Sorafenibi

Kun ATH: L01XE05

Farmakologinen vaikutus

Farmakodinamika
Sorafenibi on multi-kinaasiestäjän. Vähentää solujen lisääntymistä in vitro opuholvyh. Tuotteet, että sorafenibi estää useita solunsisäinen kinaasi (C-CRAF, Kiva kiva и мутантную) ja kinaasi, joka sijaitsee solun pinnalla (PAKKI, FLT- 3, OIKEA, VEGFR-1:, VEGFR- 2, VEGFR-3-и PDGFR- SS). Uskotaan, että jotkut näiden kinaasien osallisena kasvainsolun merkinantojärjestelmille, angiogeneesissä ja apoptoosin. Sorafenibi estää kasvaimen kasvua maksasolusyövän ja munuaissyövän ihmisellä.

Farmakokinetiikka
Saatuaan sorafenibitabletit, sen keskimääräinen suhteellinen hyötyosuus 38-49%. Puoliintumisaika Sorafenibin on noin 25-48 tuntia. Se saa toistuvia annoksia sorafenibia varten 7 päivää johti 2,5-7 kertainen nousu varastointi, verrattuna kerta-annoksen.

Tasapainokonsentraatioiden sorafenibin plasmassa saavutetaan 7 päivää, suhde maksimi / minimi pitoisuus on alle 2.

Imeytyminen ja jakautuminen

Suurin pitoisuus (FROM_max) sorafenibi plasmassa saavutetaan noin 3 tunnin kuluttua nauttimisesta. Kun otetaan ruoan kanssa fat Keskivaikeaa hyötyosuus sorafenibilla lähennetään hyötyosuus paasto. Kun ottaa aterian runsaasti rasvaa vähentää sen hyötyosuutta noin 29 % versus huumeiden paasto. Nimittäessään suun kautta annoksina, yli 400 mg 2 kerran päivässä, Keskimäärin_max ja AUC "pitoisuus - aika" (AUC) kasvu ei ole verrannollinen.

Yhteystiedot proteiineja – 99.5 %.

Aineenvaihdunta ja eritys

Aineenvaihdunta sorafenibia tehty, pääasiallisesti, maksassa hapettamalla, опосредованного изоферментом CYP3A4-, ja glyukuronirovaniya, välittäjänä UGT1A9. Konjugaatteja sorafenibi voidaan lohkaista ruoansulatuskanavassa johtuu bakteeri glukuronidaasiaktiivisuutta, jolloin reabsorboituu konjugoimatonta huumeiden. Samanaikainen käyttö neomysiinin vaikuttaa tähän prosessiin, vähentämällä hyötyosuus sorafenibin ja 54 %.

Päästyään tasapainon sorafenibin oli noin 70-85 %. Tunnistetut 8 sorafenibin aineenvaihduntatuotetta, 5 Ne löytyvät plasmassa. Kiertävä päämetaboliitti sorafenibin plasmassa – pyridiini-N-oksidi, Se on in vitro, samanlainen aktiivisuus sorafenibia, ja noin 9-16%.

Kun annostus suun kautta 100 mg sorafenibia muodossa ratkaisu 14 päivää näytetään 96% annoksesta, 77% erittyy ulosteeseen, 19% – virtsan muodossa glukuronideiksi. Muuttumatonta sorafenibia, määränä 51% annoksesta, määritetty ulosteesta.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Analyysi demografiset tiedot osoittavat, että korjaus annos riippuu iästä tai sukupuolesta ei tarvita.

Lapset
Tiedot Lääkkeen farmakokinetiikka lapsilla puuttuvat.

Munuaisten vajaatoiminta
Sorafenibi tutkittu farmakokinetiikkaa kerta-annoksen jälkeen 400 mg potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta ja potilaille, joilla on lievä (kreatiniinipuhdistuma (CC) 50-80 ml / min.), kohtalainen (KK 30 että < 50 ml / min.) ja raskas (CC < 30 ml / min.) munuaistoiminnan heikkenemisestä, dialyysi ei välttämätön. Vaikutus vähentäminen munuaistoiminnan farmakokinetiikkaan sorafenibin löytyi. Lievässä, keskivaikea tai vaikea munuaisten toiminnan menetys, jotka eivät tarvitse hemodialyysiä, täytyy vähentää annostusta offline.

Maksan vajaatoiminta
Sorafenibi näyttää, pääasiallisesti, maksa. Lievää (Luokan luokitus Child-Pugh) tai kohtalaisesti (Luokan B luokitus Child-Pugh) heikentynyt maksan toiminta, Farmakokineettiset parametrit olivat saman sorafenibia, sekä potilailla, joilla maksan toiminta oli normaali. Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Luokka C luokitus Child-Pugh) Farmakokinetiikkaa sorafenibin ei ole tutkittu.

Todistus

• MRCC.
• Maksasolusyövän.

Vasta

• Yliherkkyys sorafenibille tai mihinkään muuhun komponenttiin lääkkeen.
• Raskaus ja imetys.
• Lapsuus (tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu).

Huolellisesti:

• ihosairauksien,
• verenpainetauti,
• Kun lisääntynyt verenvuoto tai aiemmin verenvuoto,
• epästabiili angina pectoris,
• sydäninfarkti,
• terapiassa yhdessä doketakselin ja irinotekaanin.

Annostelu ja hallinto

Suositeltu päivittäinen annos sorafenibia 800 mg (4 tabletteja 200 mg). Päivittäinen annos annetaan kahtena annoksena (2 tablettia 2 kerran päivässä), tai aterioiden välillä, tai yhdessä ruokaa, sisältävät vähän tai kohtuullisesti rasvaa. Tabletit niellään, lasillinen vettä. Hoitoa jatketaan, kunnes, Niin kauan kuin kliininen lääkkeen tehoa, tai kunnes sen hyväksyttävää myrkyllinen vaikutus. Kehittäminen mahdollisia haittavaikutuksia, saattaa vaatia väliaikaista keskeyttämistä ja / tai annoksen pienentämistä sorafenibia. Jos tarpeen, annosta sorafenibi voidaan pienentää 400 mg 1 kerran päivässä.

Suositukset annoksen pienentäminen Sorafenibin kehittämisessä iho-oireita:

Tiettyjen potilasryhmien

Lapset

Turvallisuutta ja tehoa sorafenibin tarkoitukseen ei ole osoitettu lapsilla.
Annoksen sovittaminen, riippuen potilaan iästä (vanhempi 65 vuotta), sukupuoleen tai kehon paino, ei vaadittu.

Maksan vajaatoiminta

Potilaat, joilla maksan toiminta A- ja B Child-Pugh luokittelu Annosta ei tarvitse. Sorafenibihoidon potilailla on alentunut maksan toiminta luokan C Child-Pugh ei ole tutkittu.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ilman hemodialyysin) ei vaadi annoksen pienentämistä sorafenibin. Sorafenibin käytöstä potilaiden hoidossa, Hemodialyysin, ei tiedossa. Jos potilaalla on riski munuaisten toimintaa on seurattava neste- ja elektrolyyttitasapainon.

Sivuvaikutus

Seuraavia haittatapahtumia, merkitty soveltamalla Nexavar, jaetaan esiintyvyys mukaan seuraavan porrastus: Usein (?1/10), usein (alkaen >= 1/100 <1/10) harvoin (alkaen >= 1/1000 että <1/100).

Vuodesta verisoluista: hyvin usein - lymfopenia; usein - leukopenia, neutropenia, anemia, trombosytopenia.

Sydän-ja verisuoni-järjestelmä: hyvin usein - verenvuoto (mukaan lukien verenvuoto maha kishechnogotrakta, hengitys- ja aivoverenvuodon), korkea verenpaine; usein - sydämen vajaatoiminta, "Tides" veren kasvoihin, harvoin - hypertensiivinen kriisi, sydänlihasiskemia ja / tai sydäninfarkti.

Hengityselimet: usein - käheys; harvoin - rinorrea, ilmiöitä, samanlainen interstitiaalinen keuhkosairaudet (keuhkotulehdus, Sädepneumoniitista, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, interstitiaalinen pneumonia, keuhkotulehdus, keuhkokuume).

Iho ja ihon apuelimet: hyvin usein - ihottuma, hiustenlähtö, kämmenten ja jalkapohjien eritrodizesteziya, эritema, kutina; usein - hilseilevä dermatiitti, finni, kseroosin, kuorinta ihon; harvoin - follikuliitti, ekseema, erythema multiforme, keratoakantoomissa / ploskokletočnaâ ihosyöpä, Stevens-Johnsonin oireyhtymä.

Puolelta ruoansulatuskanavan: hyvin usein - ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu; usein - suutulehdus, kuivuus suun limakalvon, glossodiniya, ruoansulatushäiriö, nielemisvaikeudet, ruokahaluttomuus, ummetus; harvinainen - hastroэzofahealnыy refluksi, mahakatarri, haimatulehdus, perforaatio maha-suolikanavan, kohonnut bilirubiini (mukaan lukien keltaisuus), cholecystitis, kholangit.

Vuodesta hermosto: usein - perifeerinen sensorinen neuropatia; palautuva enkefalopatia oireyhtymä.

Mielenterveyden häiriöt: usein - masennus.

Puolelta istunnossa: usein - korvien soiminen

Puolelta tuki- ja liikuntaelinten: Osat - nivelkipu, lihaskipu.

Vuodesta virtsa-: usein - munuaisten vajaatoiminta.

Lisääntymiskyky: usein - erektiohäiriöt; harvoin - gynekomastia.

Puolelta umpieritysjärjestelmän: Harvoin - kilpirauhasen vajaatoiminta, Kilpirauhasen liikatoiminta.

On osa immuunijärjestelmän: harvoin - yliherkkyysreaktiot (mukaan lukien ihoreaktiot ja nokkosrokko).

Rikkomukset laboratorioparametrien: hyvin usein - hypofosfatemiaa, kasvaa tason lipaasin ja amylaasin;
usein - ohimenevää transaminaasiarvojen (IS, GOLD);
harvoin - nestehukka, giponatriemiya, ohimenevä nousu AFOS, poikkeama normaalin arvojen INR (INR) ja protrombiini.

Muut: hyvin usein - väsymys, kipua eri lokalisointi (mukaan lukien kipu suuontelon, vatsakipu, kipu turvotus, päänsärky, kipu raajoissa); Osat - voimattomuus, flunssan kaltaiset oireet, kuume, laihtuminen; harvoin – liittymisen toissijaisia ​​tartuntoja.

Lisäksi,, Kliinisissä tutkimuksissa Nexavar on harvoin raportoitu tärkeitä lääketieteen näkökulmasta haittavaikutusten: tranzitornaya ishemicheskaya hyökkäys, rytmihäiriöt, tromboembolia. Näiden haittavaikutusten ei vahvistettu syy-yhteyttä käyttämällä Nexavar.

Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, joiden tarkoituksena on verrata tehoa ja turvallisuutta karboplatiinin ja paklitakselin yhdessä sorafenibin tai ilman potilailla, joilla NSCLC (NMRL) стадии IIIB-IV:, ei aikaisemmin kemoterapiaa, Se lopetettiin neuvojen riippumattoman tutkimuksen seurantaryhmän, että tutkimus ei täytä sen ensisijainen lopullisena tavoitteena – kasvua kokonaiselinaikaa. Haittatapahtumat, totesi tutkimuksessa,, yleensä noudattivat tunnetun turvallisuusprofiilin sorafenibin, karboplatiinin ja paklitakselin. Mutta, potilailla, joilla on okasolusyöpä keuhkosyöpä, käsitelty karboplatiinin ja paklitakselin yhdessä sorafenibin, oli suurempi kuolleisuus verrattuna potilaisiin, vastaanottaa vain karboplatiinin ja paklitakselin (riskisuhde 1.81, 95 %; luottamusväli 1.19-2.74). Häiriön syy tähän ilmiöön on tunnistettu.

Yliannos

Yliannostustapauksessa voi lisätä edellä haittatapahtumia, etenkin ripuli ja ihoreaktiot. Oireita. Antidoottia k sorafenibu ei tiedetä.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

CYP3A4-induktorit: Valmistelut, индуцирующие активность CYP3A4- (esimerkiksi, rifampisiinin, fenytoiini, Karbamatsepiini, fenobarbitaali, deksametasoni ja preparatы, sisältävät ote yrtti mäkikuisma) voi lisätä aineenvaihduntaa sorafenibin ja, täten, sen pitoisuutta voidaan vähentää elimistössä.

CYP3A4:n estäjät: kliinisiä farmakokineettisia yhteisvaikutuksia sorafenibin ja CYP3A4-estäjien sytokromi epätodennäköistä.

Substraatti CYP2C9: Samanaikainen sorafenibin ja varfariinin kanssa ei johda muutoksiin keskiarvojen Protrombiiniajan ja INR (INR) lumelääkkeeseen verrattuna. Suosittelemme kuitenkin säännöllinen määrittäminen INR kaikille potilaille, saavat samanaikaisesti sorafenibia ja varfariinin.

Substraatteja tiettyjen isoentsyymien P450 ryhmä: Sorafenibi estää minkä tahansa, tai aiheuttaa isotsyymejä ryhmästä P450.

Yhdistelmähoito muiden syöpälääkkeiden: sorafenibi ei vaikuta farmakokinetiikkaan gemsitabiinin ja oksaliplatiinin. Co-sorafenibia ja doksorubisiinin lisää plasman huippupitoisuus (HVK) Doksorubisiinin 21%. Kun samanaikaisesti sorafenibia ja irinotekaanin, aktiivisen metaboliitin SN-38 metaboloituu edelleen mukana UGT1A1, huomattavasti enemmän luun mineraalitiheys SN-38 67-120% ja luun mineraalitiheys suureni vuonna irinotekaanin 26-42 %. Kliinistä merkitystä Näiden havaintojen ei tunneta. Samanaikainen käyttö Dosetakselin (mennessä 75 tai 100 mg / m² kerran läpi jokaisen 21 päivä) ja sorafenibi (200 tai 400 mg 2 kertaa päivässä 2 mennessä 19 päivä 21 päivän ajan) 3-päivän välein ennen ja jälkeen dosetakselista jälkeen AUC ja C_max doketakseli, vastaavasti 36-80 % ja 16-32 %. Kun samanaikaisesti sorafenibia ja doketakselin pitäisi olla varovainen.

Neomysiini

Samanaikainen käyttö neomysiiniä, ei-systeeminen antibiootti, käytetyt hävittämiseksi ruoansulatuskanavan kasviston, Se vaikuttaa enterohepaattiseen kiertoon sorafenibin, mikä lasku sorafenibin altistuminen. Terveillä vapaaehtoisilla, käsitelty 5 dney neomysiini, hyötyosuus sorafenibin laski 54%. Kliinistä merkitystä näiden tietojen ei tunneta. Muutkin antibiootteja ei ole tutkittu, mutta, kaiken todennäköisyyden mukaan, riippuu kyvystä vähentää glukuronidaasiaktiivisuutta.

Varoitukset

Sorafenibihoidon pitäisi olla valvonnassa erikoislääkärin, jolla on kokemusta käytöstä syöpälääkkeiden.

Hoidon aikana sorafenibilla tulee ajoittain seurattava ääreisverenkierron (mukaan lukien verenkuva ja verihiutaleiden).

Yleisimmät haittavaikutukset ottaen sorafenibia oli ihoreaktioita raajoissa (kämmenten ja jalkapohjien eritrodizesteziya) ja ihottumat. Useimmissa tapauksissa ne ovat olleet 1 ja 2 vakavuus ja ilmenee, pääasiallisesti, ensimmäisen kuuden viikon hoidon sorafenibin. Hoitoon myrkyllisyys ihon, paikalliset toimihenkilöt voidaan käyttää oireellinen vaikutus. Jos haluat tilapäisesti lopettaa hoidon ja / tai muuttaa annos sorafenibia tai, vaikeissa tai toistuvia tapauksia ihoreaktioita, terapia sorafenibi peruuttaa.

Potilaat, käsitelty sorafenibi, Se oli rekisteröity lisääntymistä verenpaineesta. Verenpainetauti yleensä käyttivät valoa tai kohtalainen, Huomasin alussa hoidon ja hoidettavissa standardin verenpainelääkkeiden. Sorafenibihoidon aikana olisi seurattava säännöllisesti verenpainetta ja säätää sen kasvu verenpainelääkityksellä. Tapauksissa vaikea tai pysyvä hypertonia tai ulkonäkö hypertensiivinen kriisi, vaikka hänellä on riittävä verenpainelääkityksellä, tulisi harkita hoidon lopettamisen sorafenibilla.

Sorafenibi saattaa lisätä verenvuotoriskiä. Voimakas verenvuoto ovat harvinaisia. Jos koet verenvuotoa, lääkehoitoa vaatineita, Se kannusti pohtimaan lopettamista sorafenibihoidon.

Yhteinen nimittäminen varfariinin ja sorafenibin potilailla oli joitakin harvinaisia ​​jaksot verenvuoto tai lisääntynyt INR (INR). Yhteinen nimitys sorafenibin ja varfariinin tarvitsevat säännöllistä määrittämistä protrombiiniajan, INR, Kliinisiä merkkejä verenvuodosta.

Kun kyseessä kirurgisten toimenpiteiden suositteli keskeyttämistä sorafenibihoidon asema varotoimi. Kliiniset havainnot, koskevat uudelleen sorafenibia leikkauksen jälkeen, hyvin harvat. Siksi päätöksen jatkaa sorafenibille hoidon leikkauksen jälkeen tulisi perustua kliiniseen arviointiin riittävyyden haavan paranemista.

Siinä tapauksessa, iskemian ja / tai sydäninfarkti pitäisi olla väliaikaisesti tai pysyvästi lopettaa sorafenibihoidon. Perforaatio ruoansulatuskanavan tapahtuu harvoin ja on kuvattu alle 1% potilaat, sorafenibi. Joissakin tapauksissa nämä tapahtumat olivat yhteydessä kasvaimia vatsaontelossa. Kun kyseessä on rei'itys ruoansulatuskanavan
suolikanavan sorafenibi hoito on keskeytettävä.

Ei ole olemassa tietoja kohtelua Sorafenibin potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Luokka C luokitus Child-Pugh). Koska sorafenibi näytetään, pääasiallisesti, maksa, potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, voi voimistaa lääkeaineen.

Oltava varovaisia ​​nimittää sorafenibi huumeita, metaboloituvat / O pääasiallisesti kohdistuivat UGT1A1- (esimerkiksi, Irinotekaani).

Samanaikainen käyttö Dosetakselin (75 tai 100 mg / m 2) ja sorafenibi (200 tai 400 mg 2 kerran päivässä) 3-päivän välein ennen ja jälkeen dosetakselista seuraa dosetakselilla AUC 36-80%. Kun samanaikaisesti sorafenibia ja doketakselin pitäisi olla varovainen.

Samanaikainen käyttö neomysiiniä voi vähentää hyötyosuutta sorafenibin.

Raskaus, maidoneritys, vaikutusta hedelmällisyyteen.

Naisten tulee välttää raskaaksi tulemista hoidon aikana sorafenibi. Naiset, joilla on pääsy lisääntymiskyky on kerrottava mahdollisesta vaarasta sikiölle sorafenibia, joka sisältää teratogeenisyyden, haasteisiin selviytymisen sikiön ja sikiötoksisuutta. Sen aikana ja vähintään 2 viikon hoidon jälkeen sorafenibilla tulee käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää.

Tuntematon, onko sorafenibi kohdistetaan äidinmaitoon. Koska monet lääkkeet erittyvät äidinmaitoon ja vaikutusta sorafenibin vauvoille ei ole tutkittu, naisten tulisi luopua imetyksen aikana sorafenibihoidon.

Tutkimukset Sorafenibin raskaana oleville naisille ei ole tehty. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta sorafenibin, mukaan lukien kyky aineen aiheuttaa epämuodostumia. Kokeissa rotilla osoittavat, että sorafenibi ja sen aineenvaihduntatuotteet läpäisevät istukan. Odotettu, että sorafenibi estää sikiön angiogeneesiä. Do eläimet ovat valikoima maitoa sorafenibin ja / tai sen aineenvaihduntatuotteet.