Etraviriini

Kun ATH: J05AG

Farmakologinen vaikutus

Antiviraalinen (HIV) välineet. Ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estää HIV-1. Suoraan sitoutuu ja estää käänteiskopioijaentsyymin РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, koska ne tuhoavat katalyyttisiin paikkoihin entsyymin. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, Ihmisen perifeerisen mononukleaarisolut ja monosyyteissä / makrofageissa ihmisen. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, IN, FROM, D, IS, F, G) ja ensisijainen isolaatteja G, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 että 21,7 nM. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (alkaen 65) kantoja HIV-1, jossa on yksi aminohapposubstituutio asemassa RT-, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, mukaan lukien yleisimmät mutaatiot K103N ja Y181C. Aminohapposubstituutioita, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, mutaatiot Y181I (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). Antiviraalinen aktiivisuus soluviljelmissä etraviriini vastaan 24 HIV-1-kantoja, joissa on useita aminohapposubstituutioita, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, samanlainen aktiivisuus villikantojen HIV-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, ja valinta kantoja HIV-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, joista usein seuraavia: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) olivat V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (alkaen 65) HIV: n mutanttikantoja-1, mutaatiota kantavasta, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. Muita kantoja Aminohappokohtien, liittyy alentunut herkkyys etraviriinin ja efavirentsin, vaihteleva. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 nM 83% alkaen 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, efavirentsia ja / tai nevirapiini.

Farmakokinetiikka

Абсорбция препарата (terveillä ihmisillä) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% ja 51% — при приеме натощак, point O. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 ei. Yhteydenotto proteiineja - 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (vähemmän) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, ei ole kliinistä merkitystä. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). Paavali, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

Todistus

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (in yhdistelmähoito).

Vasta

Yliherkkyys, raskaus, maidoneritys, lapsuus (että 18 vuotta). Для ЛФ содержащих лактозу (lisäksi): Laktoosi-intoleranssi, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Annostusohjelman

Sisällä, aterian jälkeen, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 mg 2 раза в день в одно и то же время. Suurin vuorokausiannos - 400 mg.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (enintään 6 ei), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Jos yli 6 ч после необходимого времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (varten 1 tuntia ennen tai jälkeen 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) mennessä 400 mg 1 kerran päivässä.

Sivuvaikutus

Taajuus: Usein (lisää 1/10), usein (lisää 1/100 vähemmän 1/10), harvoin (lisää 1/1000 vähemmän 1/100).

Vuodesta CCC: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, Eteisvärinä, angina, aivoverenvuotoon aivohalvaus.

Sivulta hematopoiesis: Parts - trombosytopenia, anemia.

Vuodesta hermosto: часто — периферическая нейропатия, päänsärky, hälytys, unettomuus; нечасто — судороги, romahdus, muistinmenetys, vapina, uneliaisuus, parestesia, gipesteziya, hypersomnia, sekaannus, sekavuus, painajaisia, unihäiriöt, hermostuneisuus, epätavalliset unet.

Aistit: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, huimaus.

Hengityselimet: harvoin - bronkospasmi, hengenahdistus aikana liikuntaa.

Vuodesta ruoansulatuskanavan: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, ripuli, oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu, ilmavaivat, mahakatarri; нечасто — панкреатит, hematemeesi, suutulehdus, ummetus, kuivuus suun limakalvon, vomiturition, maksatulehdus, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, gepatomegaliya.

Potilaat, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

Vuodesta virtsaelimet: часто — почечная недостаточность.

Iholle: часто — сыпь; нечасто — отек лица, липогипертрофия, yö hiki, liikahikoilu, scrapie, kseroosin, lipodystrofia, angioedeema, erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä.

Aineenvaihdunta: часто — сахарный диабет, giperglikemiâ, hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia, hyperlipidemia, Dyslipidemia; harvoin – ruokahaluttomuus.

Laboratoriolöydökset: увеличение амилазы, lipaasi, kokonaiskolesteroli, LDL, TG, Glukoosi, GOLD, TOIMIA, neutropenia.

Muut: usein väsymys; нечасто — вялость, синдром восстановления иммунитета, yliherkkyys, gynekomastia.

Наиболее частыми побочными эффектами были: ihottuma, ripuli, pahoinvointi, hypertriglyseridemia.

Самая частая причина отмены препарата: ihottuma (легкая или умеренно выраженная, обычно макулярная, макуло-папулезная или эритематозная), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (ei enää 0,5%) были приобретенная липодистрофия, angioedeema, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

Harvoin (vähemmän 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Yliannos

Hoito: keinotekoinen oksentelu, mahanhuuhtelu, Aktiivihiili, simptomaticheskaya hoito.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Pääministeri, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, Siis, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, Siis, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 mg 1 kerran päivässä. Abakaviiri, эмтрицитабин, lamivudiini, stavudiini, зидовудин выводятся преимущественно почками, luultavasti, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 mg 1 kerran päivässä) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 mg 2 kerran päivässä) с этравирином, tk. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (включая саквинавир) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 mg 2 kerran päivässä) и этравирин не рекомендуется, tk. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 mg 2 kerran päivässä) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 mg 1 kerran päivässä), дарунавир/ритонавир (600/100 mg 2 kerran päivässä), лопинавир/ритонавир (400/100 mg 2 kerran päivässä), саквинавир/ритонавир (1000/100 mg 2 kerran päivässä) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 kerran päivässä) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 mg 2 kerran päivässä) предполагается, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 mg 2 kerran päivässä) можно применять без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (Amiodaroni, bepridiili, disopyramidi, flekainid, lidokain (I /), meksiletiini, propafenoni, kinidiini), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, mahdollisesti, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, fenoʙarʙitalom, fenytoiini (индукторы изоферментов системы CYP450), tk. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, vastaavasti, терапевтического эффекта.

Flukonatsoli, itrakonatsoli, ketokonatsoli, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. Toisaalta, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, ja siksi, ilmeisesti, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 mg 2 kerran päivässä) plasmassa 53%; Kuitenkin, концентрация его активного метаболита (14-hydroksi-klaritromysiini) kasvaa 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Siksi, infektioiden hoidossa, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. Pääministeri, esimerkiksi, atsitromysiini.

Rifampisiini, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, tk. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, vastaavasti, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 mg 1 kerran päivässä) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, ja siksi, ilmeisesti, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Deksametasoni (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, vastaavasti, терапевтического эффекта. Deksametasoni (кроме наружного применения) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, erityisesti pitkäaikaishoidossa.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (ethinylestradiol, noretisteronin) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

Mäkikuisma (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, tk. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, vastaavasti, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 mg 1 kerran päivässä) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

Pravastatiini, ilmeisesti, не взаимодействует с этравирином.

Lovastatin, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Fluvastatiini, розувастатин и, vähemmän, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Ranitidiini (150 mg 2 kerran päivässä) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (cyclosporine, sirolimus, takrolimuusia) On pidettävä huolta, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 mg) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% ja 41% vastaavasti).

Omepratsoli (40 mg 1 kerran päivässä) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Paroksetiini (40 mg 1 kerran päivässä) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: amprenaviiri, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinaviiri, nelfinavirom, ritonavirom, sakinaviirin ja tipranaviirin; nukleosidi- tai nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät: tsalsitabiinia, didanozinom, stavudiini, abakaviiri ja tenofoviiri; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: EFV, delavirdiini ja nevirapiini, sekä yhdessä fuusio enfuvirtidin.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, lamivudiinia ja tsidovudiinia.

Varoitukset

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, ja, mahdollisesti, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Среди пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (korkeassa iässä, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, jos välttämätöntä, hoito.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, efavirentsia ja / tai nevirapiinia potilaille, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.