Aprepitantti

Kun ATH:
A04AD12

Ominainen.

Antiemeettisten. Valkoinen tai lähes valkoinen kiinteä aine, käytännöllisesti katsoen liukenematon veteen, trudnorastvorimoe etanoli- ja izopropilacetate-ja malorastvorimoe в ацетонитриле. Moolimassa 534,43.

Farmakologinen vaikutus.
Antiemeettisten.

Sovellus.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Vasta.

Yliherkkyys, vakava maksan vajaatoiminta (>9 huomauttaa Child-Pugh); одновременное применение с пимозидом, terfenadiini, astemitsolia ja sisapridia (cm. «Vuorovaikutus»).

Rajoitukset.

Lapsuus (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Raskaus ja imetys.

Teratogeeniset vaikutukset. Tutkimus teratogeenisyyden, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 mg / kg / vrk (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Luokan toimia sikiö FDA-B. (Tutkimus eläinten lisääntymiseen ei tuonut esiin vaaraa haitallisia vaikutuksia sikiöön, ja riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole tehty.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Tuntematon, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Sivuvaikutukset.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% potilaat, получавших апрепитант, verrattuna 68% potilaat, находящихся на стандартной терапии. Alla olevassa taulukossa haittavaikutukset, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Pöytä

Sivuvaikutukset, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

	Aprepitantti (N=544), %	Стандартная терапия (N=550), %
Koko keho
Vatsakipu	4,6	3,3
Слабость/утомляемость	17,8	11,8
Nestehukka	5,9	5,1
Huimaus	6,6	4,4
Kuume	2,9	3,5
Заболевания слизистых оболочек	2,6	3,1
Vuodesta ruoansulatuskanavan
Ummetus	10,3	12,2
Ripuli	10,3	7,5
Дискомфорт в эпигастрии	4,0	3,1
Mahakatarri	4,2	3,1
Närästys	5,3	4,9
Pahoinvointi	12,7	11,8
Oksentelu	7,5	7,6
Anoreksia	10,1	9,5
Vuodesta hermosto
Päänsärky	8,5	8,7
Unettomuus	2,9	3,1
Muut
Tinnit	3,7	3,8
Neutropenia	3,1	2,9
Ikotech	10,8	5,6

Lisäksi, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (esiintymistiheys >0,5% ja suuremmat, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Koko keho: lisääntynyt hikoilu, turvotus, vuorovesi, pahanolontunne, злокачественная опухоль, lantion kipu, septinen sokki, ylähengitysteiden infektio.

Verenkiertoelimistön: syvä laskimotukos, Hypertensio / hypotensio, sydäninfarkti, keuhkoveritulppa, takykardia, anemia, kuumeista neutropeniaa, trombosytopenia.

Ruoansulatuselimistö: happo refluksi, nielemisvaikeuksia häiriö, dysgeusia, ruoansulatushäiriö, nielemisvaikeudet, ilmavaivat, ummetus, повышение слюноотделения, makuhäiriöt, lisääntynyt ruokahalu, kasvu transaminaasit (GOLD, IS).

Нервная система и органы чувств: ääreishermosairaus, сенсорная нейропатия, levottomuus, sekavuus, masennus.

Hengityselimiä: назальная секреция, nielutulehdus, расстройство голоса, yskä, hengenahdistus, alahengitystieinfektiot, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, keuhkotulehdus, hengitysvajaus.

Muut: kaliopenia, diabetes, laihtuminen, lihasheikkous, lihaskipu, lihaskipu, hiustenlähtö, ihottuma, dizurija, munuaisten vajaatoiminta.

Lisäksi, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, sekavuus, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Yhteistyö.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (annos 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadiini, astemitsolia ja sisapridia (cm. "Vasta"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(-)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% kautta 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, epätodennäköinen (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (nauttiminen) sisään 2,2 ajat, для метилпреднизолона, вводимого в/в, - Vuonna 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 ajat. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (etoposidia, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alpratsolaami, triatsolaami), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, täten, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Pöytä. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 kahdesti päivässä 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 ajat. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 tai 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% ja C_max suunnilleen 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Yliannos.

Oireet: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg tai 375 mg päivittäin 42 päivää) свидетельствуют о его хорошей переносимости. Sisään 1 kärsivällinen, hyväksyminen 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Hoito: on lääkkeen käyttö lopetettava, контроль за состоянием пациента; tarvittaessa - oireenmukainen hoito. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Vastamyrkky on tuntematon. Hemodialyysi ei ole tehokas.

Annostelu ja hallinto.

Sisällä (riippumatta aterian), aikana 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-reseptorit. Suositeltu annos: 125 mg 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Varotoimet.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (Sisältää. некоторые химиотерапевтические препараты), tk. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Potilaat, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (alkaen 5 että 9 huomauttaa Child-Pugh) Annosta ei tarvitse. Potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml / min,), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, Hemodialyysin, Annosta ei tarvitse. Iäkkäät potilaat (65 ja vanhemmat) Annosta ei tarvitse. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.