VYFEND (Pillerit)

Aktiivista ainetta: voriconazole
Kun ATH: J02AC03
CCF: Противогрибковый антибиотик
ICD-10 koodit (todistus): B37.1, B37.6, B37.7, B37.8, B44, B 30,0, B 48,7, Z29.8
Kun CSF: 08.01.01
Valmistaja: HEINRICH MACK NACHF. GmbH & Co. KG (Saksa)

Lääkemuoto, koostumus ja pakkaus

Pillerit, päällystetty valkoinen tai melkein valkoinen, pyöreä, lenticular, Syöpynyt “Pfizer” toisella puolella ja “VOR50” – toinen.

Apuaineita: laktoosimonohydraatti, ennalta hyydytetyn tärkkelyksen, natriumkroskarmelloosi, povidoni, magnesiumstearaatti.

Koostumus kuoren: опадрай белый OY-LS-28914 (gipromelloza, Titaanidioksidi, laktoosimonohydraatti, glyserolitriasetaatti).

2 PC. – rakkuloita (1) – pakkauksissa pahvi.
7 PC. – rakkuloita (1) – pakkauksissa pahvi.
7 PC. – rakkuloita (2) – pakkauksissa pahvi.
7 PC. – rakkuloita (4) – pakkauksissa pahvi.
7 PC. – rakkuloita (8) – pakkauksissa pahvi.
10 PC. – rakkuloita (1) – pakkauksissa pahvi.
10 PC. – rakkuloita (3) – pakkauksissa pahvi.
10 PC. – rakkuloita (5) – pakkauksissa pahvi.
10 PC. – rakkuloita (10) – pakkauksissa pahvi.

Pillerit, päällystetty valkoinen tai melkein valkoinen, pitkulainen, lenticular, Syöpynyt “Pfizer” toisella puolella ja “VOR200” – toinen.

Apuaineita: laktoosimonohydraatti, ennalta hyydytetyn tärkkelyksen, natriumkroskarmelloosi, povidoni, magnesiumstearaatti.

Koostumus kuoren: опадрай белый OY-LS-28914 (gipromelloza, Titaanidioksidi, laktoosimonohydraatti, glyserolitriasetaatti).

2 PC. – rakkuloita (1) – pakkauksissa pahvi.
7 PC. – rakkuloita (1) – pakkauksissa pahvi.
7 PC. – rakkuloita (2) – pakkauksissa pahvi.
7 PC. – rakkuloita (4) – pakkauksissa pahvi.
7 PC. – rakkuloita (8) – pakkauksissa pahvi.
10 PC. – rakkuloita (1) – pakkauksissa pahvi.
10 PC. – rakkuloita (3) – pakkauksissa pahvi.
10 PC. – rakkuloita (5) – pakkauksissa pahvi.
10 PC. – rakkuloita (10) – pakkauksissa pahvi.

Farmakologinen vaikutus

Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, tehoaa Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, resistenttejä flukonatsolille, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulansin), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium-. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 että 2 ug / ml: n.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Farmakokinetiikka

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Imeytyminen ja jakautuminen

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение пероральной дозы с 200 mg 2 kertaa / päivä 300 mg 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 ajat. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ei. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (не в ударных) annokset, то происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C_max plasmassa saavutetaan 1-2 h antamisen jälkeen. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_max и AUC снижаются на 34% ja 24% vastaavasti. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Расчетный V_d вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 l / kg, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Sitoutuminen plasman proteiineihin on 58%.

Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.

Aineenvaihdunta ja eritys

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% пациентов европеоидной и негроидной расы. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 kertaa suurempi, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 kertaa suurempi, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% ja 80% дозы препарата с радиоактивной меткой соответственно. Suuri osa (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.

T_1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 mg. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Farmakokinetiikka erityisissä kliinisissä tilanteissa

Пол и возраст. При повторном приеме препарата внутрь C_max и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% ja 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 vuotta). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 vuotta) ei.

Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

При повторном приеме препарата внутрь C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 vuotta) päällä 61% ja 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 vuotta). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых женщин (≥ 65 vuotta) и здоровых молодых женщин (18-45 vuotta) ei.

Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

Keskimmäinen C_ss препарата в плазме крови у детей, vastaanottaa huumeiden annos 4 mg / kg joka 12 ei, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 mg / kg joka 12 ei. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 että 12 s on 4 mg / kg joka 12 ei.

Heikentynyt munuaisten toiminta. При однократном приеме препарата внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (CC 41-60 ml / min,) до тяжелых (CC alle 20 ml / min,) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.

Epänormaali maksan toiminta. Jälkeen kerta-annos huumetta 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (Luokat A ja B Child-Pugh) päällä 233% korkeampi, kuin potilailla, joilla normaali maksan. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При повторном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Luokka B Child-Pugh), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 mg 2 kertaa / vrk, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 mg 2 kertaa / vrk. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (luokka C Child-Pugh) ei.

Todistus

- invasiivinen aspergilloosi;

— тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);

— кандидоз пищевода;

— тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

— тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;

— профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

Annostusohjelman

Препарат принимают внутрь за 1 h tai 1 tuntia aterian jälkeen.

Aikuisia Вифенд^® назначают внутрь в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.

Valikoima annos

При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена до 300 mg joka 12 ei, а у пациентов с массой тела до 40 кг дозу можно увеличить до 150 mg joka 12 ei.

При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают по 50 мг до достижения дозы 200 mg joka 12 h sisällä (tai 100 mg joka 12 ч для пациентов с массой тела менее 40 kg).

При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 että 400 mg joka 12 ei (kanssa 100 mg 200 mg joka 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 kg).

При одновременном применении с рифабутином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 että 350 mg joka 12 ei (kanssa 100 mg 200 mg joka 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 kg).

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Коррекции режима дозирования iäkkäillä potilailla ei vaadittu.

Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вифенда^® для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min,, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 ml / min,.

At остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (GOLD, IS) korjaus annos ei vaadita, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Пациентам с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (luokat A ja B Child-Pugh-asteikolla) рекомендуют назначать Вифенд^® в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 ajat.

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вифенд^® можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата.

Опыт применения препарата Вифенд^® sisään lapset rajoitettu, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования. Схемы применения препарата у vuotiaille lapsille 2 että 12 vuotta, использованные в фармакокинетических исследованиях, on esitetty taulukossa.

Если возможен прием препарата внутрь, то дозу округляют до ближайшей кратной 50 mg, и назначают в виде целых таблеток. Переносимость более высоких доз у детей не изучена.

To vuotiaille lapsille 12 vuotta ennen 16 vuotta режим дозирования препарата такой же, aikuisten.

Sivuvaikutus

Наиболее распространенные побочные реакции: näkövamma, kuume, ihottuma, oksentelu, pahoinvointi, ripuli, päänsärky, perifeerinen turvotus, vatsakipu. Побочные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата и, luultavasti, связанные с проводимой терапией.

Критерии оценки частоты побочных реакций: Usein – ≥ 10 %; usein – by ≥1% ja <10%; редко – от ≥0.1% до <1%; очень редко – от 0.01% että <0.1%.

Kehosta kokonaisuutena: очень часто – лихорадка, perifeerinen turvotus; часто – ознобы, voimattomuus, rintakipu, реакции и воспаление в месте инъекции, flunssan kaltaiset oireet.

Sydän-ja verisuoni-järjestelmä: часто – снижение АД, tromboflebit, laskimotulehdus; редко – предсердные аритмии, bradykardia, takykardia, kammioarytmiat, QT-ajan piteneminen, kammiovärinä; очень редко – желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), полная AV-блокада, Hänen haarakatkos, узловые аритмии.

Vuodesta ruoansulatuskanavan: hyvin usein-pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu; часто – повышение активности АЛТ, IS, Alkalifosfataasi, LDH, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, keltatauti, huulitulehdus, suolistotulehdus, kolestaasi; редко – холецистит, sappikivitauti, ummetus, duodeniitti, ruoansulatushäiriö, maksan laajenemista, ientulehdus, kielitulehdus, maksatulehdus, maksan vajaatoiminta, haimatulehdus, turvotus kielen, peritoniitti; очень редко – псевдомембранозный колит, pechenochnaya kooma. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме крови или дозами препарата и в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (muuttamatta annoksen, tai korjauksen jälkeen) или при ее отмене. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, maksatulehdus, гепатоцеллюлярной недостаточности, kuolemaan johtavia).

Puolelta umpieritysjärjestelmän: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, gipotireoz.

Allergiset reaktiot: harvoin – allerginen ja anafylaktisia reaktioita, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, nokkosihottuma; hyvin harvoin - angioedeema, punahukan, erythema multiforme.

Vuodesta verisoluista: часто – тромбоцитопения, anemia (Sisältää. makrosyyttinen, микроцитарная, нормоцитарная, megaloblastnaя, aplastinen), leukopenia, pansytopenia; редко – лимфаденопатия, agranulosytoosi, eozinofilija, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, tukahduttaminen luuytimen hematopoieesin; очень редко – лимфангит.

Aineenvaihdunta: часто – гипокалиемия, gipoglikemiâ; редко – гипохолестеринемия.

Puolelta tuki- ja liikuntaelinten: usein – selkäkipu; редко – артрит.

Vuodesta keskus- ja ääreishermoston: hyvin usein - päänsärky; часто – головокружение, hallusinaatiot, sekaannus, masennus, hälytys, vapina, ažitaciâ, parestesia; ovat harvoin - ataksia, cephaledema, kallonsisäinen hypertensio, gipesteziya, nistagmo, pyörtyminen; очень редко – синдром Гийенна-Барре, okulomotornыy kriisi, ekstrapyramidaalinen oireyhtymä, unettomuus, enkefalopatia, сонливость во время инфузии.

Hengityselimet: часто – респираторный дистресс-синдром, keuhkoedeema, poskiontelotulehdus.

Ihoreaktiot: очень часто – сыпь; часто – зуд, makulopapulaarinen ihottuma, valoyliherkkyys, hiustenlähtö, hilseilevä ihottuma, kasvojen turvotus, purppura; редко – экзема, psoriasis. Дерматологические реакции в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Однако при появлении сыпи пациента следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений препарат следует отменить. Фоточувствительность развивается при длительном применении препарата.

Aistit: usein – näkövamma (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, sumu, изменение цветового восприятия, valonarkuus); редко – блефарит, näköhermotulehdus, turvotus näköhermon papilla, skleriitti, maku toimintahäiriö, kaksoiskuvat; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, Aglia, näköhermon surkastuminen, gipoakuziя, tinnitus. Зрительные нарушения отмечаются часто (suunnilleen 30% näön hämärtyminen, изменения цветового зрения, valonarkuus), в большинстве случаев носят преходящий и полностью обратимый характер, исчезают спонтанно в течение 60 m, легко выражены, vaativat harvoin hoidon keskeyttämistä ja eivät johda seurauksiin pitkällä aikavälillä. При повторном применении отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии в течение 29 päivinä ja täysin kadonnut lopettamisen jälkeen vorikonatsolin. Эффект более длительного (lisää 29 päivää) применения препарата на зрительную функцию не установлен.

Vuodesta virtsaelimet: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, akuutti munuaisten vajaatoiminta, hematuria; редко – повышение остаточного азота мочевины, albuminuria, jade; очень редко – некроз почечных канальцев.

Vasta

— одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, astemizola, sisapridi, пимозида и хинидина;

— одновременный прием сиролимуса;

— одновременный прием с рифампицином, karbamatsepiini ja pitkävaikutteinen barbituraatit;

— одновременный прием с ритонавиром;

— одновременный прием с эфавирензом;

— одновременный прием с алкалоидами спорыньи (ergotaminom, digidroergotaminom);

- Yliherkkyys lääkkeen.

FROM varovaisuus назначают препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов. Безопасность и эффективность у детей младше 2 vuotiailla ei ole varmistettu.

Raskaus ja imetys

Адекватной информации о безопасности применения препарата при беременности нет. Вифенд^® не следует применять при беременности, paitsi, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

IN kokeelliset tutkimukset на животных установлено, Vorikonatsoli on myrkyllinen vaikutus lisääntymiskyky suurina annoksina. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Препарат не следует назначать в период лактации (imetät), paitsi, когда ожидаемая польза превосходит риск.

Hedelmällisessä iässä olevia naisia должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Вифендом^®.

Varoitukset

Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, hypomagnesemia ja hypokalsemia.

Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) eristää ja tunnistaa aineet tulee tehdä ennen hoitoa. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Kliininen bakteerikannat, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: tunnetut tapaukset, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, resistenttejä muille atsoleille. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, monimutkaisuus huomioon ottaen potilaiden, joka sisältää kliinisissä tutkimuksissa; arvot raja vorikonatsolipitoisuus, jonka avulla on mahdollista arvioida herkkyys tämän lääkkeen, ei aseta.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, kardiomyopatia, hypokalemia ja samanaikainen hoito, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует назначать с осторожностью.

Gepatotoksichnostь

Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у больных с серьезными заболеваниями (pääasiassa pahanlaatuiset kasvaimet verta). Potilailla, joilla ei riskitekijöitä havaittu ohimenevää vaste maksan, lukien hepatiitti ja keltaisuus. Epänormaali maksan toiminta ovat yleensä palautuvia ja katoavat hoidon lopettamisen jälkeen. Во время лечения вориконазолом следует регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина). При появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные реакции со стороны почек

Kriittisesti sairaiden potilaiden, получавших вориконазол и другие нефротоксические препараты и имевших сопутствующие заболевания, havaittu akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Aikana huumeen käytön tulee seurata munuaisten toimintaa (Sisältää. kreatiniinipuhdistuma seerumin taso).

Ihoreaktiot

При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить. Potilaat, применяющие Вифенд^®, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

Fenytoiini

При необходимости совместного применения Вифенда^® и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Rifabutiini

При необходимости совместного применения Вифенда^® и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

Käyttö Pediatrics

Безопасность и эффективность применения Вифенда^® sisään alle 2 vuotta ei aseta.

Vaikutus kykyyn ajaa autoa ja hallinta mekanismeja

Поскольку препарат может вызвать преходящие нарушения зрения, включая туман перед глазами, rikkoo / parantaminen näköhavainnon ja / tai valonarkuutta, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, kuten esimerkiksi, esimerkiksi, ajo tai monimutkaisten laitteiden. На фоне применения Вифенда^® пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.

Yliannos

Hoito: антидот не известен, tarvittaessa oireenmukainen hoito, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min,. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Estäjiä tai indusoijia näiden isotsyymien voi siten aiheuttaa kasvua tai vähenemistä plasman vorikonatsolin.

Yhdistelmät, при которых наблюдается значительное понижение концентрации вориконазола в плазме крови

Sovelluksessa rifampisiinin (CYP450-induktori) annos 600 mg / C_max и AUC вориконазола снижаются на 93% ja 96% vastaavasti (такая комбинация противопоказана).

Ritonaviiri (CYP450-induktori, CYP3A4: n estäjää ja substraattia) annos 400 mg joka 12 ч снижал C_max в равновесном состоянии и AUC вориконазола, nautittava, keskimäärin 66% ja 82% vastaavasti. Влияние ритонавира в более низких дозах на концентрацию вориконазола пока не известен. Vakiintunut, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на C_max в равновесном состоянии и AUC ритонавира, sai myös jälleen (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 mg joka 12 ч противопоказано).

При совместном применении с мощными индукторами CYP450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (fenoʙarʙitalom) возможно значительное снижение C_max вориконазола в плазме, Vaikka yhteisvaikutusta ei ole tutkittu (Tällaiset yhdistelmät ovat vasta).

Yhdistelmät, при которых не требуется коррекции дозы вориконазола

При совместном применении с циметидином (epäspesifinen CYP450) annos 400 mg 2 kertaa / vrk C_max и AUC вориконазола повышаются на 18% ja 23% vastaavasti.

Ранитидин в дозе 150 mg 2 раза/сут при совместном применении не оказывает существенного влияния на C_max и AUC вориконазола.

Erytromysiini (CYP3A4:n estäjä) levitysmäärällä 1 g 2 раза/сут и азитромицин в дозе 500 mg 1 раз/сут не оказывают существенного влияния на C_max и AUC вориконазола.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

Комбинации противопоказаны

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.

При совместном применении вориконазол повышает C_max и AUC сиролимуса (2 mg: n annos) päällä 556% ja 1014% vastaavasti.

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (ergotamiini ja dihydroergotamiini) plasmassa ja kehittämiseen ergotismiin.

Yhdistelmät, при применении которых требуется постоянный клинический контроль и коррекция доз препаратов

При совместном применении у пациентов, munuaissiirteen ja ovat vakaassa tilassa, вориконазол повышает C_max и AUC циклоспорина, vähintään, päällä 13% ja 70% vastaavasti, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. Nimittämiseen vorikonatsolin potilaille, vastaanotetaan takrolimuusi, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При совместном применении вориконазол повышает C_max и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 mg / kg kerran) päällä 117% ja 221% vastaavasti, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. Nimittämiseen vorikonatsolin potilaille, vastaanotetaan takrolimuusi, on suositeltavaa pienentää annosta viimeiseen 1/3 ja ohjaamaan plasman. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Одновременное применение вориконазола (annos 300 mg 2 kertaa / vrk) ja varfariinin (30 mg 1 aika / päivä) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, atsenokumarola (CYP2C9-substraatit, CYP3A4) и увеличение протромбинового времени. Jos potilas, vastaanotetaan kumariinin lääkkeitä, annettuna vorikonatsoli, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (CYP2C9-substraatit) – tolbutamida, глипизида и глибурида в плазме и вызвать гипогликемию. Samalla niiden soveltamista on seurattava huolellisesti verensokeritaso.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (CYP3A4-substraatti). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, metaboloituvat vaikutuksesta CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение концентрации статинов в плазме крови иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (CYP3A4-substraatti). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (midazolama, triazolama, алпразолама) ja kehittäminen pitkittynyt sedaatio. Samanaikaisen käytön näiden lääkkeiden suositellaan keskustella siitä annoksen muuttamista bentsodiatsepiini.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (CYP3A4-substraatteja) – vinkristiini, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. On suositeltavaa keskustella mahdollisuutta annoksen säätö vinka.

Yhdistelmät, при применении которых не требуется коррекция доз препаратов

Вориконазол повышает C_max и AUC преднизолона (CYP3A4-substraatti), применяемого в дозе 60 mg: n annos, päällä 11% ja 34% vastaavasti.

При одновременном применении вориконазол не оказывает существенного влияния на C_max и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0.25 mg 1 aika / päivä.

При совместном применении вориконазол не оказывает влияния на C_max и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 g.

Двустороннее взаимодействие

При одновременном применении с Вифендом^® efavirentsi (CYP450-induktori, CYP3A4: n estäjää ja substraattia), применяемый в дозе 400 mg 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает C_max и AUC вориконазола в среднем на 61% ja 77% vastaavasti. Vorikonatsoli vakaassa tilassa (400 mg suun kautta joka 12 h ensimmäisenä päivänä, sitten 200 mg suun kautta joka 12 h 8 päivää) повышает равновесную C_max и AUC эфавиренза в среднем на 38% ja 44% vastaavasti (данная комбинация противопоказана).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 mg 1 aika / päivä, vähentää C_max и AUC вориконазола на 49% ja 69% vastaavasti; а вориконазол (400 mg 2 kertaa / vrk) lisää C_max и AUC фенитоина на 67% ja 81% vastaavasti (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови).

При совместном применении рифабутин (CYP450-induktori), применяемый в дозе 300 mg 1 раз/сут снижает C_max и AUC вориконазола (200 mg 1 aika / päivä) päällä 69% ja 78% vastaavasti. При совместном применении с рифабутином C_max и AUC вориконазола (350 mg 2 kertaa / vrk) составляет соответственно 96% ja 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 mg 2 kertaa / vrk). Kun sovelletaan vorikonatsoliannoksen 400 mg 2 раза/сут С_max и AUC соответственно на 104% ja 87% korkeampi, kuin monoterapia annoksella vorikonatsolin 200 mg 2 kertaa / vrk. vorikonatsoli doze 400 mg 2 раза/сут повышает C_max и AUC рифабутина на 195% ja 331% vastaavasti. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (esimerkiksi, uveiitti).

При совместном применении в дозе 40 mg 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) lisää C_max и AUC вориконазола на 15% ja 41% vastaavasti, а вориконазол повышает C_max и AUC омепразола на 116% ja 280% vastaavasti (Siis, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-K⁺-ATPaasi, jotka ovat CYP2C19-substraateiksi.

Indinaviiri (CYP3A4: n estäjää ja substraattia), применяемый в дозе 800 mg 3 раза/сут не оказывает существенного влияния на величину C_max и AUC вориконазола, а вориконазол не влияет на C_max и AUC индинавира.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (CYP3A4: n substraattien ja estäjien) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, tk. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (sakinaviiri, amprenaviirin, Nelfinavir) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

При совместном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (CYP3A4-substraatteja, estäjiä tai indusoijia CYP450) olisi pidettävä, delaverdin jotka voivat estää vorikonatsolin metaboliaa. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя данный эффект не изучен. Vorikonatsoli, vuorostaan, может подавлять метаболизм ингибиторов обратной транскриптазы. Yhtäaikaisesta käytöstä vorikonatsolia ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjiä Potilaita on seurattava, jotta voidaan tunnistaa mahdolliset myrkyllisiä vaikutuksia.

Toimitus- apteekkien

Lääke on julkaistu reseptiä.

Edellytykset ja ehdot

Lääke on säilytettävä poissa lasten ulottuvilta tai yli 30 ° C. Varastointiaika – 3 vuosi.