Pemetrekseed

Kui ATH:
L01BA04

Iseloomulik.

Raviainet, antimetaʙolit.

Pemetrekseedi Dinaatriumvesinikfosfaat heptahüdraat on valge või peaaegu valge aine. Molekulmass 597,49.

Farmakoloogiline tegevus.
Kasvaiavastane.

Taotlus.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Non-small kopsuvähk (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 read.

Vastunäidustused.

Ülitundlikkus.

Neerufunktsiooni (Cl kreatiniini <45 ml / min), giperʙiliruʙinemija (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), lapsepõlv (efektiivsus ja ohutus ei ole kindlaks tehtud).

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Kategooria tegevuse tulemusena FDA - D. (On tõendeid, et vältida soovimatuid ravimite toimeid inimese lootele, saadud uurimis- või praktika, Kuid võimalikku kasu, seotud narkootikumide rase, võib põhjendada selle kasutamine, Hoolimata võimalikust ohust, Kui ravimit on vaja eluohtlikke olukordi või raske haigus, kui ohutumad ained ei tohi kasutada või on ebaefektiivne.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) või 5 mg / kg (15 mg / m²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) juures 0,2 mg / kg (umbes 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 mg / kg (umbes 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Tundmatu, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Однако с учетом того, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, rinnaga toidetud, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Kõrvalmõjud, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, on toodud tabelis 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. Järgmises tabelis on kõrvaltoimed, которые встречались по крайней мере у 5% patsientidel, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (neerupuudulikkus, infektsioon). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит/фарингит, сыпь/десквамация.

Kõrvalmõjud, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
Normaalne 0 21 vale vale vale UK-X-ÜKSKI X-ÜKSKI MicrosoftInternetExplorer4

Normaalne 0 21 vale vale vale UK-X-ÜKSKI X-ÜKSKI MicrosoftInternetExplorer4

Tabel 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 ja 4 raskusaste) patsientidel, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Tabel 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний
Normaalne 0 21 vale vale vale UK-X-ÜKSKI X-ÜKSKI MicrosoftInternetExplorer4

Normaalne 0 21 vale vale vale UK-X-ÜKSKI X-ÜKSKI MicrosoftInternetExplorer4

Kõrvaltoimed, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), valu rinnus (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

Patsiendid vanemad 65 лет чаще наблюдались лейкопения, neutropeenia, trombotsütopeenia. У пациентов мужского пола чаще (24%), kui naistel (16%) отмечалась сыпь.

Koostöö.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Uurimistulemused in vitro show, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 mg iga 6 ei) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 mg 4 kord päevas) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) patsientidel normaalse neerufunktsiooniga (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 jooksul 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, все пациенты, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 päeva enne, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Если требуется совместное назначение НПВС, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Üleannustamine.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Sümptomid: luuüdi depressioon (neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia), ühinemise sekundaarsete infektsioonide, kõhulahtisus, limaskestapõletik, nahalööve.

Ravi: sümptomaatiline, sh. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Annustamine ja manustamine.

B / tilk, jooksul 10 m.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 mg / m² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (monoteraapia): рекомендованная доза — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 rakku / mm³ и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ kasutusele 75% alates eelmisest annusest (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 rakku / mm³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% alates eelmisest annusest (оба ЛС). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% alates eelmisest annusest (оба ЛС); kõhulahtisus, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% alates eelmisest annusest (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% alates eelmisest annusest (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Ettevaatusabinõud.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, keskmine 400 g), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, sh. neutropeenia, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 kraadi.

Kortikosteroidid. Patsiendid, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. Kliiniliste uuringute käigus näidata, что назначение дексаметазона (или аналога) suukaudse annuse 4 mg 2 kaks korda päevas 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Neerufunktsiooni. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Kreatiniini kliirensiga <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (kreatiniini kliirens 19 ml / min), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (cm. "Kõrvaltoimed"). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (cm. "Doseerimise ja haldamine").

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.