Tsoledronihappo

Kun ATH:
M05BA08

Ominainen.

Valkoinen kiteinen jauhe. Hyvin liukoinen 0,1N NaOH-liuoksessa, liukenee huonosti veteen (pH 0,7% tsoledronihapon vesiliuosta noin 2,0) ja 0,1N HCl, käytännössä liukene orgaanisiin liuottimiin.

Farmakologinen vaikutus.
Ingibirutee luun resorptiota.

Sovellus.

Physicians Desk Referencen mukaan (2003), tsoledronihappoa käytetään seuraaviin käyttöaiheisiin: pahanlaatuinen hyperkalsemia; mnozhestvennaya myelooma; kiinteän kasvaimen vahvistetut luumetastaasit (tavanomaisen syöpähoidon lisäksi).

Vasta.

Yliherkkyys (kliinisesti merkittävä), Sisältää. muille bisfosfonaateille.

Rajoitukset.

Munuaisten vajaatoiminta

Potilaat, joilla oli seerumin kreatiniinitasoja, suljettiin pois kliinisistä GKZ-tutkimuksista >4,5 mg / dl (>400 mmol / l). Potilaat, joilla oli seerumin kreatiniinitasoa, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista, joissa oli luumetastaaseja. >3,0 mg / dl (>265 mmol / l). Potilailla, joilla luumetastaaseja ei suositella vaikealle munuaisten vajaatoiminnalle.

Ei ole olemassa kliinisiä ja farmakokineettisiä tietoja, jotka oikeuttaisivat annostusohjelman tai taktiikan valinnan tsoledronihapon turvalliselle käytölle vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa. At GKZ potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, käyttö on mahdollista vain, jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin munuaisten vajaatoiminnan riski, harkittuaan muita saatavilla olevia terapeuttisia lähestymistapoja. Potilaille, joilla on hyperkalsemia ja joilla on alussa lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiniini <400 mmol/l tai <4,5 mg / dl) Annosta ei ole tarpeen. Kun HKD-potilailla ilmenee merkkejä munuaisten toiminnan heikkenemisestä, on tehtävä asianmukainen tutkimus sen ratkaisemiseksi, onko jatkohoidon mahdollisen hyödyn ylittävä mahdollinen riski.. Potilaat, saavat hoitoa luumetastaaseihin, jos munuaisten toiminnan heikkenemisestä ilmenee merkkejä, hoito on keskeytettävä, kunnes munuaisten toiminta on palautunut alkuperäiselle tasolleen.

Maksan vajaatoiminta

Kokemus tsoledronihapon käytöstä GKZ:n hoidossa potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, on rajallinen., ja saatujen tietojen perusteella ei voida suositella erityistä annostusohjelmaa tai taktiikkaa turvallisen käytön varmistamiseksi tällaisille potilaille.

Sovellus astmaan

Potilailla, joilla on aspiriinille herkkä astma, havaittiin keuhkoputkien tukkeutumista muiden bisfosfonaattien käytön yhteydessä.. Huolimatta siitä, että tällaisista ilmenemismuodoista tsoledronihappohoidon aikana ei ole tietoa, on oltava varovainen määrättäessä lääkettä potilaille, joilla on aspiriinille herkkä astma.

Raskaus ja imetys.

Aiheinen raskauden aikana. Kun sitä käytetään raskaana oleville naisille, se voi aiheuttaa sikiölle haitallisia vaikutuksia.. Eläinkokeissa annettiin ihonalaisia ​​annoksia tiineille rotille, 2,4-4,8 kertaa suurempi kuin systeeminen altistus ihmisillä laskimonsisäisenä annoksena 4 mg (AUC-vertailu) johti pre- ja implantaation jälkeinen menetys, vähentynyt sikiön eloonjääminen, luuston epämuodostumat, sisäelimet ja ulkoiset epämuodostumat. Raskaana olevilla naisilla ei ole tehty tutkimuksia. Jos raskaus tulee hoidon aikana, potilaalle tulee kertoa mahdollisista kielteisistä vaikutuksista sikiöön; hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​kehotetaan suojautumaan raskaudelta.

Tuntematon, Erittyykö tsoledronihappo äidinmaitoon ihmisillä. Koska monet lääkkeet erittyvät äidinmaitoon, ja tsoledronihappoa kertyy luukudokseen pitkäksi aikaa, ei suositella imettäville naisille. Tuolloin hoidon tulee lopettaa imetys.

Sivuvaikutukset.

Hyperkalsemia pahanlaatuisissa kasvaimissa

Tsoledronihapon sivuvaikutukset ovat yleensä lieviä ja ohimeneviä ja samanlaisia ​​kuin sivuvaikutukset, havaittu muiden bisfosfonaattien käytön yhteydessä. IV-injektioon liittyy useimmiten kuumetta. Joskus potilaille kehittyy flunssan kaltainen oireyhtymä, kuumeinen, vilunväristykset, luukipu ja/tai nivelkipu, myalgia. Ruoansulatuskanavan reaktiot, kuten pahoinvointi ja oksentelu, havaittiin suonensisäisen annon jälkeen. Paikalliset reaktiot pistoskohdassa, kuten punoitus ja turvotus, havaitaan harvoin. Useimmissa tapauksissa tarvitaan epäspesifistä hoitoa, ja oireet häviävät 24-48 tunnin kuluessa. Harvoissa tapauksissa on raportoitu ihottumaa, kutinaa tai kipua rinnassa tsoledronihapon annon jälkeen. Kuten muutkin bisfosfonaatit, sidekalvotulehdusta ja hypomagnesemiaa on raportoitu.

Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa GKZ:lla potilailla havaittiin seuraavat poikkeamat laboratorioparametreissa, jotka saivat tsoledronihappoa annoksena 4 mg: seerumin kreatiniinitason nousu yli 3 kertaa klo 2,3% potilaat; hypokalsemia (<7 mg / dl) sisään 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg / dl u 51,4% ja <1 mg / dl - u 1,4%.

Alla on sivuvaikutukset, rekisteröity taajuus ≥10 % joukossa 86 kahdessa kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa GKZ:lla, jotka saivat tsoledronihappoa annoksena 4 mg. Sivuvaikutusten yleinen ilmaantuvuus näillä potilailla oli 94,2%.

Vuodesta hermostoon ja aisteihin elimet: unettomuus (15,1%), hälytys (14,0%), kiihtymys (12,8%), sekaannus (12,8%).

Sydän-ja verisuoni-järjestelmä ja verta: anemia (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Vuodesta hengityselimiä: hengästys (22,1%), yskä (11,6%).

Ruoansulatuskanavasta: pahoinvointi (29,1%), ummetus (26,7%), ripuli (17,4%), vatsakipu (16,3%), oksentelu (14,0%), ruokahaluttomuus (9,3%).

Aineenvaihdunta: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Kanssa Virtsa-: virtsatieinfektio (14,0%).

Puolelta tuki- ja liikuntaelinten: luukipu (11,6%).

Muut: kuume (44,2%), kasvaimen eteneminen (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Multippeli myelooma ja kiinteiden kasvainten luumetastaasid

Neljässä kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa 1099 potilailla, joilla oli luumetastaaseja, sivuvaikutusten kokonaisilmaantuvuus oli 98%, seuraavia sivuvaikutuksia raportoitiin ≥ 10 % esiintymistiheydellä (suluissa on prosenttiosuus lumeryhmässä - 445 potilaat):

Vuodesta hermostoon ja aisteihin elimet: päänsärky - 18% (10%), huimaus (huimausta lukuun ottamatta) - 14% (11%), unettomuus - 14% (15%), parestesiat - 12% (6%), masennus- 12% (9%), hypoestesia - 10% (8%), ahdistus - 9% (8%).

Sydän-ja verisuoni-järjestelmä ja verta (hematopoiesis, hemostasis): anemia - 29% (26%), neutropenia - 11% (8%).

Vuodesta hengityselimiä: hengenahdistus - 24% (20%), yskä - 19% (13%), ylähengitysteiden infektio - 8% (6%).

Ruoansulatuskanavasta: pahoinvointi - 43% (35%), oksentaa - 30% (25%), ummetus - 28% (35%), ripuli - 22% (17%), vatsakipu - 12% (10%), vähentynyt ruokahalu - 11% (9%), anoreksia - 20% (22%).

Puolelta tuki- ja liikuntaelinten: luukipu - 53% (60%), myalgia - 21% (15%), nivelkipu - 18% (13%), selkäkipu - 10% (6%).

Iholle: hiustenlähtö - 11% (7%), ihottuma - 10% (8%).

Muut: väsymys - 36% (28%), kuume - 30% (18%), heikkous - 21% (23%), alaraajojen turvotus - 19% (17%), vilunväristykset - 10% (5%), pahanlaatuisen kasvaimen eteneminen 15 % (16%), painonpudotus - 13% (13%), nestehukka - 12% (12%), virtsatieinfektio - 11% (9%).

Neljässä kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa potilailla, joilla oli luumetastaaseja, jotka saivat tsoledronihappoa annoksena 4 mg, huomautti seuraavaa laboratoriopoikkeamat (prosentteina suluissa lumeryhmässä):

seerumin kreatiniinitason nousu yli 3 kertaa klo 1,3% (0,8%) ja enemmän kuin 4 kertaa klo 0,4% (0%) potilaat; hypokalsemia <7 mg / dl u 0,7% (0%) ja <6 mg / dl u 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg / dl u 9,2% (3,1%) ja <1 mg / dl - u 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 meq / l - y 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 meq / l - y 0,2% (0%) potilaat.

Nefrotoksisuus

Luumetastaaseilla tehdyssä tutkimuksessa munuaisten toiminnan heikkeneminen määriteltiin seerumin kreatiniinin nousuksi 0,5 mg/dl potilailla, joiden kreatiniinitasot ovat alun perin normaalit (<1,4 mg / dl) ja päällä ja 1,0 mg/dl potilailla, joiden arvot ovat alussa kohonneet (≥1,4 mg / dl).

Näissä tutkimuksissa munuaisten toiminnan heikkenemisen ilmaantuvuus potilailla, käsitelty tsoledronihapolla 4 mg 15 minuutin infuusioiden muodossa oli multippeli myelooma ja rintasyöpä 8,8% (potilailla, joiden kreatiniinitaso on aluksi normaali ja kohonnut 9,3% ja 3,8%); joilla on kiinteät kasvaimet - 10,9% (11% ja 9,1% vastaavasti); eturauhassyövän kanssa - 15,2% (12,2% ja 40% vastaavasti).

Yhteistyö.

Opinnot in vitro löytyi, että sitoutuminen plasman proteiineihin on 56% eikä CYP450:n mikrosomaalisia entsyymejä estävä vaikutus ole. Opinnot elää esityksiä, että tsoledronihappo ei metaboloidu ja erittyy virtsaan muuttumattomana. Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimukset elää ei suoritettu.

Aminoglykosidit voivat lisätä bisfosfonaattien hypokalseemista vaikutusta pidemmän ajan, siksi samanaikaisessa käytössä on suositeltavaa olla varovainen (tsoledronihappoa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa vastaavia ilmiöitä ei havaittu).

Määrätään varoen yhdessä loop-diureettien kanssa (hypokalsemian riski kasvaa), muut mahdollisesti nefrotoksiset lääkkeet.

Potilailla, joilla on multippeli myelooma, voi olla lisääntynyt munuaisten vajaatoiminnan riski, jos talidomidia käytetään samanaikaisesti.

On näyttöä farmaseuttisesta yhteensopimattomuudesta kalsiumia sisältävien liuosten kanssa (Soittoäänen).

Yliannos.

Tsoledronihapon akuutteja yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Kaksi potilasta sai annoksen 32 mg 5 minuutin infuusiona; kliinisiä tai laboratoriotutkimuksia ei havaittu toksisista vaikutuksista.

Oireet: kliinisesti merkittävä hypokalsemia, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Hoito: oireenmukainen - kalsiumglukonaatin suonensisäinen anto, natrium/kaliumfosfaatti, Magnesiumsulfaatti.

Annostelu ja hallinto.

Hyperkalsemia pahanlaatuisissa kasvaimissa: tsoledronihapon käytön toteutettavuus on määritettävä ottaen huomioon sekä vaikeusaste, ja GKZ:n ilmentymät. Pehmeän hoitoon, oireettoman hyperkalsemian muodot voivat olla riittäviä vain lisäämällä nesteytystä lisäämällä suolaliuoksia (loop-diureettien kanssa tai ilman). Suurin suositeltu annos GKZ:lle (KSK ≥12,0 mg / dl tai 3,0 mmol / l) on 4 mg, yhtenä suonensisäisenä infuusiona vähintään, kuin 15 m. Toistuvan annoksen käyttöönotto on mahdollista, jos kalsiumtaso ei normalisoitu tai pahenee selkeän kliinisen vaikutuksen jälkeen. Aikavälin ennen uudelleen käyttöönottoa tulee olla vähintään 7 d, jotka ovat välttämättömiä alkuannoksen täyden kliinisen vaikutuksen saavuttamiseksi.

Riittävä nesteytys on välttämätöntä koko hoidon ajan. (suolaliuoksia), liiallista nesteytystä tulee kuitenkin välttää, erityisesti potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta. On suositeltavaa ylläpitää diureesia noin 2 l/vrk koko hoitojakson ajan. Diureetteja voidaan käyttää vasta hypovolemian korjaamisen jälkeen.

Multippeli myelooma ja kiinteiden kasvainten luumetastaasid: suositeltava annos - 4 mg suonensisäisenä infuusiona aikana 15 min 3-4 viikon välein, hoidon kesto kliinisissä tutkimuksissa oli 12 kuukausi multippelin myelooman ja rintasyövän hoitoon, 15 kuukausi eturauhassyöpään ja 9 kuukauden muiden kiinteiden kasvainten osalta. Potilaiden tulee myös saada suun kautta otettavia kalsiumlisiä annoksena 500 mg / vrk ja monivitamiinit, jotka sisältävät D-vitamiinia 400 IU / päivä.

Varotoimet.

Johtuen mahdollisesta kliinisesti merkittävästä munuaisten toiminnan heikkenemisestä munuaisten vajaatoimintaan asti, kerta-annos ei saa ylittää 4 mg ja infuusion keston tulee olla vähintään 15 m.

Bifosfonatы, Sisältää. tsoledronihappo, voi olla munuaistoksisia vaikutuksia, ilmenee munuaisten toiminnan heikkenemisenä ja, ehkä, munuaisten vajaatoiminta. Kliinisissä tutkimuksissa munuaisten vajaatoiminnan riski (määritellään seerumin kreatiniinitason nousuksi) oli merkittävästi korkeampi potilailla, ovat saaneet infuusion 5 min verrattuna potilaisiin, joille sama annos annettiin aikana 15 m. Lisäksi, munuaisten toiminnan heikkenemisen ja munuaisten vajaatoiminnan riski oli merkittävästi suurempi potilasryhmässä, annosteltu 8 mg, vaikka infuusion kesto olisi ollut 15 m. Vaikka riskitaso pienenee annoksen myötä 4 mg 15 m, munuaisten toiminnan heikkeneminen on edelleen todennäköistä. Tällaisten häiriöiden riskitekijöitä ovat alun perin kohonneet seerumin kreatiniinitasot ja toistuvat bisfosfonaattihoitojaksot..

Potilaat, saavat tsoledronihappoa, seerumin kreatiniinitaso on määritettävä ennen jokaista antoa. Jos munuaisten toiminta heikkenee potilailla, joilla on luumetastaaseja, seuraava annos on peruutettava. Jos HKD-potilailla havaitaan merkkejä munuaisten toiminnan heikkenemisestä, huolellinen tutkimus on tarpeen sen päättämiseksi, ylittääkö tsoledronihapon käytön mahdollinen hyöty mahdollisen riskin..

Kalsiumpitoisuutta on seurattava tarkasti hoidon aloittamisen jälkeen., fosfori, magnesium ja seerumin kreatiniini, hematokriitti ja hemoglobiini. Hypokalsemian kehittyminen, hypofosfatemia tai hypomagnesemia vaatii lyhytaikaista korjaavaa hoitoa. Seerumin kreatiniinitasot on määritettävä ennen jokaista annosta..

GKD-potilaiden tulee saada riittävästi nesteytystä ennen hoidon aloittamista.. Loop-diureetteja yhdistetään tsoledronihapon kanssa varoen (hypokalsemian mahdollinen kehittyminen) ja vasta riittävän nesteytyksen saavuttamisen jälkeen.

Yhteistyö