Perinnöllinen hemolyyttinen anemia, liittyy erytrosyyttien Entsyymiaktiivisuuden rikkominen

Varhaisessa nelikymppisiä viime vuosisadan ilmestyi kuvaileva yksittäisistä perinnöllinen anemia, joilla ei ole ensisijainen, luonteenomainen (uskottiin tuolloin) allekirjoittaa tämän sairaudet - mikrosferosytoosi. Näitä anemioita kutsutaan ei sferosyyttinen. Niiden pääkriteereinä pidettiin erytrosyyttien muodon muutosten puuttumista., jonkin verran taipumusta lisätä punasolujen halkaisijaa, niiden normaali tai lisääntynyt osmoottinen vastus, vaikutuksen puute tai pernanpoiston puutteellinen vaikutus, resessiivinen perintö.

Se oli myöhemmin todettu, että merkittävä osa ns. perinnöllisistä ei-sferosyyttisistä hemolyyttisistä anemioista liittyy punasolujen entsyymien patologiaan. Muilla tämän ryhmän potilailla, erityisesti henkilöissä, erytrosyyteistä, joista sulkeumat - Heinzin pienet ruumiit havaittiin erityisellä tahralla, sitten löydettiin erilaisia ​​epänormaalin epävakaan hemoglobiinin variantteja.

Etiologia ja patogeneesi

Punasolujen entsyymien puute voi johtaa häiriöihin ATP: n tuotannossa niissä., mitä, vuorostaan, johtaa erytrosyyttien ionikoostumuksen rikkomiseen ja niiden eliniän lyhenemiseen. Muissa tapauksissa entsyymien aktiivisuuden rikkominen aiheuttaa punasolujen riittämätöntä kykyä vastustaa hapettimien vaikutuksia niihin., jonka seurauksena on hemoglobiinin hapettuminen ja tyydyttymättömien rasvahappojen peroksidien muodostuminen punasolujen kalvossa ja punasolujen akuutti kuolema. Lisäksi, punasolujen lisääntyneen hemolyysin syy voi olla entsyymien aktiivisuuden rikkominen, mukana ATP: n metaboliassa.

Tällä hetkellä yli 20 reaktiot punasolujen metaboliassa, joiden saarto lyhentää heidän elinikää.

Glukoosin hajoaminen punasoluissa pääasiassa glykolyysillä. Yksi glukoosimolekyyli jaetaan kahteen maitohappomolekyyliin (laktaatti) ilman molekyylihapen käyttöä. Punasolujen aineenvaihdunnassa, toisin kuin useimpien muiden kudosten aineenvaihdunnassa, trikarboksyylihapposykliä ei ole (Krebs) ja oksidatiivinen fosforylaatio, jossa glukoosi hajoaa hiilidioksidiksi ja vedeksi. Muissa kudoksissa 95 % energia ATP: n muodossa muodostuu vain trikarboksyylihapposyklissä 5 % energia saadaan glykolyysillä. Punasoluissa ainoa energialähde on glykolyysi.

Glykolyysimenetelmä koostuu sarjasta peräkkäisiä reaktioita. Heksokinaasin vaikutuksesta muodostuu glukoosiesteri - glukoosi-6-fosfaatti.

Heksafosfoisoisomeraasin avulla muodostuu fruktoosin fosforiesteri - fruktoosi-6-fosfaatti, ja sitten mukana 6-fosfofruktokinaasi - fruktoosidifosforihappoesteri - fruktoosi-1,6-difosfaatti.

Glukoosin muuntamiseen fruktoosi-1,6-difosfaatiksi tarvitaan kaksi ATP-molekyyliä, mutta tässä vaiheessa ei syntetisoida yhtä ATP-molekyyliä. Aldolaasientsyymin vaikutuksesta fruktoosi-1,6-difosfaatti jaetaan kahteen trioosifosfaattimolekyyliin. Muodostuu dioksiasetonifosfaatti ja glyseraldehydi-3-fosfaatti. Glyseraldehydi-3-fosfaatti muodostuu dioksiasetonifosfaatista, johon osallistuu trioosifosfaatti-isomeraasi.. Glyseraldehydi-3-fosfaatti hapetetaan, ja epäorgaanisen fosfaatin läsnä ollessa syntetisoidaan 1,3-difosfoglyseriinihappoa. Tätä reaktiota katalysoi glyseraldehydifosfaattidehydrogenaasi.

Seuraava vaihe on koulutus 3- fosfoglyserihappo fosfoglyseraattikinaasi-entsyymin ja ATP: n avulla. Toinen ATP-molekyyli syntetisoidaan pyruvaatin muodostumisen aikana fosfoenolipyruvaatista pyruvaattikinaasin vaikutuksesta. Täten, kulutetaan kaksi ATP-molekyyliä, ja neljä, koska kukin glukoosimolekyyli tuottaa kaksi pyruvaattimolekyyliä. Tämä pieni energiamäärä takaa punasolujen normaalin ionitasapainon..

Glykolyysi päättyy pyruvaatin pelkistymiseen laktaatiksi, joka tunkeutuu punasolujen kalvoon ja palaa trikarboksyylihapposyklissä muissa kudoksissa. Punasoluissa, toisin kuin muissa kudoksissa, glykolyysin aikana muodostuu 2,3-difosfoglyseriinihappoa suurina määrinä, yhdistyminen globiinin β-ketjuihin ja välttämätön hapen vapautumiseksi kudoksiin hemoglobiinin affiniteetin vähenemisen seurauksena happea varten.

Toinen tapa glukoosin hajoamiseen punasoluissa Onko pentoosifosfaattisykli, jonka aikana koentsyymin NADP pelkistynyt muoto muodostuu punasoluihin, tarvitaan glutationin palauttamiseksi. Vähentynyt glutationi punasoluissa on tärkein aine, antioksidantti. Glutationin sulfhydryyliryhmän aktiivista vetyä käytetään peroksidien neutralointiin, muodostuu kalvoon ja rikkoo sen eheyttä,

Tällä hetkellä kuvattu glykolyysientsyymien aktiivisuuden perinnölliset häiriöt - heksokinaasi, heksofosfaatti-isomeraasi-fosfofruktokinaasi, trioosifosfaatti-isomeraasi, glyseraldehydifosfaattidehydrogenaasi, 2,3-difosfoglyseromutaasi, 3-fosfoglyseraattikinaasi, pyruvaattikinaasit.

Kaikki nämä rikkomukset ovat hyvin harvinaisia.. Jopa pyruvaattikinaasipuutos, paljon yleisempi, kuin muut, kuvattu vähän enemmän kuin 200 tapaukset.

Niistä pentoosifosfaattisyklin entsyymien aktiivisuuden rikkomukset tärkein on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasiaktiivisuuden puute. Tämä punasolujen vika on yleisin perinnöllinen poikkeama.. 6-fosfoglukonaattidehydrogenaasiaktiivisuuden puute on paljon harvinaisempaa..

Alkaen häiriöt glutationijärjestelmän entsyymien toiminnassa glutationireduktaasin ja glutationiperoksidaasin puutos kuvataan.

Nukleotidimetaboliajärjestelmässä tunnetaan useita entsyymivirheitä.: adenylaattikinaasi, adenosiinitrifosfataasi ja pyrimidiini-5-nukleotidinukleosidaasi. Nämä rikkomukset ovat erittäin harvinaisia..

Anemian patogeneesissä, liittyy glykolyysientsyymien aktiivisuuden puutteeseen, tärkein rooli on energiantuotannon rikkominen, seurauksena erytrosyyttien ionikoostumus muuttuu, niiden käyttöikä lyhenee. Punasolujen tuhoaminen tapahtuu pääasiassa solunsisäisesti pernan ja maksan makrofageilla.

Jos pentoosifosfaattisyklin entsyymien aktiivisuutta on rikottu, punasolujen glutationijärjestelmän tuhoutuminen liittyy kalvon peroksidoitumiseen ja tapahtuu useimmiten altistettaessa hapettimille (huumeet), yleensä verisuonikerroksessa. Joskus näiden entsymaattisten häiriöiden yhteydessä tapahtuu punasolujen solunsisäinen tuhoutuminen., kliininen kuva, jota ei voida erottaa hemolyysistä anemiassa, liittyy glykolyysientsyymien puutteeseen.

Hemolyyttisen anemian kliiniset oireet glykolyysientsyymien puutteella

Hemolyyttisen anemian kliiniset oireet glykolyysientsyymien puutteella voivat olla erilaisia ​​- vaikeista oireettomiin muotoihin.. Useimmissa tapauksissa kliiniset oireet eivät voi erottaa yhtä entsyymipuutosta toisesta..

Suurimmalla osalla potilaista on lievä hemolyyttinen anemia, jossa hemoglobiinipitoisuus laskee jatkuvasti tasolle 5,59-6,83 mmol / l (90-110 G / l) ja säännölliset hemolyyttiset kriisit tätä taustaa vasten infektion tai raskauden aikana. Joillakin potilailla hemoglobiinipitoisuus ei koskaan vähene ja tauti ilmenee vain pienellä kovakalvolla.. Vaikea keltaisuus on paljon harvinaisempaa..

Perna on suurentunut useimmilla potilailla, joskus pitkälti. Pernan normaali koko ei sulje pois hemolyyttisen anemian esiintymistä, entsyymiaktiivisuuden heikkenemiseen. Joillakin potilailla maksa on suurentunut.

Yksittäiset kuvatut tapaukset perinnöllisestä glukoosifosfaatti-isomeraasiaktiivisuuden puutteesta, trioosifosfaatti-isomeraaseihin liittyi vaikea hemolyyttinen anemia. Fosfofruktokinaasiaktiivisuuden puutteella, heksokinaasi, 3-hemolyyttisen anemian fosfoglyseraattikinaasirata ei yleensä ole vakava. Alijäämän tapauksessa pyruvatekinazy, 2,3-difosfoglyseromutaasi, glyseraldehydrogeenifosfaattidehydrogenaasi sekä kliinisten oireiden puuttuminen, punasolujen entsymaattisen vian erittäin vakavia muotoja voidaan havaita.

Punasolujen entsyymien aktiivisuuden puutteen ja muiden perinnöllisten vaurioiden yhdistelmä on mahdollinen, esimerkiksi myasteenisen oireyhtymän kanssa, entsyymiaktiivisuuden heikkenemiseen, mukana lihaksen glykogeenin hajoamisessa, ihtyoosin kanssa jne.. Heksokinaasiaktiivisuuden puute, trioosifosfaatti-isomeraasi, anemian lisäksi leuko- ja trombosytopenia.

Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasiaktiivisuuden puutteella, 6-fosfoglukonaattidehydrogenaasi, glutationireduktaasi on yleisin akuutti hemolyyttinen anemia, liittyy lääkkeiden saanti. Tämä entsyymipuutos voi myös aiheuttaa pysyvän hemolyyttisen anemian kliinisen kuvan., ei eroa sen ilmenemismuotoilta ja hematologisilta parametreiltä hemolyyttisestä anemiasta, liittyy glykolyysientsyymien aktiivisuuden puutteeseen. Samalla havaitaan keltaisuutta., splenomegalia, jatkuva kohtalainen anemia.

Pyrimidiini-5-nukleotidaasiaktiivisuuden puutteelle on tunnusomaista erytrosyyttien voimakas basofiilinen punktio lievässä anemiassa. Perna on hieman suurentunut.

Hemolyyttisen anemian laboratorioindikaattorit, joilla on glykolyysientsyymien puute

Verikuva riippuu taudin kliinisistä oireista. Hemoglobiinin ja punasolujen määrä voi olla normaali, joskus havaitaan vaikea anemia (Hb 2,48-3,72 mmol / l, tai 40-60 g / l). Colour index lähellä ykköstä, hemoglobiinin keskimääräinen pitoisuus punasoluissa lähestyy normaalia.

Punasolujen morfologia voi olla erilainen - lievästä mikropallosytoosista makrosytoosiin. Vaikea anisosytoosi löytyy usein, poikilosytoosia, punasolujen polykromasia. Monissa anemian muodoissa punasolujen kohdentaminen määritetään, joskus havaitaan niiden basofiilinen puhkaisu. 3-fosfoglyserokinaasiaktiivisuuden puutteella havaitaan aallotetun reunan ja styloidisten kasvujen punasoluja, Jolly corpuscles, joilla on pyruvaattikinaasiaktiivisuuden puute - heterogeeniset punasolut. Tyypillisimmät ovat makrosyytit, yksittäisiä mikropallosyyttejä tarttuu, on taipumus litistää soluja, joskus havaitaan erytrosyytit, joissa on sileät reunat tai mulperinmarja. Glyseraldehydrofosfaattidehydrogenaasin aktiivisuuden puutteella on voimakas erytrosyyttien makroditoosi.

Valkosolujen ja verihiutaleiden määrä useimmilla potilailla normaali. Vain harvoissa tapauksissa kuvataan punasolujen yhdistetty entsymaattinen vika, leukosyytit ja Verihiutaleet. ESR on yleensä normaali.

Kaikille hemolyyttisen anemian muodoille, jatkuva hemolyysi, luuytimen punaisen verson tyypillinen ärsytys, yksi tai toinen aste retikulosyyttien lukumäärän kasvu.

Trepanobiopsia paljastaa useimmissa tapauksissa luuytimen hyperplasian erytrokaryosyyttien määrän lisääntymisen vuoksi, rasvan määrän väheneminen (keltainen) luuytimen.

Osmoottinen vastus punasolujen voi olla erilainen, vaikka samalla punasoluvirheellä.

Hemolyyttisen anemian erotusdiagnoosi glykolyysientsyymien puutteella

Aikaisemmin autohemolyysitestille kiinnitettiin huomiota. Sen piti, että tapauksissa, kun glukoosi korjaa hemolyysiä in vitro, glykolyysientsyymien vika on suljettu pois, kun taas näissä tapauksissa, kun glukoosilla ei ole vaikutusta, pyruvaattikinaasin tai muiden glykolyyttisten entsyymien aktiivisuuden puute on erittäin todennäköistä. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet tämän menetelmän suhteellisen arvon.. Autohemolyysin tulokset riippuvat sen asteesta tietyllä hetkellä, tämän potilaan patologisen prosessin vakavuus ja monet muut tekijät.

Laboratoriotestien joukossa, suuntaa antava, mutta tietyn tautiryhmän erottaminen on mahdollista, Heinz-kappaleiden ulkonäkö punasolujen β-asetyylifenyylihydrotsiinin kanssa inkuboinnin jälkeen. Heinz-kappaleet muodostuvat helposti, kun pentoosifosfaattisyklin entsyymien ja glutationijärjestelmän toiminta häiriintyy, ja myös epävakaan hemoglobiinin joidenkin muotojen läsnä ollessa.

Taudin kliiniset ja hematologiset ilmenemismuodot riippuvat jossain määrin vaurioiden tasosta, koska tärkeä ei ole pelkästään ATP: n muodostumisen rikkominen tietyn vian seurauksena, mutta silloinkin, mikä välituote kerääntyy perinnöllisen entsymaattisen vian sijainnista riippuen. Entsymaattisen häiriön heterogeenisuus on myös tärkeää vian samalla lokalisoinnilla.. Sekä hemoglobinopatioiden kanssa, erilaiset aminohapposubstituutiot punasolujen entsyymimolekyylissä voivat aiheuttaa erilaisia ​​muutoksia entsyymin toiminnassa, tästä syystä taudin kliinisten ilmenemismuotojen erot.