם. После операции — в/в капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ч с переходом на пероральный прием 0,3 מ"ג / קילוגרם / יום.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. המינון הרים בנפרד, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 מ"ג / קילוגרם / יום. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 מ"ג / קילוגרם / יום ל 24 לא.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, עם זאת, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (כולל. концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (במבוגרים וילדים).

תופעות לוואי

לעתים קרובות (יותר 1/10); לעתים קרובות (יותר 1/100 פחות 1/10); не часто (יותר 1/1000 פחות 1/100); לעתים רחוקות (יותר 1/10000 פחות 1/1000); לעתים רחוקות (פחות 1/10000, כולל. מקרים בודדים).

מCCC: очень часто — повышение АД, часто — снижение АД, טכיקרדיה, הפרעות קצב, הפרעות הולכה, תרומבואמבוליזם, išemiâ, אנגינה, заболевания сосудов; не часто — изменения на ЭКГ, אוֹטֵם לֵב, СН, הלם, היפרטרופיה של שריר הלב, דום לב.

ממערכת העיכול: очень часто — диарея, בחילה, הקאות; часто — нарушение функции ЖКТ (כולל. הַפרָעַת הָעִקוּל), повышение активности «печеночных» ферментов, כאבי בטן, עצירות, שינוי במשקל, הפרעות תיאבון, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, צהבת, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, ileus, gepatotoksichnostь, דלקת לבלב; редко — печеночная недостаточность.

מהצד של hematopoiesis: часто — анемия, לויקופניה, תרומבוציטופניה, gemorragija, ריבוי תאי דם לבנים, קרישת דם אנושי; не часто — угнетение гемопоэза, כולל. pancytopenia, microangiopathy טרומבוטיים.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (כולל. giperkreatininemiя); часто — поражение ткани почек, כשל כלייתי; не часто — протеинурия.

חילוף חומרים: очень часто — гипергликемия, היפרקלמיה, giperglikemiâ; часто — гипомагниемия, היפרליפידמיה, gipofosfatemiя, kaliopenia, hyperuricemia, היפוקלצמיה, חמצת, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemiя, повышение амилазы, gipoglikemiâ.

על החלק ממערכת השלד והשרירים: часто — судороги; не часто — миастения, דלקת פרקים.

ממערכת העצבים ואברי חישה: очень часто — тремор, כאב ראש, נדודי שינה; часто — дизестезия (כולל. paraesthesia), ליקוי ראייה, בלבול, דיכאון, סחרחורת, עירור, נוירופתיה, פרכוסים, אטקסיה, פסיכוזה, חרדה, עצבנות, הפרעות שינה, הפרעה של תודעה, רפיפות רגשית, הזיות, אובדן שמיעה, aphronia, אנצפלופתיה; не часто — повышение внутричерепного давления, מחלות עיניים, אמנזיה, קטרקט, הפרעות דיבור, שיתוק, תרדמת, חירשות; очень редко — слепота.

מערכת הנשימה: часто — нарушение дыхания (כולל. נשימה), תפליט פלאורלי; не часто — ателектаз легких, סימפונות.

לעור: לעיתים קרובות מגרד, התקרחות, פריחה, מזיע, אקנה, רגישות; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

אחר: очень часто — локализованная боль (כולל. כאבי מפרקים); часто — жар, בצקת היקפית, asthenia, הפרה של הטלת שתן; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

שאתות: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, כולל. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

תגובות אלרגיות אנפילקטי

Развитие вирусных, בקטריאלי, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии, בעיקר, ילדים. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, применение ГКС, יתר לחץ דם עורקים, כישלון או כבד כליות, זיהום, gipergidratatsiya, נפיחות.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

מנת יתר. סימפטומים: רעד, כאב ראש, בחילה, הקאות, זיהום, כוורות, עייפות, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, ALT המוגבר.

טיפול: סימפטומטי; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (פחם פעיל). אין תרופה ספציפית. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. У отдельных пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

אזהרות

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 ng / ml.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. לפיכך, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, מלבד, כאשר נועדו הטבות לאם עולה על הסיכון הפוטנציאלי לעובר. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, א.ק.ג., неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, אלקטרוליטים (особенно K+), כבד ותפקוד הכלייתי, ספירת דם מלאה, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, ש, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

Tacrolimus אינו תואם ל-PVC (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, מזרקים, назогастральные зонды и др. מכשירים, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, דורש ריכוז גבוה ומהירות של תגובות פסיכו-מוטוריות (כולל. נהיגה).

אינטראקציות סמים

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (כולל. kortizon, טסטוסטרון).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (כולל. NSAIDs, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (כולל. aminoglikozidy, מעכבי גירז, vancomycin, שיתוף trimoxazole, NSAIDs, ganciclovir, acyclovir) повышает риск развития нейро- וNephrotoxicity.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (כולל. amilorid, טריאמטרן, ספירונולקטון).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): ketoconazole, флюконазол, itraconazole, clotrimazole, voriconazole, nifedipine, никардипин, אריתרומיצין, clarithromycin, josamycin, מעכבי פרוטאז HIV, danazol, ethinylestradiol, אומפרזול, BMKK (כולל. diltiazem), nefazodon, מִיץ אֶשׁכּוֹלִיוֹת.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): ריפאמפיצין, פניטואין, phenobarbital, зверобой продырявленный.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

B שהוא גוסס, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: ברומוקריפטין, kortizon, דאפסון, ergotamin, gestodene, lidokain, מפניטואין, mikonazol, midazolam, נילבדיפין, порэтидрон, quinidine, טמוקסיפן, oleandomiцin, verapamil.

Индуцируют метаболизм такролимуса: קרבמזפין, דיפירון, Isoniazid.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. PM, изменяющими pH раствора (כולל. ацикловир и ганцикловир), tk. в щелочной среде такролимус не стабилен.