Lopinaviiri

Kun ATH: J05AE06

Farmakologinen vaikutus

Viruslääke, HIV-proteaasi-inhibiittori-1: n ja HIV-2. HIV-proteaasin esto estää virusproteiinien synteesiä, Tämä johtaa muodostumista незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Farmakokinetiikka

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 kertaa pienempi kuin ritonaviiri.

При Css в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% Se sitoutuu proteiineihin. Лопинавир связывается как с кислым α1-гликопротеином, ja albumiini, но имеет более высокое сродство к кислому α1-гликопротеину.

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием изоферментом системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Plasman löytyy vähintään 13 lopinaviirin oksidatiivista metaboliittia. Tärkeimmät aineenvaihduntatuotteet, on antiviraalinen aktiivisuus, on 4-hydroksi- ja 4 gidroksimetabolitnye isomeerisen paria.

Выводится с преимущественно с калом (неизмененный лопинавир – 19.8%) , меньшая часть – с мочой (неизмененный лопинавир – 2.2%).

Puhdistuma lopinaviirin nauttimisesta 5,98 ± 5,75 l / h.

Todistus

Aids (в составе комбинированной терапии с ритонавиром).

Annostusohjelman

Yksittäinen, в зависимости от возраста пациента, применяемой лекарственной формы и схемы терапии.

Sivuvaikutus

Haittavaikutukset, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.

Vuodesta ruoansulatuskanavan: vatsakipu, ripuli, nielemisvaikeudet, ruoansulatushäiriö, ilmavaivat, oksentelu, pahoinvointi.

Vuodesta keskus- ja ääreishermoston: unettomuus, päänsärky, masennus, parestesia.

Sydän-ja verisuoni-järjestelmä: verenpainetauti, verisuonitauteja.

Aineenvaihdunta: ruokahaluttomuus, laihtuminen.

Puolelta sukuelimiin: hypogonadismin, kuukautisia, vähentynyt libido.

Iho ja ihonalainen rasva: lipodystrofia, ihottuma.

Muut: voimattomuus, kuume, vilunväristykset, keuhkoputkentulehdus, lihaskipu.

Vasta

Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, terfenadiini, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, ergotalkaloidit (Sisältää. ergotamiinia, digidroergotamin, ergometriini, metyyliergometriini), lovastatiini, simvastatiini, Hypericum perforatum, rifampisiinin, vorikonazolom; повышенная чувствительность к лопинавиру.

Raskaus ja imetys

Raskaus voi vain, kun aiottu hyödyt äidille arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski sikiölle.

Tarvittaessa käyttää imetyksen aikana pitäisi päättää asiasta päättymisestä imetyksen.

Varoitukset

С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, kirroosi, lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, повышении активности печеночных ферментов, hemofilia ja B, dyslipidemia (Sisältää. hyperkolesterolemia, gipertrigliceridemii), iäkkäillä potilailla (vanhempi 65 vuotta).

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита.

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, Niska, появлением “горба буйвола”, уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Potilaat, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, Sisältää. с применением сочетания лопинавира и ритонавира, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (Sisältää. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis cariniin, Sytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении комбинации лопинавир/ритонавир в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. В период лечения необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Tunnettu, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (Sisältää. прием ГКС, Alkoholin väärinkäyttö, korkea BMI, выраженная иммуносупрессия). Erityisesti, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, munuaisten tai sydämen, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 Kuukautta ennen 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/ не изучалось у детей.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Одновременное применение лопинавира и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (Sisältää. антагонистов кальция производных дигидропиридина, HMG-CoA-reduktaasin, иммунодепрессантов и сильденафила) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при “первом прохождении” через печень.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Muut lääkkeet, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

При одновременном применении с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови (механизм взаимодействия неизвестен).

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались повышение активности КФК, mialgii, lihastulehdus, редко – рабдомиолиз.

У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 mg 2 в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изоферментов CYP3A и, vastaavasti, снизить концентрации других ингибиторов протеазы.

Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При комбинации лопинавир/ритонавир с ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира в плазме крови, при этом AUC существенно не изменяется. Sovellettaessa lopinaviiri / ritonaviiri-annos 400/100 mg 2 может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/ в комбинации с индинавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита.

Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 mg 2 наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 mg 2 с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 mg 3 Sovellettaessa lopinaviiri / ritonaviiri-annos 400/100 mg 2 может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/ не изучалось.

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Концентрации фенирамина, xinidina, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина (On suositeltavaa, että seuranta INR).

Fenobarbitaali, фенитоин и карбамазепин индуцируют изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира.

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 ja 5.7 kertaa, vastaavasti.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, возможно ухудшение вирусологического ответа и потенциальное развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изоферментов CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изоферментов CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, Sisältää. rabdomyolyysi.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изоферментов CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 ja 5.9 kertaa, vastaavasti. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром.

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме.

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.