VFEND (Pills)

Aktiivne materjal: voriconazole
Kui ATH: J02AC03
CCF: Противогрибковый антибиотик
ICD-10 koodid (tunnistus): B37.1, B37.6, B37.7, B37.8, B44, B48.2, B48.7, Z29.8
Kui CSF: 08.01.01
Tootja: HEINRICH MACK NACHF. GmbH & Co. KG (Saksamaa)

Annustamisvorm, koostis ja pakend

Pills, kaetud Valge või peaaegu valge, ümber, Lenticular, Graveeritud “Pfizer” ühel poolel ja “VOR50” – veel.

Abiained: laktoosmonohüdraat, eelgeelistatud tärklist, naatriumkrosskarmelloosi, povidoon, magneesiumstearaat.

Koosseisu kest: опадрай белый OY-LS-28914 (gipromelloza, Titaandioksiid, laktoosmonohüdraat, glütserooltriatsetaat).

2 Arvuti. – villid (1) – pakkides papp.
7 Arvuti. – villid (1) – pakkides papp.
7 Arvuti. – villid (2) – pakkides papp.
7 Arvuti. – villid (4) – pakkides papp.
7 Arvuti. – villid (8) – pakkides papp.
10 Arvuti. – villid (1) – pakkides papp.
10 Arvuti. – villid (3) – pakkides papp.
10 Arvuti. – villid (5) – pakkides papp.
10 Arvuti. – villid (10) – pakkides papp.

Pills, kaetud Valge või peaaegu valge, piklik, Lenticular, Graveeritud “Pfizer” ühel poolel ja “VOR200” – veel.

Abiained: laktoosmonohüdraat, eelgeelistatud tärklist, naatriumkrosskarmelloosi, povidoon, magneesiumstearaat.

Koosseisu kest: опадрай белый OY-LS-28914 (gipromelloza, Titaandioksiid, laktoosmonohüdraat, glütserooltriatsetaat).

2 Arvuti. – villid (1) – pakkides papp.
7 Arvuti. – villid (1) – pakkides papp.
7 Arvuti. – villid (2) – pakkides papp.
7 Arvuti. – villid (4) – pakkides papp.
7 Arvuti. – villid (8) – pakkides papp.
10 Arvuti. – villid (1) – pakkides papp.
10 Arvuti. – villid (3) – pakkides papp.
10 Arvuti. – villid (5) – pakkides papp.
10 Arvuti. – villid (10) – pakkides papp.

Farmakoloogilise toime

Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, aktiivne Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata'st, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus'e neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum'i. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 kuni 2 ug / ml.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Farmakokineetika

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Imendumine ja jaotumine

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение пероральной дозы с 200 mg 2 korda / päevas kuni 300 mg 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 korda. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ei. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (не в ударных) annuste, то происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C_max kontsentratsioon plasmas saavutatakse pärast 1-2 h pärast manustamist. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_max и AUC снижаются на 34% ja 24% vastavalt. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Расчетный V_d вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 l / kg, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Seondumine plasmavalkudega on 58%.

Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.

Metabolism ja eritumine

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% пациентов европеоидной и негроидной расы. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 korda kõrgem, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 korda kõrgem, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% ja 80% дозы препарата с радиоактивной меткой соответственно. Suur osa on (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.

T_1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 mg. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Farmakokineetika kliinilistes situatsioonides

Пол и возраст. При повторном приеме препарата внутрь C_max и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% ja 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 aastat). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 aastat) ei.

Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

При повторном приеме препарата внутрь C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 aastat) edasi 61% ja 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 aastat). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых женщин (≥ 65 aastat) и здоровых молодых женщин (18-45 aastat) ei.

Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

Keskmine C_ss препарата в плазме крови у детей, ravimi võtmine annuses 4 mg / kg iga 12 ei, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 mg / kg iga 12 ei. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 kuni 12 s on 4 mg / kg iga 12 ei.

Neerufunktsiooni. При однократном приеме препарата внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (CC 41-60 ml / min) до тяжелых (CC alla 20 ml / min) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.

Maksafunktsiooni häired. Pärast ühekordset suukaudset ravimit 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (klassid A ja B Child-Pughi skaalal) edasi 233% suurem, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При повторном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (B klass Child-Pugh), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 mg 2 korda / päevas, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 mg 2 korda / päevas. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (klassi C Child-Pugh) ei.

Tunnistus

— инвазивный аспергиллез;

— тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);

— кандидоз пищевода;

— тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

— тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;

— профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

Annustamine

Võetakse ravim suukaudselt 1 h või 1 tundi pärast sööki.

Täiskasvanud Вифенд^® назначают внутрь в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.

Annuse valimine

При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена до 300 mg iga 12 ei, а у пациентов с массой тела до 40 кг дозу можно увеличить до 150 mg iga 12 ei.

При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают по 50 мг до достижения дозы 200 mg iga 12 ч внутрь (või 100 mg iga 12 ч для пациентов с массой тела менее 40 kg).

При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 kuni 400 mg iga 12 ei (koos 100 mg 200 mg iga 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 kg).

При одновременном применении с рифабутином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 kuni 350 mg iga 12 ei (koos 100 mg 200 mg iga 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 kg).

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Коррекции режима дозирования Eakatel patsientidel ei nõuta.

Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вифенда^® для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 ml / min.

Juures остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (KULD, IS) annuse kohandamine pole vajalik, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Пациентам с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (klass A ja B Child-Pugh skaalal) рекомендуют назначать Вифенд^® в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 korda.

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вифенд^® можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата.

Опыт применения препарата Вифенд^® sisse lapsed piiratud, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования. Схемы применения препарата у Lapsed vanuses 2 kuni 12 aastat, использованные в фармакокинетических исследованиях, on toodud tabelis.

Если возможен прием препарата внутрь, то дозу округляют до ближайшей кратной 50 mg, и назначают в виде целых таблеток. Переносимость более высоких доз у детей не изучена.

Kuni Lapsed vanuses 12 aastat enne 16 aastat режим дозирования препарата такой же, täiskasvanutele.

Kõrvalmõju

Наиболее распространенные побочные реакции: Nägemispuudega, palavik, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, kõhuvalu. Побочные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата и, arvatavasti, связанные с проводимой терапией.

Критерии оценки частоты побочных реакций: Sageli – ≥10%; sageli – ≥1%, et <10%; редко – от ≥0.1% до <1%; очень редко – от 0.01% kuni <0.1%.

Siit keha tervikuna: очень часто – лихорадка, perifeersed tursed; часто – ознобы, asteenia, valu rinnus, реакции и воспаление в месте инъекции, gripilaadsed sümptomid.

Südame-veresoonkonna süsteemi: часто – снижение АД, tromboflebit, flebiit; редко – предсердные аритмии, bradükardia, tahhükardia, ventrikulaarsed arütmiad, QT pikenemist, virvenduse; очень редко – желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), täieliku AV-blokada, kimbu sääre blokaad, узловые аритмии.

Alates seedesüsteemi: väga sageli - iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu; часто – повышение активности АЛТ, IS, Alkaalfosfataasi, LDH, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, kollatõbi, keiliit, maosoolepõletik, kolestaas; редко – холецистит, sapikivitõbi, kõhukinnisus, duodeniiti, düspepsia, maksa suurenemist, igemepõletik, glossiiti, hepatiit, maksapuudulikkus, pankreatiit, turse keelel, peritoniit; очень редко – псевдомембранозный колит, pechenochnaya kooma. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме крови или дозами препарата и в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (без изменения дозы или после ее коррекции) или при ее отмене. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, hepatiit, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).

On osa endokriinsüsteemi: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, gipotireoz.

Allergilised reaktsioonid: harva – allergiline ja anafülaktoidsed reaktsioonid, toksiline epidermise nekrolüüs, Stevens-Johnsoni sündroom, nõgestõbi; Väga harva-angioneurootiline turse, discoid erütematoosluupus, multiformne erüteem.

Alates vereloomesüsteemi: часто – тромбоцитопения, aneemia (sh. macrocytic, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, aplastiline), leukopeenia, pantsütopeenia; редко – лимфаденопатия, agranulotsütoos, eozinofilija, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, allasurumine luuüdi vereloomet; очень редко – лимфангит.

Ainevahetus: часто – гипокалиемия, gipoglikemiâ; редко – гипохолестеринемия.

On osa lihasluukonna: sageli – seljavalu; редко – артрит.

Kesk-ja perifeerse närvisüsteemi: Väga sageli-peavalu; часто – головокружение, hallutsinatsioonid, segadus, depressioon, alarm, värin, ažitaciâ, paresteesia; harva - ataksia, cephaledema, intrakraniaalne hüpertensioon, gipesteziya, nistagmo, minestamine; очень редко – синдром Гийенна-Барре, okulomotornыy kriisi, Ekstrapüramidaalsümptomite sündroom, unetus, entsefalopaatia, сонливость во время инфузии.

Hingamiselundeid: часто – респираторный дистресс-синдром, kopsuturse, sinusiit.

Nahareaktsioonidele: очень часто – сыпь; часто – зуд, makulopapulaarset lööve, valgustundlikkus, alopeetsia, eksfoliatiivne dermatiit, näo, purpur; редко – экзема, psoriaas. Дерматологические реакции в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Однако при появлении сыпи пациента следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений препарат следует отменить. Фоточувствительность развивается при длительном применении препарата.

Alates meeli: sageli – Nägemispuudega (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, udu, изменение цветового восприятия, fotofoobia); редко – блефарит, nägemisnärvipõletik, отек соска зрительного нерва, skleriidi, нарушение вкусового восприятия, diploopia; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, Aglia, nägemisnärvi atroofia, gipoakuziя, tinnitus. Зрительные нарушения отмечаются часто (umbes 30% ähmane nägemine, изменения цветового зрения, fotofoobia), в большинстве случаев носят преходящий и полностью обратимый характер, исчезают спонтанно в течение 60 m, легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. При повторном применении отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительного (rohkem 29 päeva) применения препарата на зрительную функцию не установлен.

Alates kuseelundkonna: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, äge neerupuudulikkus, hematuuria; редко – повышение остаточного азота мочевины, albuminuuriat, nefriit; очень редко – некроз почечных канальцев.

Vastunäidustused

— одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, astemizola, tsisapriid, пимозида и хинидина;

— одновременный прием сиролимуса;

— одновременный прием с рифампицином, karbamasepiin ja pikatoimelise barbituraadid;

— одновременный прием с ритонавиром;

— одновременный прием с эфавирензом;

— одновременный прием с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином);

- Ülitundlikkus ravimi.

Alates ettevaatust määrata ravimit raske maksapuudulikkusega patsientidele, при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов. Безопасность и эффективность у детей младше 2 aastat pole installitud.

Rasedus ja imetamine

Адекватной информации о безопасности применения препарата при беременности нет. Вифенд^® не следует применять при беременности, välja arvatud, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

IN katseuuringutega loomade, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Препарат не следует назначать в период лактации (imetamine), välja arvatud, когда ожидаемая польза превосходит риск.

Naistel должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Вифендом^®.

Ettevaatust

Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, gipomagniemia ja hypocalcemia.

Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, ei määrata.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, kardiomüopaatia, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует назначать с осторожностью.

Gepatotoksichnostь

Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом следует регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина). При появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные реакции со стороны почек

У тяжелых больных, получавших вориконазол и другие нефротоксические препараты и имевших сопутствующие заболевания, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Ravimi kasutamise aeg ajal tuleb jälgida neerufunktsiooni näitajad (sh. kreatiniini kontsentratsiooni seerumis).

Nahareaktsioonidele

При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить. Patsiendid, применяющие Вифенд^®, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

Phenytoin

При необходимости совместного применения Вифенда^® и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Rifabutiin

При необходимости совместного применения Вифенда^® и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

Kasutamine Pediatrics

Безопасность и эффективность применения Вифенда^® sisse alla 2 aastat ei määrata.

Toime autojuhtimise sõidukite ja juhtimise mehhanisme

Поскольку препарат может вызвать преходящие нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, nagu näiteks, nt, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения Вифенда^® пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.

Üleannustamine

Ravi: антидот не известен, vajadusel sümptomaatilise ravi, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

Ravimite koostoimed

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Kombinatsioonid, при которых наблюдается значительное понижение концентрации вориконазола в плазме крови

In taotluse koos rifampitsiini (индуктор CYP450) annus 600 mg / C_max и AUC вориконазола снижаются на 93% ja 96% vastavalt (такая комбинация противопоказана).

Ritonaviir (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) annus 400 mg iga 12 ч снижал C_max в равновесном состоянии и AUC вориконазола, neelatavates, keskmiselt 66% ja 82% vastavalt. Влияние ритонавира в более низких дозах на концентрацию вориконазола пока не известен. Asutatud, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на C_max в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 mg iga 12 ч противопоказано).

При совместном применении с мощными индукторами CYP450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (fenoʙarʙitalom) возможно значительное снижение C_max вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось (sellised kombinatsioonid on vastunäidustatud).

Kombinatsioonid, при которых не требуется коррекции дозы вориконазола

При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор CYP450) annus 400 mg 2 korda ööpäevas (C)_max и AUC вориконазола повышаются на 18% ja 23% vastavalt.

Ранитидин в дозе 150 mg 2 раза/сут при совместном применении не оказывает существенного влияния на C_max и AUC вориконазола.

Erütromütsiin (CYP3A4 inhibiitor) kulunormi 1 g 2 раза/сут и азитромицин в дозе 500 mg 1 раз/сут не оказывают существенного влияния на C_max и AUC вориконазола.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

Vastunäidustatud kombinatsioonid

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.

При совместном применении вориконазол повышает C_max и AUC сиролимуса (2 mg annuse) edasi 556% ja 1014% vastavalt.

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (ergotamiin ja dihüdroergotamiin) в плазме и развитие эрготизма.

Kombinatsioonid, при применении которых требуется постоянный клинический контроль и коррекция доз препаратов

При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает C_max и AUC циклоспорина, vähemalt, edasi 13% ja 70% vastavalt, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При совместном применении вориконазол повышает C_max и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 mg/kg üks kord) edasi 117% ja 221% vastavalt, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Одновременное применение вориконазола (annus 300 mg 2 korda / päevas) ja varfariini (30 mg 1 aeg / päev) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, atenokumarola (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и увеличение протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) – tolʙutamida, глипизида и глибурида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение концентрации статинов в плазме крови иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (midazolama, triazolama, alprazolama) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) – vinkristiiniga, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Kombinatsioonid, при применении которых не требуется коррекция доз препаратов

Вориконазол повышает C_max и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 mg annuse, edasi 11% ja 34% vastavalt.

При одновременном применении вориконазол не оказывает существенного влияния на C_max и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0.25 mg 1 aeg / päev.

При совместном применении вориконазол не оказывает влияния на C_max и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 g.

Двустороннее взаимодействие

При одновременном применении с Вифендом^® èfavirenz (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 400 mg 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает C_max и AUC вориконазола в среднем на 61% ja 77% vastavalt. Вориконазол в равновесном состоянии (400 sees mg iga 12 ч в первый день, siis 200 sees mg iga 12 h 8 päeva) повышает равновесную C_max и AUC эфавиренза в среднем на 38% ja 44% vastavalt (dannaya kombinatsioon vastunäidustatud).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 mg 1 aeg / päev, vähendab C_max и AUC вориконазола на 49% ja 69% vastavalt; а вориконазол (400 mg 2 korda / päevas) suurendab C_max и AUC фенитоина на 67% ja 81% vastavalt (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови).

При совместном применении рифабутин (индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 mg 1 раз/сут снижает C_max и AUC вориконазола (200 mg 1 aeg / päev) edasi 69% ja 78% vastavalt. При совместном применении с рифабутином C_max и AUC вориконазола (350 mg 2 korda / päevas) составляет соответственно 96% ja 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 mg 2 korda / päevas). При применении вориконазола в дозе 400 mg 2 раза/сут С_max и AUC соответственно на 104% ja 87% suurem, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 mg 2 korda / päevas. Вориконазол в дозе 400 mg 2 раза/сут повышает C_max и AUC рифабутина на 195% ja 331% vastavalt. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (nt, uveiiti).

При совместном применении в дозе 40 mg 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) suurendab C_max и AUC вориконазола на 15% ja 41% vastavalt, а вориконазол повышает C_max и AUC омепразола на 116% ja 280% vastavalt (Järelikult, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-K⁺-ATPase, которые являются субстратами CYP2C19.

Indinaviri (ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 800 mg 3 раза/сут не оказывает существенного влияния на величину C_max и AUC вориконазола, а вориконазол не влияет на C_max и AUC индинавира.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, tk. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (sakvinaviir, ампренавир, Nelfinavir) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

При совместном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) tuleks kaaluda, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя данный эффект не изучен. Vorikonasool, vastutasuks, может подавлять метаболизм ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Tarnetingimuste apteegid

Ravim on välja antud retsepti.

Ja tingimused

Narkootikumide tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas või üle 30 ° C. Säilitusaeg – 3 aasta.