TAJVERB

Aktiivista ainetta: Lapatinib
Kun ATH: L01XE07
CCF: Syövän huumeiden. Estäjä proteiinityrosiinikinaasiin
ICD-10 koodit (todistus): C50
Kun CSF: 22.06
Valmistaja: GlaxoSmithKline Trading Company (Venäjä)

Lääkemuoto, koostumus ja pakkaus

Pillerit, Kalvopäällysteinen keltainen väri, soikea, lenticular, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

Apuaineita: mikrokiteinen selluloosa, povidoni K30, natriumkarboksimetyylitärkkelys (Tyyppi), magnesiumstearaatti.

Päällysteen koostumus kalvon: краситель Opadry желтый (gipromelloza, Titaanidioksidi, punainen rautaoksidi (E172), rautaoksidi keltainen (E172), makrogoli 400, polysorbaattia 80).

10 PC. – rakkuloita (7) – pakkauksissa pahvi (2) – упаковка.

Farmakologinen vaikutus

Syövän huumeiden. Обратимый, valikoiva estäjä solunsisäinen tyrosiini kinaasi estäjien, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 m).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Tutkimukset in vitro ovat osoittaneet,, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Myös, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, sekä valmistautuminen, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Tutkimuksen tulokset osoittivat, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 että 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 ei (valikoima 0-1.5 ei). FROM_makh Se oli noin 4 ч после приема лапатиниба.

C_ss^max в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) ug / ml: n, AUC – 36.2 (23.4-56) mcg × h/ml.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC kasvaa 3 ja 4 ajat, C_max noin 2.5 ja 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, vastaavasti.

Jakelu

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (enemmän kuin 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

Aineenvaihdunta

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6.

Terveillä vapaaehtoisilla, получающих кетоконазол (CYP3A4:n estäjä) annos 200 mg 2 kertaa / vrk, aikana 7 päivää, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 ajat, T_1/2 – sisään 1.7 ajat.

Terveillä vapaaehtoisilla, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) annos 100 mg 2 kertaa / vrk, aikana 3 päivää 200 mg 2 kertaa / päivä 17 päivää, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Vähennys

T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Saavuttaa tasapaino 6-7 суток приема, T_1/2 равновесного состояния составляет 24 ei.

В основном выводится кишечником – keskiarvo 27% muuttumattomana, vähemmän 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Farmakokinetiikka erityisissä kliinisissä tilanteissa

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=8) и тяжелых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n = 4) maksan vajaatoiminta. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% ja 85% vastaavasti.

Todistus

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-reseptorit, в составе сочетанной терапии с капецитабином, potilaat, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Annostusohjelman

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg (5 välilehti.)/d, yksittäinen, päivittäin. Лапатиниб принимают за 1 tuntia ennen tai jälkeen 1 h aterian jälkeisen.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, eli. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, se ei seuraa.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 mg / m² поверхности тела/сут, sisään 2 sisäänpääsy (jokainen 12 ei), ежедневно с 1-го по 14-й дни, jokainen 21 päivä. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 min aterian jälkeen.

Опыта применения препарата у lapset ei

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (iäkkäillä potilailla).

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta ei vaadi korjausta annostusvaihtoehto.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 mg / vrk) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 mg / vrk, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 mg / vrk.

Sivuvaikutus

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

Haittavaikutusten esiintyvyys on luokiteltu seuraavasti:: Usein (≥1 / 10), usein (≥1 / 100, <1/10), joskus (≥1 / 1000, <1/100), harvoin (≥1 / 10 000, <1/1000), harvoin (<1/10 000), myös yksittäisistä tapauksista.

Монотерапия лапатинибом

Vuodesta ruoansulatuskanavan: Usein – ruokahaluttomuus, ripuli (которая может приводить к дегидратации), pahoinvointi, oksentelu; joskus – giperʙiliruʙinemija, lisääntynyt ALAT-arvot, IS, Alkalifosfataasi.

Sydän-ja verisuoni-järjestelmä: usein – vähentää vasemman kammion ejektiofraktio (90% – oireellinen). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% potilaat (hengenahdistus, sydämen vajaatoiminta, sydämentykytys).

Hengityselimet: joskus – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Ihoreaktiot: Usein – ihottuma (mukaan lukien akne).

Kehosta kokonaisuutena: Usein – heikkous.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

Vuodesta ruoansulatuskanavan: Usein – ruoansulatushäiriö.

Ihoreaktiot: Usein – kseroosin.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

Vuodesta ruoansulatuskanavan: Usein – suutulehdus, ummetus, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

Ihoreaktiot: Usein – kämmenten ja jalkapohjien eritrodizesteziya.

Kehosta kokonaisuutena: Usein – mukozit.

Puolelta tuki- ja liikuntaelinten: Usein – selkä- ja raajojen.

CNS: Usein – unettomuus; usein – päänsärky.

Vasta

- Raskaus;

- Imetys (imetät);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

FROM varovaisuus следует назначать препарат при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Raskaus ja imetys

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Hedelmällisessä iässä olevia naisia должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, ja, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. Annoksina käytettynä, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, samaan aikaan, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Tuntematon, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Varoitukset

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, joilla on kokemusta kemoterapiaa.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 hoitoviikon, yleensä, ограничивает длительность проводимой терапии.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (внутрь или в/в), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, затем ежемесячно, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы.

Vaikutus kykyyn ajaa autoa ja hallinta mekanismeja

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Kuitenkin, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.

Yliannos

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 mg.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Oireet: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

Hoito: simptomaticheskaya hoito. Hemodialyysi ei ole tehokas. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (esimerkiksi, ketokonatsoli, itrakonatsoli, greippimehu) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 mg / vrk, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Mutta, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (esimerkiksi, rifampisiinin, Karbamatsepiini, fenytoiini) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 mg / päivä 4500 mg / vrk. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (esimerkiksi, digoksina), BCRP (esimerkiksi, топотекана) и ОАТР1В1 (esimerkiksi, rosuvastatina).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Toimitus- apteekkien

Lääke on julkaistu reseptiä.

Edellytykset ja ehdot

Lääke on säilytettävä poissa lasten ulottuvilta tai yli 30 ° C. Varastointiaika – 2 vuosi.