Sorafenib
Kui ATH: L01XE05
Farmakoloogilise toime
Farmakodinamika
Sorafenib on multi-kinaasi inhibiitor. Vähendab rakkude proliferatsiooni in vitro opuholvyh. Tooted, et sorafenib inhibeerib paljusid внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF ja mutant BRAF) ja kinaasi, paiknev rakupinnal (KIT, FLT- 3, PAREM, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 и PDGFR- ß). Usutakse, et mõned neist osalevate kinaaside kasvajarakkude signalisatsioonisüsteem, protsessides angiogeneesi ja apoptoosi. Sorafenib pärsib kasvajate kasvu hepatotsellulaarse kartsinoomi ja neeru kartsinoomi inimestel.
Farmakokineetika
После приема таблеток сорафениба, его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 tööaeg. Saavatel korduvannustes lähemal sorafenib 7 дней приводил к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 päeva, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2.
Imendumine ja jaotumine
Максимальные концентрации (Alatesmax) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. Kui võtta koos toiduga mõõduka rasvasisaldusega sorafenib biosaadavus vastab ligikaudu biosaadavus tühja kõhuga. Kui võtta koos toiduga kõrge rasva vähenes biosaadavus umbes 29 % võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga. При назначении пероральных доз, üle 400 mg 2 kord päevas, средние Сmax и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличиваются не пропорционально.
Ühenduvus valk – 99.5 %.
Metabolism ja eritumine
Metabolism läbi sorafenib, peamiselt, maksas oksüdatsiooni, vahendatud CYP3A4 isoensüümi, ja glyukuronirovaniya, UGT1A9 vahendatud. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54 %.
Pärast jõudes tasakaalu sorafenib on ligikaudu 70-85 %. Tähistatud 8 metaboliidid sorafenib, 5 neist leiti plasma. Peamise metaboliidi Sorafeniibil plasmas – пиридин N-оксид, обладает in vitro активностью, sarnane tegevus sorafenib, ja umbes 9-16%.
После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 päeva kuvatakse 96% väljakirjutatud annuse, 77% väljaheitega eralduv, 19% – uriini kujul glükuroniidsetest. muutmata sorafenib, kogus 51% väljakirjutatud annuse, määratakse väljaheites.
Фармакокинетика в особых популяциях
Analüüs demograafiliste andmed näitavad, et, et õige annus sõltuvalt vanusest või soost ei ole vaja.
Lapsed
Andmed ravimi farmakokineetika lastel puuduvad.
Neerupuudulikkuse
Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (kreatiniini kliirens (CC) 50-80 mL/min.), среднетяжелым (KK 30 kuni < 50 mL/min.) и тяжелым (CC < 30 mL/min.) снижением почечной функции, ei vaja dialüüsi. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Maksapuudulikkus
sorafenib ilmub, peamiselt, maks. Kui patsiendil on kerge (A-klassi klassifikatsiooni Child-Pugh) või mõõduka (B-klassi klassifikatsiooni Child-Pugh) rikkumise eest maksa, Farmakokineetilised parameetrid olid samad sorafenib, как у больных с нормальной печеночной функцией. Patsientidel, kellel on tõsiselt kahjustunud maksafunktsiooni (Klass C klassifikatsioon Child-Pugh) Sorafeniibi farmakokineetilisi ei ole uuritud.
Tunnistus
- Метастатический почечно-клеточный рак.
- Hepatotsellulaarsed kartsinoomi.
Vastunäidustused
- Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.
- Rasedus ja imetamine.
- Lapsepõlv (efektiivsus ja ohutus ei ole kindlaks tehtud).
Hoolikalt:
- при кожных заболеваниях,
- hüpertensiooni,
- kõrgendatud verejooks või veritsus ajalugu,
- ebastabiilne stenokardia,
- müokardi infarkt,
- при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.
Annustamine ja manustamine
Soovitatav ööpäevane annus on sorafenib 800 mg (4 Tahvelarvutite 200 mg). Суточная доза назначается в два приема (2 tabletid 2 kord päevas), või toidukordade vahel, või koos toiduga, sisaldab madala või mõõduka rasva. neelata pillid, koos klaasi veega. Ravi jätkatakse kuni, hoides kliinilist efektiivsust ravimi või kuni selle lubamatut toksilist toimet. Arendamine võimalik kõrvaltoimed võivad vajada ajutist katkestamist ja / või annuse vähendamine sorafenib. Vajadusel sorafenib annus võib vähendada 400 mg 1 kord päevas.
Soovitused vähendada sorafenib doosis toksilisus naha arengu:
| Степень кожной токсичности | Episoodid | Рекомендации по модификации доз сорафениба |
| 1-я степень: tuimus, düsesteesia, paresteesia, valutu turse, erüteem või ebamugavustunne käte või jalgade, mis ei sega normaalset aktiivsust patsiendi | Igaüks järjest | Ravi jätkati kohalike sümptomaatiliseks raviks. |
| 2-я степень: erüteem ja käte või jalgade, сопровождающиеся болью, и/или ощущением дискомфорта, mis piiravad patsiendi normaalne tegevus. | Esimesel pilgul | Лечение продолжают с использованием сниженной дозировки Нексавара (400 мг в сутки на 28 päeva) ja kohalike sümptomaatiliseks raviks. Kui olukord ei parane jooksul 7 päeva – cm. alla. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, läbi 28 päeva sorafenib annust suurendati täisannusena. |
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 päeva | Приостановить терапию Нексаваром на 7 või enam päeva (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 toksilisus). При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/сутки ежедневно. | |
| 2-ой или 3-ий эпизод развития кожной токсичности | Приостановить терапию Нексаваром на 7 või enam päeva (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 toksilisus). При возобновлении терапии – снизить дозу Нексавара до 400 mg/päevas iga päev. | |
| При возникновении кожной токсичности в 4-ый раз | Терапию Нексаваром следует прекратить. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях. | |
| 3-я степень: mädase ketenduse, haavandid, волдыри или выраженная боль в руках или ногах, или выраженный дискомфорт, непозволяющие пациенту выполнять своипрофессиональные обязанности или обслуживать себя | При первом возникновении | Приостановить терапию Нексаваром на 7 või enam päeva (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 toksilisus). Kohe määrata kohalikke sümptomaatiline ravi. Juures возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 mg/päevas iga päev. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, läbi 28 päeva sorafenib annust suurendati täisannusena |
| При 2-ом эпизоде | Приостановить терапию Нексаваром на 7 või enam päeva (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 toksilisus). Kohe määrata kohalikke sümptomaatiline ravi. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 mg/päevas iga päev. | |
| При 3-ем эпизоде | Терапию Нексаваром следует прекратить. Otsus tühistada sorafenib ravi peaks põhinema kliinilise hindamise patsiendi ja tema eelistusi. |
Отдельные группы больных
Lapsed
Ohutust ja efektiivsust Sorafeniibil sihtkoha lastel ei ole kindlaks tehtud.
Annuse kohandamine, в зависимости от возраста больного (vanem 65 aastat), пола или массы тела, ei nõuta.
Vähendatud maksafunktsiooni
Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение почечной функции
Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (ilma dialüüsi) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, hemodialüüsi, teadmata. Riskirühma patsientidel neerutalitlushäirete on vaja jälgida vee ja elektrolüütide tasakaalu.
Kõrvalmõju
Allpool loetletud kõrvaltoimete, отмеченные при применении Нексавара, vastavalt esinemissagedusele, vastavalt järgmistele makseastenduse jagatud: Sageli (?1/10), sageli (pärit >=1/100 до <1/10) harva (pärit >= 1/1000 kuni <1/100).
Alates vereloomesüsteemi: очень часто – лимфопения; sageli - leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia.
Südame-veresoonkonna süsteemi: очень часто – кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечноготракта, hingamisteede ja ajuverejooks), vererõhu tõus; часто – застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу, нечасто – гипертонический криз, südamelihase isheemia ja / või müokardiinfarkti.
Hingamiselundeid: часто – охриплость; нечасто – ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (pneumoniit, лучевой пневмонит, ägeda respiratoorse distressi sündroomi, interstitsiaalne kopsupõletik, пульмонит, kopsupõletik).
Naha ja naha derivaadid: очень часто – кожная сыпь, alopeetsia, palmoplantaarne eritrodizesteziya, эritema, sügelus; часто – эксфолиативный дерматит, akne, xerosis, nahaketendusega; нечасто – фолликулит, ekseem, Multiformne erüteem, keratoacanthoma / lamerakk-kartsinoom naha, Stevens-Johnsoni sündroom.
On osa seedesüsteemi: очень часто – диарея, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu; часто – стоматит, kuivaks suu limaskesta, Glossodynia, düspepsia, düsfaagia, anorexia, kõhukinnisus; нечасто – гастроэзофагеальный рефлюкс, gastriit, pankreatiit, прободение желудочно-кишечного тракта, Õhtused tõstmine (sealhulgas kollatõbi), koletsüstiit, kholangit.
Alates närvisüsteemi: часто – периферическая сенсорная нейропатия; pöörduv entsefalopaatia sündroom.
Vaimsed häired: часто – депрессия.
Со стороны системы слуха: часто – звон в ушах
On osa lihasluukonna: часто – артралгия, lihasvalu.
Со стороны урогенитальной системы: часто – почечная недостаточность.
reproduktiivse funktsiooni: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.
On osa endokriinsüsteemi: нечасто – гипотиреоз, hüpertüreoidismiga.
On osa immuunsüsteemi: нечасто – реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
Rikkumise eest laboratoorsed näitajad: очень часто – гипофосфатемия, tõuseb lipaasi ja amülaasi;
часто – транзиторное повышение активности трансаминаз (IS, KULD);
нечасто – дегидратация, giponatriemiya, транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы, отклонение от нормального уровня значений международного нормализованного отношения (INR) и протромбина.
Muu: очень часто – повышенная утомляемость, valu erinevate lokaliseerimine (в том числе боль в ротовой полости, kõhuvalu, valdkonnas Kasvajavalu, peavalu, valu jäsemetes); часто – астения, gripilaadsed sümptomid, palavik, kaalukaotus; harva – ühinemise sekundaarsete infektsioonide.
В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: tranzitornaya ishemicheskaya rünnak, arütmia, trombemboolia. Для этих нежелательных явлений не была подтверждена причинно-следственная связь с применением Нексавара.
Рандомизированное контролируемое исследование, направленное на сравнение безопасности и эффективности применения карбоплатина и паклитаксела в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) стадии IIIB-IV, ei ole varem saanud keemiaravi, было остановлено на основании заключения независимого Комитета мониторинга данных, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели – увеличению общей выживаемости. Kõrvalnähud, отмеченные в рамках исследования, в целом соответствовали известному профилю безопасности сорафениба, карбоплатина и паклитаксела. Kuid, в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших карбоплатин и паклитаксел в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только карбоплатин и паклитаксел (отношение рисков 1.81, 95 %; usaldusvahemik 1.19-2.74). Определяющей причины этого явления выявлено не было.
Üleannustamine
В случае передозировки возможно усиление вышеперечисленных нежелательных явлений, eriti kõhulahtisus ja nahareaktsioonid. Sümptomaatilise. Vastumürki sorafenib ei ole teada.
Ravimite koostoimed
Induktorid CYP3A4: Ettevalmistused, indutseerivad CYP3A4 aktiivsust (nt, rifampitsiin, fenütoiin, Carbamazepine, fenobarbitaal, deksametasooni ja narkootikumid, sisaldavad naistepuna muru) võib suurendada ainevahetust ja sorafenib, seega, vähendada selle kontsentratsiooni kehas.
Ингибиторы CYP3A4: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2C9: Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (INR) võrreldes platseeboga. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450: сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению максимальной плазменной концентрации (VVK) доксорубицина на 21%. Kui samaaegne manustamine sorafenib ja irinotekaani, milles aktiivne metaboliit SN-38 hiljem metaboliseeritakse kaasates UGT1A1, отмечалось увеличение МПК SN-38 на 67-120% и увеличение МПК иринотекана на 26-42 %. Kliiniline tähtsus need tähelepanekud ei ole teada. Одновременное применение доцетаксела (poolt 75 või 100 mg / m2 однократно через каждый 21 päev) и сорафениба (200 või 400 mg 2 раза в день со 2 poolt 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и CMax доцетаксела соответственно на 36-80 % ja 16-32 %. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Neomycin
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. Tervetel vabatahtlikel, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, kõige tõenäolisemalt, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.
Ettevaatust
Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Ravi ajal soranefiibiga peaksid perioodiliselt jälgida perifeerse vere (sealhulgas trombotsüütide ja leukotsüütide valemi).
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed saabudes sorafenib olid nahareaktsioone jäsemetel (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) ja lööve. Enamikul juhtudel nad olid 1 ja 2 raskusest ja ilmutas, peamiselt, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Raviks nahatoksilisust saavad kasutada kohalikke tooteid sümptomaatilise toimega. Vajadusel katkestada ajutiselt ravi ja / või muuta annust sorafenib või, raske või korduva juhtudel nahareaktsioonid, ravi soranefiibiga tühistada.
Patsiendid, töödeldi sorafenib, hüpertensiooni esinemissageduse suurenemist on registreeritud. Hüpertensioon tavaliselt kandis kerge või mõõduka, Täheldati alguses ravi ja vastu ravi standard antihüpertensiivsete ravimitega. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. Tugeva või püsiva hüpertensiooni või välimust hüpertensiivsetel kriisid, vaatamata hoides piisavat antihüpertensiivse raviga, peaks kaaluma ravi lõpetamist soranefiibiga.
Sorafenib võib suurendada verejooksu riski. Raske veritsus on haruldased. Kui teil tekib verejooks, meditsiinilist sekkumist vajav, See soovitatakse kaaluda ravi katkestamist soranefiibiga.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (INR). Ühine ametisse varfariini ja sorafenib peaks olema regulaarselt määramine protrombiini aega, INR, kliinilised tunnused verejooksu.
Juhul kirurgilist sekkumist soovitatav peatamise sorafenib ravi seisukohalt ettevaatuse. kliinilised vaatlused, puudutavad taaskehtestamise sorafenib pärast operatsiooni, väga vähe. Seega otsus jätkata sorafenib ravi pärast operatsiooni peaks põhinema kliinilise hindamise adekvaatsuse haavade paranemist.
Kui isheemia ja / või müokardi infarkt tuleks ajutiselt või alaliselt lõpetada ravi soranefiibiga. Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% patsientidel, sorafenib. Mõnel juhul ei olnud need juhud seostatakse kasvajate kõhuõõnde. В случае прободения желудочно-кишечного
тракта лечение сорафенибом следует отменить.
Puuduvad andmed Sorafeniibiga raskekujulise maksakahjustusega (Klass C klassifikatsioon Child-Pugh). Поскольку сорафениб выводится, peamiselt, maks, у больных с тяжелым нарушением функции печени, возможно усиление действия препарата.
Olge ettevaatlikud määratud sorafenib ravimitega, которые метаболизируются/ выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (nt, irinotekaani).
Одновременное применение доцетаксела (75 või 100 мг/м2) и сорафениба (200 või 400 mg 2 kord päevas) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
Rasedus, imetamine, влияние на фертильность.
Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, mis hõlmab teratogeensuse, probleeme ellujäämist lootele ning embrüotoksilistes. Ajal ja vähemalt 2 nädalat pärast Sorafeniibiga peavad kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Tundmatu, выделяется ли сорафениб с женским молоком. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ja sorafeniibi mõju imikutele ei ole uuritud, Naised peaksid vältima rinnaga toitmise ajal Sorafeniibiga.
Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, See hõlmab võimet aine põhjustada väärarenguid. Katsetes rottide, et sorafeniib ja selle metaboliidid platsentat. Oodatav, Sorafenib pärsib angiogeneesi et loote. Kas loomad on valik piima sorafenib ja / või selle metaboliitide.
