Dasatiniibil

Kui ATH:
L01XE06

Farmakoloogilise toime

Raviainet, inhibiitor proteiin türosiini kinaasid: BCR-ABL, SRC perekonna (SRC, LCK, JAH, FYN), c-KIT, EphA2 и PDGFRa бета. Seotud paljude формами ABL киназы, aktiivne leukeemia rakuliine, kui tundlik, või resistentsed imatiniibi. See pärsib nende kasvu rakuliine ja krooniline müeloidne leukeemia ägeda lümfoblastse leukeemia üleekspresseerivate BCR-ABL. Ületada imatiniibresistentsuse, mutatsioonidega seotud domeeni BCR-ABL kinaasi, aktiveerimist asendusliikme signaaliradade, SRC perekonna kinaaside koosneb (LYN, NSK) ja mitmete ravimite resistentsuse geeni üleekspressioon.

Farmakokineetika

TCmax - 0,5-6, AUC ja eliminatsiooni on proportsionaalne annusega 15-240 mg / päevas. Annusega 100 mg pärast 30 minutit pärast rasvast toidukorda AUC suureneb 14% (toidu mõjust ei ole kliinilist tähtsust). Jaotusruumala - 2505 l (oluliselt laiali ekstravaskulaarruumis). Võtke valgud dasatiniibi - 96%, ego aktivnogo metaboliidid - 93%, ja ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 100-500 ng / ml. Metaboliseeruvad tsütokroom P450 ensüümide ZA4, flaviinisisaldava monooksügenaasi 3 ja uridiindifosfaat--glükuronosüültransferaasi. CYP3A4 on peamine ensüüm, osalevad moodustumist aktiivse metaboliidi. AUC aktivnogo metaboliidid - 5% от AUC дазатиниба, punkti O. aktiivse metaboliidi puudub oluline farmakoloogiline toime. Maksa mikrosoomidest dasatiniib nõrk, Sõltumata sellest ajast pärssida CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Näidatud (jooksul 10 päeva) peamiselt sooltes - 85% (19% muutumatul kujul), pungad - 4% (0,1% muutumatul kujul).

Tunnistus

Krooniline müeloidne leukeemia kroonilise faasi, aktseleratsioonifaasiga, limfoidnogo või mieloidnogo blastnogo kriisi (ebaefektiivsust varasem ravi, sealhulgas imatiniibi). Äge lümfoblastleukeemiat Philadelphia kromosoomiga (ebaefektiivsust varasem ravi).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus, rasedus, imetamine, lapsepõlves ja noorukieas (kuni 18 aastat).

Hoolikalt. Maksapuudulikkus.

Annustamine

Sees, neelamine kogu, sõltumata sööki.

Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia 100-140 mg 1 aeg (hommikul või õhtul) või 100 mg 2 korda päevas kaugelearenenud krooniline müeloidne leukeemia ja ägeda lümfoblastse leukeemia Philadelphia kromosoom-positiivse.

Muudel juhtudel 70 mg 2 kord päevas (Söömise) või 140 mg 1 kord päevas (paastumine).

Vähendades absoluutne neutrofiilide arv alla 500 / l ja / või trombotsüütide arv alla 50000 / mikroliitris (kroonilise müeloidse leukeemia kroonilise faasi) peaks pausi ravi kuni neutrofiilide absoluutne arv on üle 1000 / l ja trombotsüütide arv on suurem kui 50000 / mikroliitris. Siis uuesti alustada samas annuses.

Kui trombotsüütide arv on alla 25000 / l ja / või neutrofiilide absoluutarv langeb alla 500 / mm (üle 7 päeva) - Tee paus ravi ja, jõudes kriteeriumid, ravi jätkata vähendatud annusega 80 mg 1 kord päevas (Teine episood) või ravi lõpetada (Kolmas episood).

Kui neutrofiilide absoluutarv alla 500 / l ja / või trombotsüütide arv alla 10000 / mikroliitris aktseleratsioonifaasiga või plahvatuse kriisi kroonilise müeloidse leukeemia ja ägeda lümfoblastse leukeemia positiivse Philadelphia kromosoomiga peaks kõigepealt veenduma, tsütopeeniaga, mis ei ole tingitud leukeemia (aspiraati või biopsia kostnogo mozga). Kui ei ole tsütopeenia seostatakse leukeemia, tuleb ravi katkestada, kuni neutrofiilide koguarv on üle 1000 / l ja trombotsüütide arv on üle 20.000 / mikroliitris ja uuesti alustada samas annuses.

Juhul kordumise peaks uuesti kinnitada iseloomu tsütopeeniaga ja jätkata ravi väiksema annusega 50 mg 2 kord päevas (Teine episood) või 40 mg 2 kord päevas (Kolmas episood). Kui pärines tsütopeenia seostatakse leukeemia, kaaluda annuse suurendamist 100 mg 2 kord päevas.

Kõrvalmõju

Sagedus: sageli (rohkem 1/100 vähem 10/100), harva (rohkem 1/1000 vähem 1/100).

Alates seedesüsteemi: Sageli - kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhuvalu, põletik suu limaskesta (sealhulgas limaskestapõletik / stomatiit), gastriit, koliit, enterokoliidile, anal lõhesid, düsfaagia, söömishäired; harva - söögitoru, seedetrakti ülaosa haavandid, soolesulgus, pankreatiit, koletsüstiit, hepatiit, kolestaas, transaminaaside aktiivsuse tõus, giperʙiliruʙinemija, astsiit.

Sest naha ja naha derivaadid: Parts - alopeetsia, xerosis, akne, nõgestõbi, dermatiit (sh ekseem), valgustundlikkus, küünte muutused, pigmentatsioonihäired; harva - naha haavandid, äge palavikuga neutrofiilne dermatoosist, Bulloosnedermatiit, käe-jala sündroom eritrodizestezii.

Hingamiselundeid: Sageli - kopsuinfiltraadid, kopsupõletik, bronhiaalastma, kopsuturse, pleuraefusioon, köha, hingeldus; harva - bronhospasm, ägeda respiratoorse distressi sündroomi, reticular lämbus.

CNS: Sageli - uimasus, minestamine, värin, krambid; Necas - Amnesia, ajuinsulti, mööduv isheemiline, pöörduv posterior leukoentsefalopaatiaks sündroom.

Külgvaates vereloomet: Parts - trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia; harva - hypocoagulation, erütroblastopeenia.

On osa lihasluukonna: Sageli - lihastepõletikku, lihasnõrkus, lihasjäikus; harva - tendoniiti, raʙdomioliz.

Alates CCC: Sageli - tahhükardia, angiin, kardiomegalija, müokardiinfarkti, "Tides" soojus, suurenemine / vähenemine vererõhku; harva - perikardiit, ventrikulaarne tahhükardia, äge koronaarsündroom, miokardit, QTc pikenemine EKG-.

Alates kuseelundkonna: Sageli - sage urineerimine, neerupuudulikkus; Necas - proteinuuria.

Reproduktiivse süsteemi: Sageli - günekomastia; harva - menstruaaltsükli häired, libiido langus.

Alates meeli: Sageli - konjunktiviit, silmade kuivus, kõrvus, peapööritus; maitsetundlikkuse.

Laboratoorsed: Sageli - suurenenud aktiivsusega KFK, suurenenud kontsentratsioon troponiini, hüperurikeemia (Tuumori lüüsi sündroom); harva - hüpoalbumineemia, rikkumise trombotsüütide agregatsiooni, hypocalcemia, gipofosfatemiя.

Muu: Sageli - nõrkus, herpespõletikku, sepsis (sealhulgas surmaga), enterokoliidile, vedelikupeetust (perifeersed tursed); harva - ülitundlikkus.

Üleannustamine

Ravi: simptomaticheskaya ravi.

Ravimite koostoimed

Vältida ühiskasutuse koos CYP3A4 ingibitoramimi (ketokonasooli, itrakonasool, Erütromütsiin, klaritromütsiin, atasanaviiri, indinaviir, nefazodon, Nelfinavir, ritonaviiriga, sakvinaviir, telitromütsiin) - Suurendada kontsentratsioon dasatiniibi plasma. Vajadusel ühiskasutuse dasatiniibi vähendada annust 20-40 mg / päevas.

Kui koos CYP3A4 (Deksametasooni, fenütoiin, Carbamazepine, rifampitsiin, fenobarbitaal) dasatiniibi plasmakontsentratsiooni vähenemist. Tuleks määrata väiksem võimet indutseerida selle ensüümi.

Hypericum perforatum preparaadid dasatiniibi vähendab kontsentratsiooni vereplasmas, nii nende kombineeritud kasutamine ei ole soovitatav.

Samaaegne kasutamine antatsiidid on ebasoovitav; vajaduse korral kasutatakse neid 2 tundi enne või pärast 2 h pärast manustamist dasatiniibi.

Allasurumist sekretsiooni HCl blokaatorid H2-histamiini retseptorite ja prootonpumba inhibiitorid (famotidiin ja omeprasool) vähendab kontsentratsiooni dasatiniibi. Nende ühine kasutamine ei ole soovitatav.

CYP3A4 substraatide kitsas terapeutiline vahemik (alfentanüül, astemizol, terfenadiin, tsisapriid, tsüklosporiin, Fentanüül, pimozid, kinidiin, sirolimus, takroliimus, ergotamin, digidroergotamin) tuleb kasutada ettevaatlikult, kui kombineerida Dasatiniibiga.

Ettevaatust

Ravis raske trombotsütopeenia võib tekkida, aneemia ja neutropeenia, sagedamini patsientidel kaugelearenenud CML või ägeda lümfoblastse leukeemia koos Philadelphia kromosoomiga. Luuüdi supressioon on pöörduv ning toimub ajal tühistada või seda vähendada annust.

Täisvere analüüs tuleb teha 1 üks kord nädalas esimesed 2 ravikuu, siis 1 üks kord kuus või sagedamini (Kliinilised näidustused).

Rasketel trombotsütopeenia võib täheldada verejooksu, ajuverejooks, sealhulgas surmaga.

Teil võivad tekkida vedelikupeetust (pleuraalne, perikardiefusiooniga, vyrajyennyi astsiit, generaliseerunud tursed, kopsuturse).

Vedelikupeetuse kohandatud diureetikumid või lühikursused kortikosteroidide, raske pleuraefusioon nõuda torakotsentees ja hapnikravi.

Dasatiniibil on kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel QT intervalli või ohustab tema pikenemine (kaliopenia, gipomagniemiya, kaasasündinud pika QT sündroom, arütmiavastaste ravi jne. PM, võimeline pikendavad QT-intervalli, varasem ravi suurtes annustes Antratsükliinidega). Enne ravi dasatiniibiga peaks teostama korrigeerimine hüpokaleemia ja hüpomagneseemia.

Transaminaaside aktiivsuse tõus, giperʙiliruʙinemija 3 või 4 Art., hüpokaltseemia ja hüpofosfateemia 3 või 4 Artikkel. täheldati sagedamini patsientidel müeloidse või faasi blastne kriis kroonilise müeloidse leukeemia, koos ägeda lümfoblastse leukeemia Philadelphia kromosoomiga.

Normaliseerimise transaminaaside ja / või bilirubiini kontsentratsioon tekib pärast annuse vähendamist või ravi katkestamist. Relief hypocalcemia 3 või 4 Artikkel. läbi narkootikumide Ca2 (sees).