Rituksimabi

Kun ATH:
L01XC02

Rituksimabi – Ominainen

Se on synteettinen (geenitekniikka) kimeerinen monoklonaalinen vasta-aineet ovat hiiren / ihmisen, jolla on spesifisyys CD20, havaittavissa pinnalla normaalien ja pahanlaatuisten B-lymfosyytit. Rakenne kuuluu rituksimabille immunoglobuliiniluokkaan G₁ (IgG₁ kappa), sen molekyyli fragmentit sisältävät hiiren vaihtelevan kevyen ja raskaan ketjun, ja ihmisen jatkuva segmentti. Rituksimabi koostuu 2 raskaita ketjuja 451 amino ja 2 valo ketjut 213 aminohappoja ja sen molekyylipaino on noin 145 kd. Rituksimabi affiniteetti CD20-antigeenin prymerno 8 nM. Kimeerinen anti-CD20-vasta-aineita tuotetaan ollessa viljelyalustassa nisäkässolujen (kulttuuri Kiinan hamsterin solujen), johon se on otettu käyttöön geenitekniikan, saatu kimeerinen geeni.

Rituksimabi – Farmakologinen vaikutus

Antitumor.

Rituksimabi – Sovellus

B-solu non-Hodgkin-lymfooman (toistuva tai himioustoychivye, matala-asteista tai follikulaarista) aikuinen.

Rituksimabi – Vasta

Rituksimabi – Rajoitukset

Suuri tuumorimassa (koko taskut kuin 10 cm), kasvain soluttautumista keuhkoihin, keuhkojen vajaatoiminta historiassa, sydän- ja verisuonitaudit (angina, rytmihäiriöt), neutropenia (vähemmän 1500 solua /), trombosytopenia (vähemmän 75000 solua /), lapsuus (turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole osoitettu).

Rituksimabi – Raskaus ja imetys

Voidaan antaa raskaana oleville naisille vain, jos, jos hoidon hyödyt ovat suuremmat kuin mahdollinen riski sikiölle. Ei ole pitkäaikaisia ​​tutkimuksia eläimillä määrittää karsinogeenisuutta, mutageenisuuden, vaikutteita fertilynosty, ei izuchalosy toksicheskoe toiminta rituksimabiannoksesta reproduktivnuyu sistēmu Eläimet. Onko rituksimabi olla haitallinen vaikutus sikiöön nimittämisessä raskaana olevien naisten ja onko vaikutteita hedelmällisyyttä, tuntematon. Tunnettu, immunoglobuliinit IgG-luokan, jotka kulkevat istukan, Siksi rituksimabi voi aiheuttaa ehtyminen Lohko B-solujen sikiön. Aikana ja 12 kuukauden kuluttua rituksimabi käsittelyn hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää.

Luokka toimista aiheutuu FDA - C. (Tutkimus eläinten lisääntymiseen on paljastanut haittavaikutuksia sikiölle, ja riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole pidetty, Kuitenkin mahdolliset hyödyt, liittyvät huumeiden käytöstä raskaana oleville, voi oikeuttaa sen käyttö, huolimatta mahdollinen riski.)

Tuntematon, Onko rituksimabi kohdennetaan äidinmaitoon naisilla. Kuitenkin, koska, että immunoglobuliinit IgG-luokan, kiertävät äidin veri, erittyä äidinmaitoon, Rituksimabi ei pidä antaa imettäville äideille.

Rituksimabi – Sivuvaikutukset

Fatal infuusioreaktioista. On raportoitu kuolemantapauksia aikana 24 tunnin kuluttua rituksimabi-infuusio. Nämä kuolemaan johtaneet tapaukset olivat tulosta monimutkaisesta infuusioreaktioista, mukaan lukien hypoksia, soluttautuminen keuhkoihin, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, sydäninfarkti, kammiovärinä tai sydänperäinen sokki. Noin 80% kohtalokas infuusioreaktioita havaittiin ensimmäisen infuusion aikana (cm. "Infuusioreaktioista"Ja" Varotoimet ").

Tuumorilyysisyndrooma. Raportoitu akuutti munuaisten vajaatoiminta, joka kehitti rituksimabihoidon ja tarvitset dialyysihoitoa, on olemassa kuolemaan johtaneita tapauksia (cm. "Komplikaatioiden munuaisten"Ja" Varotoimet ").

Rituksimabi aiheuttaa nopea hajoaminen hyvän- että pahanlaatuisia CD20-positiivisten solujen. Kuvattu oireet, ominainen Tuumorilyysisyndrooman (akuutti munuaisten vajaatoiminta, hyperkalemia, hypokalsemia, hyperurikemiaa, giperfosfatazemiya), 12-24 h kuluttua ensimmäisen rituksimabi-infuusio.

Komplikaatioiden munuaisten. Käyttöönotto rituksimabin joskus liittyy vaikeaa munuaisten myrkyllisyys, mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta, jossa tarvetta dialyysi, ja joissakin tapauksissa aiheuttanut kuolemaan. Esiintyvyys munuaistoksisuuden oli suurempi potilailla, joilla suuri määrä verenkierrossa pahanlaatuisten lymfosyyttien ja korkea kasvain loading (cm. Tuumorilyysisyndrooma), ja potilailla, joka kliinisissä tutkimuksissa samanaikaisesti annettiin sisplatiinia. Yhdistelmä sisplatiinin rituksimabiesihoidon ei suositella. Kun kyseessä on tällaisen yhdistelmän vaaditaan äärimmäistä varovaisuutta ja huolellista seurantaa potilaiden varhaisia ​​seerumin kreatiniinin nousun tai oliguria.

Raskas reaktio ihon ja limakalvojen . Kuvattu ilmaisi reaktio, joskus mukana kuoleman, yhteydessä rituksimabi (cm. Varotoimet). Näitä reaktioita ovat paraneoplastic pemfigus (harvinainen sairaus, joka ilmenee potilailla, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia), Stevens-Johnsonin oireyhtymä, lichenoidi ihottuma, vezikulobulleznыy ihottuma, toksinen epidermaalinen nekrolyysi. Koti ilmentymiä näistä reaktioista valikoiduissa tapauksissa vaihtelivat 1 että 13 Sun sitten vvedeniya rituksimabi. Vaikeassa ihoreaktioita saa yhä kauemmas rituksimabi-infuusio (turvallisuus toistuvan annostelun rituksimabin tässä potilasryhmässä arvioitiin).

Useimmat vakavien haittavaikutusten, vыzvannыh rituksimabom, Se sisältää: infuusioreaktioista, tuumorilyysisyndrooma, reaktio ihon ja limakalvojen, yliherkkyysreaktiot, sydämen rytmihäiriöt, stenokardiю, munuaisten vajaatoiminta. Yleisimmät infuusioreaktioiden ja lymfopenia.

Monoterapia rituksimabom

Taulukossa 1 Esitetyt tiedot haittavaikutuksista, havaittiin potilailla, rituksimabi monoterapiana (N = 356), aikana ei-satunnaistetussa vertailevassa tutkimuksessa. Useimmat potilaat saivat rituksimabia annoksella 375 mg / m² 1 kerran viikossa 4 viikkoa. Näistä potilaista 39 olivat suuria kasvaimia (arvo ≥10 cm) ja 60 potilaat, joka sai yli 1 Tietenkin hoitojen rituksimabom. Sivuvaikutukset selvimmin sarakkeessa yhdistetään tämän "3 ja 4 vakavuus "mukaan National Cancer Institute Common Toxicity Criteria.

Tiedot haittavaikutukset, saatu kliinisissä tutkimuksissa, Sitä ei voida käyttää suoraan verrata tuloksia muiden kliinisten tutkimusten (tk. Eri tutkimukset suoritettiin eri joukko ehtoja), sekä ennustaa esiintyminen haittavaikutuksia tavallista hoitoa, koska potilaan tilasta ja muista tekijöistä saattavat erota, vallinnut kliinisissä tutkimuksissa. Kuitenkin haittavaikutuksia koskevia, kliinisissä tutkimuksissa, Se voi antaa käsityksen suhteellinen osuus aineen ja muiden tekijöiden kehittämisessä haittavaikutuksia huumeita väestön.

Alla olevassa taulukossa haittavaikutukset, merkitty kliinisissä tutkimuksissa vähintään 5% potilaat aikana 12 kuukautta rituksimabi.

Sivuvaikutukset, kliinisissä tutkimuksissa rituksimabiin

Riskitekijät, joiden suhde useammin haittavaikutusten. Esittely 8 Doz rituksimabi 1 kerran viikossa johti lisääntymiseen haittavaikutusten 3 ja 4 ankaria 70% (verrattuna 57% kun niitä annetaan 4 annokset). Haittavaikutusten 3 ja 4 vaikeusaste oli samanlainen potilailla, uudelleen käsitelty rituksimabilla, verrattuna hoidon alussa (58 ja 57% vastaavasti).

Potilaat, joilla suuri tuumorimassa C (koot yhden keskuksista ≥10 cm halkaisijaltaan) (N = 39) verrattuna potilaisiin, joiden leesiot koko <10 cm (N = 195) on lisännyt taajuus näiden haittavaikutusten kliinisesti merkittävä - vatsakipu, anemia, hengenahdistus, gipotenziya, neutropenia.

Infuusioreaktioista (cm. myös Fatal infuusioreaktioista ja "Varotoimet"). Suurimmalla osalla potilaista ensimmäisen infuusion aikana, infuusio oireyhtymä on ominaista lieviä tai kohtalaisia, joka koostuu ulkonäkö kuume ja vilunväristykset / vapinaa. Muita usein esiintyviä oireita ovat pahoinvointi infuusio, kutittaa, angioedeema, voimattomuus, gipotenziya, päänsärky, bronkospasmi, kurkun ärsytys, nuha, nokkosihottuma, ihottuma, oksentelu, lihaskipu, huimaus, verenpainetauti. Yleensä, nämä reaktiot tapahtuvat sisällä 30-120 minuutin alkamisen jälkeen ensimmäisen infuusion ja häviävät viivästyminen tai keskeyttäminen hallinto ja tukitoiminnot (Sisältää. in / suolaliuoksessa, difengidramina ja parasetamolia). Kun tietoja analysoidaan rituksimabi 356 potilaat, Hanki viikoittain 1 infuusiona 4 (N = 319) tai 8 (N = 37) viikkoa, taajuus näistä tapahtumista oli suurin ensimmäisen infuusion aikana ja oli 77%, ja kussakin myöhemmässä infuusio vähensi sitä: että 30% (4-Tammikuu infuusio) ja 14% (8-Tammikuu infuusio).

Infektiokomplikaatioita . Rituksimabi kuluttaa B-solujen allas 70-80%: lla potilaista ja vähentää seerumin immunoglobuliinitaso pienellä määrällä potilaita; lymfopenia, joiden keston mediaani 14 päivää (alue 1 että 588 päivää). Infektioiden esiintyvyys oli 31%: 19% - Bakteeri-infektiot, 10% - Viral, 1% - Sieni, 6% - Tuntematon etiologia (Nämä prosenttiluvut eivät täsmää, tk. yhdellä potilaalla voidaan kiinnittää useampi kuin yksi infektio). Vaikeissa tapauksissa (3-RD ja 4. vakavuusasteen), mukaan lukien sepsis, esiintyi 2% potilaat.

Hematologisia haittavaikutuksia. Kliinisissä tutkimuksissa potilailla,, lechennыh rituksimabom, sisään 48% Kehittää sytopenia, Sisältää. lymfopenia (40%), neutropenia (6%), leukopenia (4%), anemia (3%), trombosytopenia (2%). Mediaani oli lymfopenia 14 päivää (alue 1 että 588 päivää), neutropenia - 13 päivää (alue 2 että 116 päivää). Kun rituksimabi kuvataan 1 Jos tranzitornoй aplasticheskoй anemiaa (Vain punasolujen sukusolujen aplasia) ja 2 tapauksia hemolyyttinen anemia.

Lisäksi, rajoitettu määrä markkinoilletulon jälkeen raportoitu pitkäaikaista pansytopeniaa, hypoplasia luuytimen ja viivästyneen neutropenian (pidetään tilannetta myöhemmin 40 päivää viimeisen injektion, rituksimabi) potilailla, joilla on hematologisia maligniteetteja.

Sydän- haittatapahtumat. Sydän- reaktiot 3. ja 4. vakavuusasteen ovat hypotensio. Kuvattu harvinainen, kuolemaan johtaneita tapauksia sydämen vajaatoimintaa oireiden kehittymisen viikon kuluttua hoidon aloittamisesta rituksimabilla.

Infuusio tulee lopettaa vakavan, hengenvaarallisia rytmihäiriöitä. Potilaat, jotka kehittävät oireenmukaista rytmihäiriö, sydämen seurattava tarkoin aikana ja sen jälkeen seuraava rituksimabi-infuusio. Potilaat, jotka aikaisemmin sydänsairaudet, kuten rytmihäiriöitä tai angina, Tämä voi olla osoitus oireita hoidon aikana rituksimabi, Siksi ne olisi seurataan koko infuusion ajan ja välittömästi tämän jälkeen.

Keuhko-oireita. Kliinisissä tutkimuksissa, keuhkoihin kohdistuneita haittatapahtumia havaittiin 135 potilaat (38%). Yleisimmät haittavaikutukset mukana hengityselimiä: lisääntynyt yskä, nuha, bronkospasmi, hengenahdistus, poskiontelotulehdus. Kuten kliinisissä tutkimuksissa, ja markkinoille tulon huomautuksia oli rajoitettu määrä viestejä bronkioliitti obliteroiva, nalichestvuyushtem on vploty 6 kuukauden kuluttua rituksimabi-infuusio, ja rajoitettu määrä raportteja keuhkotulehduksen (mukaan lukien interstitiaalipneumonian), läsnäolo jopa 3 kuukauden kuluttua rituksimabi-infuusio (Jotkut näistä keuhkokomplikaatioiden johti kuolemaan). Turvallisuus uudelleen tai jatkaminen rituksimabia potilailla, joilla keuhkotulehdus tai bronkioliitti obliteroiva on tuntematon.

Uudelleenaktivoitumista hepatiitti B. Se raportoitu aktivoituminen hepatiitti B -viruksen kehittämiseen äkillinen hepatiitti, maksan vajaatoiminta ja kuoleman muutamassa potilailla, joilla hematologisen maligniteetteja, käsitelty rituksimabilla. Useimmat potilaat saivat rituksimabia yhdessä solunsalpaajahoidon. Mediaaniaika diagnostsirovaniya hepatiitti oli noin 4 Kuukauden alkamisen jälkeen ruiskeita ja noin rituksimabi 1 Kuukauden kuluttua viimeisestä annoksesta.

Potilaita, joilla on suuri riski hepatiitti B-infektio tulisi arvioida ennen rituksimabihoidon varten viruksen. Harjoittajien hepatiitti B olisi tutkittava huolellisesti merkkejä aktiivisen infektion ja oireita hepatiitista hoidon aikana rituksimabia, ja muutaman kuukauden kuluttua hänen. Kun kyseessä potilaan hepatiitti rituksimabin ja muu samanaikainen kemoterapiaa olisi kumottava ja asianmukainen hoito, Sisältää alkuperäisen viruslääkitystä. Riittämättömät tiedot, osoitetaan turvallisuutta uudelleen rituksimabin potilaiden, joka kehitti hepatiitin vuoksi reaktivaatio hepatiitti B -viruksen.

Immuuni / autoimmuunisairaus toivottuja reaktioita. Tällaisia ​​reaktioita on raportoitu, kuten uveiitin, näköhermotulehdus potilailla, joilla on systeeminen vaskuliitti, pleuraeffuusiota potilailla, joilla lupuksen kaltainen oireyhtymä, seerumitaudin moniniveltulehdus ja vaskuliitti kanssa ihottuma.

Harvinaisempia haittavaikutuksia havaittu. Kliinisissä tutkimuksissa, vähemmän 5% ja lisää 1% havaittu potilailla oli seuraavia haittavaikutuksia (syy-yhteyttä rituksimabia ei ole asennettu) - Levottomuus, ruokahaluttomuus, niveltulehdus, sidekalvontulehdus, masennus, ruoansulatushäiriö, Eden, giperkineziya, verenpainetauti, gipesteziya, gipoglikemiâ, kipu pistoskohdassa, unettomuus, rikkoo kyynelvuoto, pahanolontunne, ärtyvyys, neuriitti, neuropatia, parestesia, uneliaisuus, huimaus, alipainoinen.

Rituksimabi – Yhteistyö

Kun samanaikaisesti muiden monoklonaalisia vasta-aineita potilaille diagnostisiin tarkoituksiin, vasta-aineilla hiiren proteiineja tai vasta antihimernye, he voivat kehittää allergisen reaktion tai yliherkkyyttä.

Nimittämiseen syklofosfamidin, doksorubisiini, vynkrystynom, prednisolonia - lisääminen esiintymistiheyden myrkyllisiä vaikutuksia havaittiin. Pääministeri, luuydinsuppressiivisiin hematopoieesia, lisäävät myelosuppression.

Rituksimabi – Yliannos

O yliannostustapauksia kliinisissä tutkimuksissa ihmisillä ei ole noudatettu. Kuitenkin kerta-annoksen yli 500 mg / m² Emme ole tutkittu.

Annostelu ja hallinto

B /. Konsentraatti aiemmin laimennettiin infuusiopulloon (paketti) steriili, pyrogeeniton 0,9% vesiliuosta natriumkloridia tai 5% glukoosin vesiliuosta pitoisuuteen 1-4 mg / ml; annoksena infuusiona 375 mg / m² kehon pinta- 1 kerran viikossa 4 Aurinko; Aluksi infuusionopeus aikana ensimmäisen annoksen 50 mg / h asteittaisen lisääntymisen 50 mg / h välein 30 m (huippunopeus 400 mg / h:); myöhemmässä oikeudenkäynnissä voi aloittaa nopeus 100 mg / h, ja lisätä sen 100 mg / h välein 30 min max (400 mg / h:).

Rituksimabi – Varotoimet

Infuusiot ovat mahdollisia ainoastaan ​​sairaalassa tarkkailtavana onkologi tai hematologist, on kokemusta tällaisen hoidon, samalla valmis olla kaikki mitä tarvitset elvytys kokonaan. Koska hypotensioriskiä suositteli poistamista verenpainelääkkeiden 12 tuntia ennen ja koko infuusioajan. Sen tulisi noudattaa tiukasti infuusio, hyväksyttävää / tai hallinnon boluksen boluksen.

Estää kehitystä "sytokiinioireyhtymä" 30-60 minuuttia ennen jokaista menettely edellyttää sedaatiota: kipulääke / antipyreettistä (esimerkiksi parasetamolia) ja antihistamiini (difenhydramiini ja muut.) välineet, ja lisääntynyt riski allergisia reaktioita - kortikosteroidit. Lievä tai kohtalainen reaktio voidaan poistaa vähentämällä nopeutta, joka voidaan lisätä uudelleen häviämisen oireita. Useimmissa tapauksissa potilailla, joilla on haittavaikutuksia, ei hengenvaarallinen, rituksimabihoidon pystyi saattamaan.

Tuumorilyysisyndrooma. Yksittäisiä kuolemaan johtaneita havaittu kehittämisen yhteydessä tämän oireyhtymän potilailla, poluchavshih rituksimabi. Riski sairastua oireyhtymä oli suurempi potilailla, joilla on suuri määrä verenkierrossa pahanlaatuisten lymfosyyttien (≥25000 solua / mm²) tai korkea kasvain loading. Riskipotilaiden Tuumorilyysisyndrooman on tarpeen suorittaa ehkäiseviä toimenpiteitä (tarkkaa, suorittaa asianmukaisen laboratorion valvonta, Sisältää. Munuaisten toiminnan seurantaa ja elektrolyyttitasapainon, oireiden kehittymisen nopea tuumorilyysisyndrooman - suorittaa asianmukainen lääkehoito, elektrolyyttihäiriöiden korjaamista, dialyysi). Muutamissa tapauksissa jälkeen täydellinen helpotus oireiden edelleen rituksimabia yhdessä ehkäisy Tuumorilyysisyndrooman Fast.

Varovaisuutta tulee noudattaa (ensimmäinen käyttöönotto - alempi infuusionopeuteen, tarkkaa) potilailla, joilla on pahanlaatuinen taskut yhden koon lisää 10 cm halkaisijaltaan, tai verenkierrossa olevien pahanlaatuisten solujen ≥25000 solua / mm³ koska lisääntynyt vakavien haittavaikutusten. Koska suuri riski "sytokiinioireyhtymä" potilailla, joilla on kateissa ohjeita keuhkojen vajaatoiminta ja neoplastisia tunkeutuminen valo mahdollista vastaanottamiseen huolellista havainnointia, ja vasta sen jälkeen epäonnistumisen muiden hoitojen. Kehittämisen kanssa "sytokiinioireyhtymä" infuusio on keskeytettävä välittömästi ja alkaa intensiivinen oireenmukainen hoito.

Varo nimittää neutropeniaa sairastavilla potilailla (vähemmän 1500 solut 1 l) ja trombosytopenia (vähemmän 75000 solut 1 l); aikana säännöllistä seurantaa ääreisverenkierron solujen.

Immunisaatio. Turvallisuutta rokotus jollakin rokotteen, varsinkin elävän rokotteen, jälkeen rituksimabihoidon ei ole arvioitu. Kyky tarjota primaarinen tai anamnestinen humoraalinen vaste mille tahansa rokotteelle ei ole tutkittu hyvin.