Vaikutusmekanismi lääkkeiden

Useimmissa tapauksissa, lääkeaine (ligandin) Sillä oli vaikutuksensa, sen on täytettävä kehon yksittäisiä komponentteja - tavoite reseptoreihin, molekyylirakenne, edustavat proteiini, vähemmän nukleiinihappo, lipidi tai muissa kokoonpanoissa, on järjestetty sisällä tai solujen pinnalla, joiden kanssa se on vuorovaikutuksessa, liipaisu ketju biokemiallisten ja fysikaalis-kemiallisia prosesseja, johtavat tiettyjä vaikutuksia.

On olemassa kahdenlaisia ​​kalvoreseptoreita - ionikanavia ja reseptorien, liittyy G-proteiiniin. Esimerkiksi, varten adetilholina ja samankaltaisille lääkkeille on tunnusomaista natriumkanavan. Asetyylikoliini vuorovaikutuksessa kanavan proteiinin, aiheuttaen konformaation muutoksen, siinä, jotka edistävät rungon kanavan ja tunkeutuminen natriumionien soluun. Tämä prosessi taustalla neuraalisen stimulaation. Jotkut lääkkeet, vuorovaikutuksessa natriumkanavan proteiinin, estää sen avaamisen, estäen siten hermo herätteen.

Sisäosaan solukalvon solujen liittyy ns G-proteiinin, joka tarjoaa synkronointi vuorovaikutusta lääkeaineen kanssa samanaikaisesti aktivoinnin vastaavien solunsisäisten kohdeproteiinien. Kuten kuviossa, lääkeainemolekyyli vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa (P) ulkopinnalla kalvon, joka aiheuttaa konformationaalisen muutoksen, reseptorin proteiinin. Tämän G -belok muuttaa sen aluerakenne, kulkeutuu kalvon tasossa entsyymien, jotka ovat ei-aktiivisessa tilassa solun sisällä. G -proteiini vuorovaikutus entsyymien (T) Se aiheuttaa niiden aktivoitumisen (LV / P / T). Noradrenaliinin, dopamiinin ja muita ligandeja vuorovaikutuksessa reseptorien kanssa on, G -proteiini. On syytä huomata,, että asetyylikoliini voi olla vuorovaikutuksessa ei ainoastaan ​​kanavan proteiinin, mutta myös reseptorien, G -proteiini.

Esiintymisen välisen vuorovaikutuksen ligandin ja tarve bioreceptors, että heillä on komplimentarnostyu, eli niiden välillä ei pitäisi olla tietty affiniteetti, tai affiniteetti (putkiko'oille, avaruuskonfiguraation, läsnä on vastakkaiset varaukset, jne.. d.). Esimerkiksi, positiivinen varaus eksogeenisen ligandin tulisi vastata negatiivinen varaus-reseptorin, radikaalit ja poolittomat aineet voivat sitoutua hydrofobisten alueiden reseptorin.

Niistä fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien lääkeaineiden, vaikuttaa niiden vuorovaikutusta reseptorien, pitäisi korostaa suuruus molekyylin, riippuen aineesta, joka voi olla vuorovaikutuksessa koko reseptorin tai sen osan. Suuruus lääkeainemolekyylin on riippuvainen kinetiikka ja sen läpi tunkeutuminen biologisia kalvoja. Tyypillisesti koon kasvaessa molekyylin lisää sen joustavuutta ja muodostumisen mahdollisuus van der Waalsin sidoksia makromolekulaarisen kumppani. Lisäksi, tärkeää stereokemia lääkemolekyyli. Alkaen, isomeeristä muotoa, jossa lääkeaine on, Se riippuu sen farmakologinen aktiivisuus. Ja on muistettava: jäykempi konformaation reseptorimolekyylin, mitä suurempi ero vaikutus stereoisomeerien.

huumeiden vuorovaikutus - reseptorin kustannuksella molekyylien välisiä sidoksia. Aluksi, aine puoleensa reseptorin kautta sähköstaattisten voimien, ja kun läsnä on komplementaarisuutta - muodostaa yhteyden reseptorin fysikaalisen ja fysikaalis-kemiallisten vuorovaikutusten (tunnettu siitä, huumeiden, jotka erittyvät organismista muuttumattomassa muodossa tai maloizmenennom) tai kemialliset vuorovaikutukset (luontainen yhdisteitä,, että tapahdu kemiallisia reaktioita elimistössä). Useimmat heikot van der Waalsin voimat ovat mukana päättämässä vuorovaikutuksen spe- lääkkeen biokemiallisten rakettijärjestelmiä. Vetysidoksia ovat mukana prosesseissa tunnustamisesta ja vahvistamisesta aine (ligandin) jotta biostructures. Ionisidoksiin esiintyä tapauksissa, kun lääkeaineita sisältää kationisia tai anionisia ryhmä, ja vastakkainen rakenteet ovat bioreceptors. ionisidosten muodostuu usein ensimmäisten vaiheiden välisen reaktion farmakologisten aineiden ja reseptorien. Tällaisissa tapauksissa lääkkeen vaikutusta on palautuva. Tärkeää muodostumista koordinaation kovalenttisidoksia. Niitä esiintyy johon vuorovaikutus alkyloivien aineiden biosubstrates, sekä lääkkeitä ja vastalääkkeet metallien muodostumiseen stabiileja komplekseja, kelaatit, esimerkiksi, unitiola arseenia tai tetatsin-kalsium lyijyä. Toimintaa näiden aineiden peruuttamaton.

Lisäksi, hydrofobinen vuorovaikutus on olemassa. Vaikka energia sen joukkovelkakirjoja on pieni, vuorovaikutus useita pitkiä alifaattisia ketjuja johtaa stabiileihin järjestelmiin. Hydrofobisten vuorovaikutusten rooli vakauttamiseksi konformaatiot biopolymeerien ja muodostumista biologisten kalvojen.

Aminohappotähteet proteiinin reseptorin molekyylit sisältävät polaarisia ja ei-polaarisia ryhmiä,, jotka määräävät muodostumista polaaristen ja ei-polaaristen siteitään ja lääkeaineiden. polaarisia ryhmiä (-OH, -NH, KUJERTAA-, -N₃H, =) tarjoaa koulutusta, pääasiallisesti, ioniset ja vetysidokset. ei-polaarisilla ryhmillä (vety, metyyli, sykliset radikaalit jne ..) muodostavat hydrofobisia sidoksia alhaisen molekyylipainon lääkeaineita.

Täten, lääke vuorovaikutus spesifisten reseptorien kanssa voi johtua eri kemiallisia sidoksia, erisuuret vahvuus. Niin, Esimerkinomaisessa vahvuus kurare aineiden sähköstaattiseen holinoretseptorami (ioni) vuorovaikutus on 5 kcal / mol, ioni-dipoli - 2-5 kcal / mol, dipoli-dipoli - 1-3 kcal / mol, vetysidokset - 2-5 kcal / mol, van-der-Waalsin joukkovelkakirjoja - 0,5 kcal / mol, hydrofobinen joukkovelkakirjoja - 0,7 Yksi kcal CH₂-ryhmä. Vähentämällä sidoksen vahvuus riippuu etäisyydestä atomien on sähköstaattinen vuorovaikutus r^-2, ioni-dipoli - r^-3, dipoli-dipoli - r^-4, vetysidokset - r^-4, van-der-Waalsin joukkolainat - r^-7. Tällainen yhteys voidaan loukata, jolloin palautuminen lääkkeiden vaikutusta. Vahvempia kovalenttisidoksellisia, jotka tarjoavat pitkäaikaista ja usein peruuttamattomia vaikutuksia Aineiden, esimerkiksi, alkyloivat syöpälääkkeiden. Useimmat lääkeaineet reversiibelisti sitoutuu reseptoreihin. Jossa, yleensä, luonne yhteys on erittäin monimutkainen: se voi osallistua samanaikaisesti ioni, dipoli-dipoli, van der Waalsin, hydrofobisia ja muiden viestintämuotojen, joka on suurelta osin määräytyy täydentävät aineen ja reseptorin ja, vastaavasti, lähentymisen astetta välillä.

Vahvuus sitoutumisen aineiden reseptoreihin nimitystä "affiniteetti". Aineet, Se vaikuttaa samoihin reseptoreihin, voi olla niitä kohti eriasteisia affiniteetin. Näin ollen aineet, joilla on suurempi affiniteetti saattaa siirtää materiaalia vähemmän yhdisteiden affiniteetti reseptoreihin. Määrittää välistä tasapainoa "käytössä" reseptorit (DR), vapaa ja vapaa-reseptorin materiaali (D) käytetyt dissosiaatiovakio (K_D), joka on määritelty seuraavan kaavan:

K_D=[D]*[R]/[ DR]

Negatiivinen logaritmi K_D (pR_D) Se on mitta affiniteetin. Luonnehtia affiniteetti käytetään usein indikaattorina PD₂, t. se on. negatiivinen logaritmi EY₅₀, (pitoisuus, jossa se aiheuttaa vaikutus, säveltäminen 50% suurimmasta vaikutuksen).

Erilaisia ​​kemiallisia sidoksia yhteistyön ja niiden eriarvoinen vahvuus, tai välinen affiniteetti ligandin ja monimutkainen rakenne selitetään bioreceptors lääkkeiden, jotka sisältävät eri reaktiivisuudet radikaaleilla ja moniulotteinen tilavuuden muoto, sekä monimutkaisuus vuorovaikutusprosessit, usein esiintyviä useassa vaiheessa (vaihe): Kompleksin muodostuminen lääkeaineen - reseptori; molekyylinsisäinen ryhmittely; kompleksin dissosioituminen.

Täten, farmakologinen vaikutus saattaa aiheuttaa vain aineita, joilla on voimakas affiniteetti bioreceptors. Voimakkuus vaikutus riippuu lääkeaineen pitoisuus ja kokonaismäärä reseptorien.

Jos aineet on riittävästi luontaista aktiivisuutta, niitä kutsutaan agonistit. Alle luontainen aktiivisuus tarkoittaa kykyä agonistien aiheuttaa biologinen vaikutus muuttamalla konformaatiota reseptorin, t. se on. kyky aktivoida reseptorin ligandin. Tämä ilmiö pidetään monimutkainen affiniteetin agonisti-reseptorin traneduktoru, muuntaminen ulkoisen signaalit sisäiseen kutsuttiin transduktio. Solunsisäistä signaalitransduktiota on perusta prosessien, koska supistuminen lihassyiden, solunjakautumisen, nopea lisääntyminen, erilaistumista, jne.. Se on nyt vakiintunut, että monet aineet (hormonit, bioaktiivisia peptidejä, nukleotidin, steroidit, alhaisen molekyylipainon biosäätelijöillä et ai.) solu on spesifinen reseptori. Vuorovaikutus näiden aineiden spesifisten reseptorien kanssa on muodostettu näiden toisiolähettejä (välittäjäaineita), jotka laukaisevat biokemiallisten reaktioiden.

On käsite "osittaiset agonistit"- huumeet, että, sitoutumalla reseptoreihin, älä anna mahdollisimman tehokkaasti. Tämä outo ilmiö on oletettavasti selittää epätäydellinen (at) riippuvuus lääkkeen affiniteetti - reseptorin traneduktoru. Esimerkiksi, nalorfiini osittainen agonisti opioidireseptoriagonistiaktiivisuutta toimii samalla tavalla täyttämään näitä morfiini reseptorien, vaikka heikompi kuin viime. Samaan aikaan niiden yhteishaussa nalorfin heikentää tai eliminoi morfiinin; erityisesti, eliminoitu lamaannuttava vaikutus morfiinin hengitystä. Isoprenaliini - todellinen agonisti, ja prenalteroli - osittainen agonisti β-adrenergisen reseptorin. Mukaan reseptoriin teoria, totta agonisti voi aiheuttaa maksimaalisen vasteen, vaikka se on vuorovaikutuksessa vain osan reseptorin.

Erityiset reseptorit voivat olla samoja tai erilaisia ​​sitoutumiskohtia agonistien ja antagonistien. Erilaista sitoutumiskohtaa eri agonistit. Siinä tapauksessa, kun agonisti ja antagonisti ovat samat sitoutumiskohdan ja eston toiminnan antagonistin reseptoriin on kokonaan poistettu lisäämällä agonistikonsentraatio (suurin vaikutus agonistin), suhde antagonisti ja agonisti kutsutaan kilpailukykyinen antagonismi. Jos sitoutumiskohta agonisti ja antagonisti ovat eri, niiden välinen suhde on määritelty ei-kilpailukykyinen antagonismi. Luonnehtia antagonisteja käytetään usein indikaattorina pA₂ (negatiivinen logaritmi antagonistin molaarinen konsentraatio, jossa standardin agonistin vaikutusta, sen pitoisuus tulisi kaksinkertaistaa).

Yhteydessä koko organismin agonisteja ja antagonisteja aiheuttaa muutoksia erilaisia ​​fysiologisia toimintoja. Antagonisteista näin määritelty, ne estävät vaikuttaa spesifisten reseptorien kanssa, joka vastaa luonnollisia ligandeja (esimerkiksi, M-kolinergisen reseptorin antagonisti atropiini inhiboi asetyylikoliinin agonistin). Muutokset, jotka on kytketty suoraan vuorovaikutukseen aineiden kanssa spesifisten reseptorien, kutsutaan "ensisijainen farmakologinen vaste, joka voisi olla alku sarjalle reaktioita, johtaa stimulaation tai inhibition tiettyjen fysiologisten toimintojen ".

Muutokset toiminnot elinten tai järjestelmien (esimerkiksi, Muutokset vahvuudessa ja sykkeen, sävy sileän lihaksen sisäelimissä, Umpieritysrauhaset, AD ja muut.), aiheuttama lääkeaineen, kutsutaan farmakologisia vaikutuksia aineen. Niin, sydänglykosidit ensisijaisen farmakologisen vasteen estämällä Na + kuljetusaktiivisuutta, K-ATPaasin sydänlihaksen kuitujen, joka pidetään mahdollisimman spesifinen reseptori sydänglykosidit. Tässä suhteessa, K + häiriintynyt virtaus lihassäikeiden ja ulostulo kuidut Na +, Ca2 + pitoisuus kasvoi sytoplasmassa, joka edistää vuorovaikutusta aktiini ja myosiinin. Tulos Näiden muutosten on lisätä vahvuus sydämen supistumista, että tärkein farmakologinen vaikutus sydänglykosidien.

Pitkittynyt altistuminen spesifisten reseptorien agonistit liittyy usein vähennys niiden herkkyys. Tämä voi liittyä muutoksiin reseptorien, vähentää niiden määrää (tiheys) tai rikkoo prosessien, että seuranta-reseptorin stimulaatio. Tässä farmakologinen agonistivaikutuksia tullut vähäisempiä.

Täten, farmakologisia vaikutuksia eniten huumeita liittyvät niiden vaikutukset vastaaviin tiettyihin reseptoreihin.

Aineet, joilla on suuri affiniteetti bioreceptors ja alhainen sisäinen aktiivisuus kutsutaan antagonistit, tai blokatorami, koska ne, aiheuttamatta muutoksia konformaatioon bioreceptors, häiritsevät vuorovaikutusta hänen endogeenisten ja / tai eksogeenisten ligandien agonisteina. On myös niin kutsutut "sekundaarinen tai mykistää reseptorien, lääkeaineet, jotka sitoutuvat, mutta ei ole farmakologisesti vaikuttavien. Nämä "hiljainen" reseptorit ovat useimmiten läsnä proteiineissa ja veriplasman (mutta se voi olla kudoksissa). Yhdiste, jolla on "mykistys" reseptoriin johtaa pitoisuuden vähenemistä vapaan lääkeaineen, ja näin ollen vähentää terapeuttisen vaikutuksen.

Lukuisia moderneja teorioita, selittää mekanismin ligandi-reseptori-vuorovaikutuksen, reseptorit itse tila, epäsuhta määrän välinen miehitetyn reseptorin ja lopullinen reaktio, tehokkuuden muutoksia signaalin lähetyksen ja olemassaolo tarpeeton reseptorien ja osittaiset agonistit jne.. d. Se muodosti perustan ajatuksia vaikutusmekanismi edustajista eri lääkeryhmien. Näiden vuorovaikutusten luokitellaan reseptoreiden kanssa tapahtuvan vuorovaikutuksen ja kemiallisen vuorovaikutuksen.

Mekanismi vuorovaikutusta lääkeaineiden bioreceptors Se voidaan esittää seuraavan kaavion: kullekin ligandille (lääkeainetta tai fysiologista substraattia) Se sitoutuu tiettyyn sivustoon tiettyyn reseptoriin. Reseptoreja suoraan tai epäsuorasti säädellä virtausta ionien (1) ja / tai muihin solunsisäisiin prosesseihin (eritystä ja lihasten supistumisen) tai käynnistää järjestelmän proteiinien guaninnukleotidsvyazyvayuschih (G-proteiineihin), mitä, vuorostaan, parantaa aktivointi toisiolähettisysteemin entsyymi. Sytoplasmassa on useita erilaisia ​​toisiolähettivastetta, polttamalla eri kohdeproteiinien, kuten proteiini- kinazı. Viimeisen vaikuttavat tiettyihin alustoissa ja välittävän farmakologinen vaikutus.

Esillä olevan kuvauksen voidaan nähdä, että lääkkeiden vaikutusta suoritetaan seuraavista mekanismeista:

• fysiologisen kudoksen toiminnan (esimerkiksi, supistumiskykyinen, sekretorinen) voidaan säädellä useiden reseptorien, ja täten, ja erilaisten ligandien;
• vuorovaikutusta lääkeaineen ja reseptorin kudoksen tai elimen vaste voi olla useita välivaiheita, erityisesti, aktivointi liittyvää reseptorien, toisen välittäjän järjestelmien;
• tehokkuuden mekanismien, vastaa sekvenssin ärsyke-vaste-, ja reseptori tiheys voi vaihdella kudoksesta kudoksen.

Terapeuttinen vaikutus tiettyjen lääkkeiden johtuu niiden suora (ei ole sidottu tiettyihin reseptoreihin) kemiallinen vuorovaikutus endogeenisen yhdisteitä tai muita vuorovaikutuksen mekanismien (Osmoottinen paine, adsorptio). Joten osmoottisen diureetit - mannitoli, urea - ei ole erityisiä reseptoreita. Nämä aineet lisäävät osmoottista painetta munuaistiehyeitä, siten häiriintynyt veden uudelleen imeytymistä, ja lisääntynyt diureesi. Spesifisten reseptorien kanssa ei ole yhdistetty toiminta adsorboituvaa ainetta, happamuutta diureetit.

Antasidit (esimerkiksi, alumiinin tai magnesiumin hydroksidit) saatetaan reagoimaan kloorivetyhapon kanssa, jolloin muodostuu lievää happamien elintarvikkeiden. kelatointiaineet, sitoutuu tiettyjen metallien, inaktiivinen muoto kemialliset kompleksit.

Syventämisen tietoa rakenteesta ja mekanismi reseptorin mahdollisten farmakodynaamisten lääkkeiden yhteisvaikutuksia solutasolla on tehty mahdolliseksi niiden määrätietoinen luominen, sekä selitys, miksi tällainen vaikutus voi olla huumeita, eri, ensi näkemältä, sen rakenne. Eräs esimerkki tällaisen ilmiön voidaan käyttää estradiolin ja dietyylistilbestrolin trans - synteettinen analogi, naisen seksuaalisen. Niiden rakenteellinen molekyylejä eri, mutta sisältää samat ominaisuudet ja mitat funktionaalisten hydroksiryhmien, ne sijaitsevat samalla puolella ja suunnattu avaruudessa, jolloin molekyylit nämä yhdisteet voivat olla vuorovaikutuksessa saman reseptorin ja aiheuttavat samanlaisia ​​farmakologisia vaikutuksia.

välineet, että huumeet aiheuttavat näitä tai muita farmakologisia vaikutuksia, kutsutaan "toimintamekanismit". Tätä konseptia käytetään selittämään lääkkeiden vaikutusta molekyylitasolla, elinten ja järjestelmä tasoilla. Esimerkiksi, antikolinesteraaseja vaikutusmekanismi molekyylitasolla alenee salpauksen asetyylikoliiniesteraasin reaktiolla esteraasin ja sen anioniset keskukset. Samaan aikaan, selittää mekanismia verenpainetta alentavaa vaikutusta antikolinesteraaseja, merkitty syystä tämän vaikutuksen ja vasodilataatio bradykardia, t. se on. ottaen huomioon tämän vaikutuksen mekanismiin on elimen tasolla.

Tutkimuslääkeryhmään toimintamekanismit ovat jatkuvasti, jolloin esitys vaikutusmekanismi lääkeaineen kuin uusia tietoja ei voi ainoastaan ​​tulla yksityiskohtaisempia, mutta myös vaihdella huomattavasti.