Tacrolimus (Kun ATH D11AX14)

505 9 minuuttia luettua

Kun ATH:
D11AX14

Farmakologinen vaikutus

Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), vastuussa kertymiseen solun lääkkeen. FKVR12-takrolimuusikompleksi "erityinen ja kilpailukykyinen взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Inhiboi sytotoksisten lymfosyyttien, että, etupäässä, vastaavat siirteen hylkimisen, vähentää T-solujen aktivaation, riippuvainen auttaja-T-solujen lisääntymisen, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, ja 3 и гамма-интерферон), ilmentyminen IL-2-reseptorin.

Farmakokinetiikka

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Nauttimisesta kohtalaisesti rasvaa hidastaa ja imeytymisen, vähentää AUC 27% ja Cmax 50%, korottaminen TSmax 173%. Sapen ei vaikuta imeytymiseen. TCmax 1-3. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. TCss — 3 дня после перорального применения 0,3 mg / kg / vrk potilaille, joilla on maksansiirto. On vahva korrelaatio AUC ja Cmin veressä, kun CSS. Jakelun jälkeen päälle / formulaatiossa on kaksivaiheinen. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. Yhteydenotto proteiineja - 98,8% (pääasiassa seerumin albumiiniin ja alfa-1-glykoproteiini). Levinneet laajalti elimistöön. Jakautumistilavuus plasmassa - 1300 l, kokoveren - 47,6 l. Kokonaispuhdistuma (on kokoverestä) - keskimäärin 2,25 l /; aikuisilla potilailla, joilla siirteen maksasta ja munuaisista - 4,1 l / h 6,7 l / h, vastaavasti. Lapsilla, joilla maksansiirtojen kokonaispuhdistuma 2 kertaa suurempi, kuin aikuisilla potilailla, joilla maksansiirto. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 aineenvaihduntatuotteiden, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 ei; aikuis- ja lapsipotilaille maksansiirron - 11,7 ja h 12,4 h, vastaavasti, aikuispotilailla, joilla on munuaissiirto - 15,6 ei. Jälkeen pinnalle / suun kautta ja ovat pääasiassa erittyy ulosteissa, 2% erittyy virtsaan. Vähemmän 1% erittyy muuttumattomana.

Todistus

Ehkäisy ja hoito hylkimisreaktioon, munuainen ja sydän, Sisältää. tulenkestävä standardin immunosuppressiivinen hoito järjestelmien.

Vasta

Yliherkkyys (Sisältää. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)).

Annostusohjelman

Внутрь и в/в. Annos poimitaan yksitellen, riippuen tuloksista valvonnan lääkeaineen pitoisuus veressä.

Sisällä: päivittäinen annos on jaettu 2 sisäänpääsy (aamulla ja illalla). Kapselit tulee ottaa heti läpipainopakkauksesta paketti, Paasto tai 1 tuntia ennen tai 2-3 tuntia sen jälkeen nauttimisesta, niellä kokonaisena, nesteen kera (mieluiten vettä) tai jos on tarpeen sisällön kapselit voidaan liuottaa veteen ja annettiin nenämahalaukkuputken kautta.

Sitä ei suositella tulla jet! Käytä vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia. B / tippua (5 mg / ml, laimennettiin 5% tai dekstroosia 0,9% ratkaisu NaCl). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Kokonaistilavuus infuusioiden 24 h - 20-500 ml.

Paahdettua elinsiirtoa

Ensisijainen immunosuppressio aikuisilla: suullisesti - 0,1-0,2 mg / kg / vrk. Huumeen käytön tulisi aloittaa kautta 12 tuntia leikkauksen jälkeen. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 ei. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 mg / kg / vrk. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / vrk 24 ei.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Munuaisensiirto

Ensisijainen immunosuppressio aikuisilla: potilaat, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 mg / kg / vrk. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 tuntia leikkauksen jälkeen.

Potilaat, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 mg / kg / vrk. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в капельно — 0,05–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ei.

Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции — внутрь по 0,15 mg / kg,. После операции — в/в капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ч с переходом на пероральный прием 0,3 mg / kg / vrk.

Ylläpitohoito aikuisilla ja lapsilla: annos pienentää yleensä; takrolimuusi joissakin tapauksissa voidaan käyttää yksinään emäksen (Peruutus liittyvä immunosuppressantteja). Potilaiden parempi transplantaation jälkeen voi muuttaa takrolimuusin farmakokinetiikkaa, jotka saattavat vaatia korjausta annoksen. Annos poimitaan yksitellen, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 mg / kg / vrk. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / vrk 24 ei.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, Kuitenkin, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (Sisältää. концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (aikuisilla ja lapsilla).

Sivuvaikutus

Usein (lisää 1/10); usein (lisää 1/100 vähemmän 1/10); не часто (lisää 1/1000 vähemmän 1/100); harvoin (lisää 1/10000 vähemmän 1/1000); harvoin (vähemmän 1/10000, Sisältää. Yksittäistapauksissa).

Vuodesta CCC: очень часто — повышение АД, часто — снижение АД, takykardia, Rytmihäiriö, johtumishäiriö, tromboembolia, išemiâ, angina, заболевания сосудов; не часто — изменения на ЭКГ, infarktin, SN, järkytys, sydänlihaksen hypertrofia, sydänpysähdys.

Vuodesta ruoansulatuskanavan: очень часто — диарея, pahoinvointi, oksentelu; часто — нарушение функции ЖКТ (Sisältää. ruoansulatushäiriö), повышение активности «печеночных» ферментов, vatsakipu, ummetus, painonmuutos, ruokahalun häiriöt, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, keltatauti, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, ileus, gepatotoksichnostь, haimatulehdus; редко — печеночная недостаточность.

Sivulta hematopoiesis: часто — анемия, leukopenia, trombosytopenia, gemorragija, leukosytoosi, veren hyytymishäiriöt; не часто — угнетение гемопоэза, Sisältää. pansytopenia, tromboticheskaja mikroangiopatia.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (Sisältää. giperkreatininemiя); часто — поражение ткани почек, munuaisten vajaatoiminta; не часто — протеинурия.

Aineenvaihdunta: очень часто — гипергликемия, hyperkalemia, giperglikemiâ; часто — гипомагниемия, hyperlipidemia, gipofosfatemiя, kaliopenia, hyperurikemiaa, hypokalsemia, Asidoosi, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemiя, повышение амилазы, gipoglikemiâ.

Puolelta tuki- ja liikuntaelinten: часто — судороги; не часто — миастения, niveltulehdus.

Vuodesta hermostoon ja aisteihin elimet: очень часто — тремор, päänsärky, unettomuus; часто — дизестезия (Sisältää. parestesia), näkövamma, sekaannus, masennus, huimaus, kiihtymys, neuropatia, kouristukset, ataksia, psykoosi, levottomuus, hermostuneisuus, unihäiriöitä, tajunnan häiriöitä, tunteiden epävakaisuus, hallusinaatiot, kuulonalenema, aphronia, enkefalopatia; не часто — повышение внутричерепного давления, silmäsairauksia, muistinmenetys, Kaihi, puhehäiriöt, halvaus, kooma, kuurous; очень редко — слепота.

Hengityselimet: часто — нарушение дыхания (Sisältää. hengästys), pleuraeffuusiota; не часто — ателектаз легких, bronkospasmi.

Iholle: usein kutiavat, hiustenlähtö, ihottuma, Hikoilu, finni, valoyliherkkyys; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Muut: очень часто — локализованная боль (Sisältää. nivelkipu); часто — жар, perifeerinen turvotus, voimattomuus, rikkoo virtsaaminen; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

Kasvaimet: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, Sisältää. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Allergiset ja anafylaktiset reaktiot

Развитие вирусных, bakteeri-, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии, etupäässä, lapset. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, применение ГКС, verenpainetauti, нарушение функции почек или печени, infektio, gipergidratatsiya, turvotus.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

Yliannos. Oireet: vapina, päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, infektio, nokkosihottuma, uneliaisuus, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, kohonneet ALAT.

Hoito: oireellinen; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (Aktiivihiili). Spesifistä vastalääkettä. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. Potilaat (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

Varoitukset

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 ng / ml.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. Siten, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, paitsi, kun aiottu hyödyt äidille arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski sikiölle. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, EKG, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, elektrolyyttejä (особенно K+), maksan ja munuaisten toiminta, täydellinen verenkuva, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, joka, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

Takrolimuusi on yhteensopimaton PVC: (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, ruiskut, назогастральные зонды и др. laitteiden, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, vaativat suuria keskittyminen ja nopeus psykomotorisen reaktioiden (Sisältää. ajo).

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (Sisältää. kortizon, Testosteroni).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (Sisältää. Tulehduskipulääkkeet, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (Sisältää. aminoglikozidy, gyraasinestäjät, vankomysiini, trimetopriimisulfametoksatsolia, Tulehduskipulääkkeet, gansikloviiri, asikloviiri) повышает риск развития нейро- ja nefrotoksisuus.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (Sisältää. amilorid, triamtereeni, spironolaktoni).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): ketokonatsoli, флюконазол, itrakonatsoli, klotrimatsoli, vorikonatsoli, nifedipiini, nikardipin, Erytromysiini, klaritromysiini, dzhozamitsin, HIV-proteaasin estäjät, danatsoli, ethinylestradiol, omepratsoli, BMKK (Sisältää. diltiatseemi), nefatsodonin, greippimehu.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): rifampisiinin, fenytoiini, fenobarbitaali, зверобой продырявленный.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Амфотерицин B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: bromokriptiiniä, kortizon, dapsoni, ergotamiinia, gestodeeniä, lidokain, mefenytoiini, mikonazol, midatsolaami, nilvadipin, порэтидрон, kinidiini, Tamoksifeenin, oleandomiцin, verapamiili.

Индуцируют метаболизм такролимуса: Karbamatsepiini, metamizol, Isoniatsidi.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. Pääministeri, изменяющими pH раствора (Sisältää. ацикловир и ганцикловир), tk. в щелочной среде такролимус не стабилен.

Vladimir Andreevich Didenko

505 9 minuuttia luettua