Dabigatraan эteksilat
Kui ATH:
B01AE07
Farmakoloogilise toime
Antikoagulante. Otsene trombiini inhibiitor. Dabigatraaneteksilaat on väike molekul eellasravimi, ei oma farmakoloogilise toime. Pärast tarbimist imendub kiiresti ja hüdrolüüs, katalüüsib esterases, ümber dabigatraaniga.
Dabigatraan on aktiivne, konkurentsivõimeline, pöörduv otsene trombiini inhibiitor ning mõjutab peamiselt plasma.
Tak kuidas trombiini (serinovaya proteaasi) Selgub koaguleerimisprotsessi, fibrinogeeni fibriiniks, pärssimine selle aktiivsust takistab teket trombi. Dabigatraan ingibiruet svobodnыy trombiini, fibrinsvyazыvayushtiy trombiini ja vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.
In vivo ja ex vivo loomkatsetes kasutades erinevaid tromboosi näidanud antitrombootiline efektiivsust ning hüübimisvastast toimet Dabitragaani pärast I / O rakenduste ja dabigatraaneteksilaadi pärast suukaudset manustamist.
Tihe seos kontsentratsiooni Dabitragaani plasma ja raskust antikoagulandi toime. Dabigatraan udlinyaet aktivirovannoe erapoolikuse tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).
Farmakokineetika
Neeldumine
Pärast ravimi võtmise farmakokineetiline profiil Dabitragaani vereplasma tervete vabatahtlike iseloomustab kiire kasv plasmakontsentratsiooni Cmax jooksul saavutus 0.5-2 ei.
Pärast jõudmist Cmax plasmas Dabitragaani vähendada kahefaasiliselt, lõplik T1 / 2 on umbes keskmine 14-17 h noorte ja 12-14 tunnini eakatel patsientidel. T1 / 2 ei sõltu annusest. Cmax ja AUC väärtused varieeruvad proportsionaalselt annuse. Toit ei mõjuta biosaadavust dabigatraaneteksilaadiga, aga aeglustus Tmax 2 ei.
Absoluutne biosaadavus Dabitragaani on umbes 6.5%.
Uurimistöö uuring imendumist dabigatraaneteksilaadiga üle 1-3 tunni jooksul pärast operatsiooni näidanud depot võrreldes tervete vabatahtlikega. Selgus sile kasv ilma välimust AUC plasmas Cmax. Cmax puhul täheldati 6 tundi pärast manustamist või 7-9 tunni jooksul pärast operatsiooni. Tuleb märkida, Sellised tegurid, anesteesia, seedetrakti parees ja kirurgilist operatsiooni, võib olla väärtus depoo, sõltumata ravimvormid ravimi. Teises uuringus näidati, et aeglane imendumine või hilinemise imendumist ilmneb tavaliselt ainult operatsiooni päeval. Järgnevatel päevadel on dabigatraani imendumine kiire saavutamisega Cmax 2 h pärast manustamist.
Jaotus
Aeglane võimsusega (34-35%) siduva Dabitragaani inimese plasmavalkudega, sõltumata ravimi kontsentratsioon. Dabigatraan Vd 60-70 L ja mahust suurem kui kogu keha vedeliku, näitab mõõdukat koejaotuse dabigatraaniga.
Metabolism ja eritumine
Pärast suukaudset manustamist dabigatraaneteksilaadiga kiiresti ja täielikult ümber dabigatraaniga, See on aktiivne vorm plasmas. Peamine metabolismi tee dabigatraaneteksilaadiga on hüdrolüüs, katalüüsib esterases, sellega kaasneb selle muutmine aktiivseks metaboliidiks Dabitragaani.
Kui dabigatraaniga pöördevormid 4 isomeeri farmatseutiliselt aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-INFO, 2-INFO, 3-INFO, 4-INFO, millest igaüks on alla 10% Kogu sisu Dabitragaani plasma. Teiste metaboliitide jälgi leiti ainult kasutades väga tundlik analüüsimeetodite.
Metabolism ja eritumine Dabitragaani uuriti tervetel vabatahtlikel (mehed) Pärast odnokpatnogo / in radioaktiivselt märgistatud dabigatraaniga. Tagasivõtmine toimus peamiselt neerude kaudu (85%) muutumatul kujul. Eritumine väljaheitega oli umbes 6% Alates manustatud annusest. Jooksul 168 h pärast ravimi manustamist eritumist oli üldradioaktiivsuse 88-94% suurusjärku kasutatud annusest.
Farmakokineetika kliinilistes situatsioonides
Vabatahtlikel kerge neerukahjustusega (CC 30-50 ml / min) AUC Dabitragaani pärast suukaudset manustamist oli 2.7 kordne võrreldes test normaalse neerufunktsiooniga. In neerupuudulikkus, raske (CC 10-30 ml / min) AUC Dabitragaani ja T1 / 2 suureneb vastavalt 6 ja 2 korda võrreldes patsientidega, ilma neerupuudulikkus.
Võrreldes noorte, Eakatel patsientidel ja AUC Cmax tõusis vastavalt 40-60% ja 25%. Populatsiooni farmakokineetika uuringud eakatel patsientidel 88 s leitud, et korduvate vastuvõttude dabigatraaniga suurendas oma sisu ja keha. Täheldatud muutused on korrelatsioonis vanusega seotud kreatiniini kliirensi vähenemine,.
Sisse 12 Mõõduka maksafunktsiooni rikkumise (B klass Child-Pugh) Puudusid muutusi sisu Dabitragaani võrreldes kontroll.
Populatsiooni farmakokineetika uuringud, farmakokineetilisi omadusi hinnati patsientidel kehakaal 48 kuni 120 kg. Kehakaal on vähe mõju plasma kliirens Dabitragaani. Selle sisu kehas oli suurem patsientidel madal kehakaal. Patsientidel kehakaaluga üle 120 kg toime vähenemine umbes 20%, ja kehakaal 48 kg suurendada umbes 25% patsientidel, kelle keskmine kehakaal.
Kliinilistes uuringutes, 3 faasi puudus erinevus efektiivsust ja ohutust dabigatraaneteksilaadiga meeste ja naiste. Naistel mõju narkootikumide oli 40-50% suurem, kui mehed, aga Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.
Võrdlevat uuringut farmakokineetika Dabitragaani eurooplased ja jaapanlased pärast ühekordset ja korduvat manustamist ravimi uuritud etnilisi rühmi, ei näidanud kliiniliselt olulisi muutusi. Farmakokineetilised uuringud patsientidel mustad läbi ei viidud.
Tunnistus
Venoosse trombemboolia patsientidel ortopeedilise kirurgia.
Annustamine
Ravimi ettenähtud sees.
Täiskasvanud vältimise venoosse trombemboolia (VT) patsientidel ortopeedilise kirurgia soovitatav annus on 220 mg / kord.
Mõõduka neerukahjustusega esineb suurenenud risk verejooksude, Soovitatav annus on 150 mg annuse.
Et vältida BT pärast põlveliigese ravi peab alustama 1-4 tundi pärast manustamist operatsioone 110 mg järgneb järjest suurenevates annustes kuni 220 mg / kord päevas järgmiseks 10 päeva. Kui hemostaas ei saavutatud, Tuleb ravi edasi lükata. Kui ravi ei alustata operatsiooni päeval, tuleb ravi alustada annusega 220 mg annuse.
Et vältida BT pärast puusaliigese asendust tuleb ravi alustada poolt 1-4 tundi pärast manustamist operatsioone 110 mg järgneb järjest suurenevates annustes kuni 220 mg / kord päevas järgmiseks 28-35 päeva. Kui hemostaas ei saavutatud, Tuleb ravi edasi lükata. Kui ravi ei alustata operatsiooni päeval, tuleb ravi alustada annusega 220 mg annuse.
Patsiendid, kellel on raske maksakahjustus (Klass B ja C Child-Pugh) või maksahaigus, võib mõjutada ellujäämise, või suurendada üle 2 korda üle normi ülemise piiri maksaensüümide jäeti kliinilistest uuringutest. Kohta, dabigatraaneteksilaadiga kasutamine neil patsientidel ei ole soovitatav.
Pärast sisse / in 85% dabigatraaniga neerude kaudu. Mõõduka neerukahjustusega (CC 30-50 ml / min) on kõrge verejooksu riskiga. Sellistel patsientidel tuleb annust vähendada 150 mg /
Kreatiniini kliirens on määratud Cockcrofti:
Meeste
CC (ml / min)=(140-vanus) X kaal (kg)/72 x seerumi kreatiniin (mg / dl)
Naistele 0.85 QC väärtusi meestele.
Puuduvad andmed uimastitarbimise patsientidel raskekujulise neerufunktsiooni kahjustusega (CC alla 30 ml / min). Kasutamine ravimi dabigatraaneteksilaadiga nendel patsientidel ei ole soovitatav.
Dabigatraan vыvoditsya Dialysis. Kliinilised uuringud nendel patsientidel ei ole olnud.
Kogemused eakatel patsientidel vanuses 75 aastatel piiratud. Soovitatav annus on 150 mg / kord. Kui läbi farmakokineetika uuringutes eakatel patsientidel, mis vanusega on neerufunktsiooni, Selgus kõrgenenud organismis ravimi. Annust tuleb arvutada, samuti patsientide neerufunktsiooni häirega.
Üleminek ravi dabigatraaneteksilaadiga et parenteraalse manustamise antikoagulante, tuleb teostada 24 h pärast viimase annuse dabigatraaneteksilaadiga.
Üleminek parenteraalse antikoagulante dabigatraaneteksilaadiga kohta: andmed ei ole, see ei ole soovitatav alustada ravi dabigatraaneteksilaadiga enne planeeritud kasutusele järgmise annuse parenteraalse antikoagulandi.
Kõrvalmõju
Kontrollitud uuringutes ravimi saavatel patsientidel 150-220 mg /, osa – vähem 150 mg /, osa – rohkem 220 mg.
Võib esineda verejooksu igal leheküljel. Ulatuslik verejooks on haruldane. Arengut kõrvaltoimete oli sarnane reaktsiooni puhul üleannustamiseks.
Alates vereloomesüsteemi: aneemia, trombotsütopeenia.
Alates verehüübimise: hematoom, verejooks haavadest, ninaverejooks, Seedetrakti verejooksu, verejooks pärasoolest, hemorrhoidal verejooks, naha hemorraagiline sündroom, gemartroz, hematuuria.
Alates seedesüsteemi: maksafunktsiooni häired, suurenemist maksa transaminaaside, giperʙiliruʙinemija.
Alates laboratoorseid parameetreid: vähendamist hemoglobiin ja hematokrit
Kohalikud reaktsioonid: verejooks süstekohal, verejooks kateetri.
Tüsistused, seotud protseduurid ja operatsioonid: verine eritis haavad, verevalumite pärast protseduuri, veritsus pärast protseduuri, posleoperatsionnaya aneemia, traumajärgse hematoom, verine heakskiidu pärast protseduuri, verejooks sisselõike, äravoolu pärast protseduuri, haava drenaaž.
Täheldatud kõrvaltoimete reaktsioone, kui võtta dabigatraaneteksilaadiga ei ületanud erinevaid kõrvaltoimete esinemissagedus, Arendamine naatrium enoksiparina.
Vastunäidustused
Raske neerupuudulikkus (CC alla 30 ml / min);
Hemorraagiline häired, gyemorragichyeskii diatyez, spontaanne või farmakoloogiliselt indutseeritud hemostasis häired;
Aktiivne Kliiniliselt oluliste veritsuste;
Maksafunktsiooni häired ja maksahaiguste, mis võivad mõjutada ellujäämise;
Samaaegne ravi kinidiin;
Lüüasaamist organite tulemusena Kliiniliselt oluliste veritsuste, sh hemorraagiline insult eelmise 6 kuud enne ravi;
Vanus vähem 18 aastat;
Ülitundlikkus dabigatraaniga või dabigatraaneteksilaadiga või ükskõik millise abiaine suhtes.
Rasedus ja imetamine
Loomkatsetes reproduktiivset toksilisust on tuvastatud. Kliinilised andmed kasutamise kohta dabigatraaneteksilaadiga rasedus ei ole saadaval. Võimalik risk inimesele ei ole teada.
Fertiilses eas naised peavad raseduse vältimiseks ravi ajal dabigatraaneteksilaadiga. Raseduse ajal kasutamist dabigatraaneteksilaadiga ei ole soovitatav, välja arvatud, kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid.
Juhul dabigatraaneteksilaadiga rinnaga toitmine tuleb lõpetada. Kliinilised andmed uimastitarbimise rinnaga toitmise ajal ei ole saadaval.
Taotlus rikkumise maksafunktsiooni
Patsiendid, kellel on raske maksakahjustus (Klass B ja C Child-Pugh) või maksahaigus, võib mõjutada ellujäämise, või suurendada üle 2 korda üle normi ülemise piiri maksaensüümide jäeti kliinilistest uuringutest. Kohta, dabigatraaneteksilaadiga kasutamine neil patsientidel ei ole soovitatav.
Taotlus rikkumise neerufunktsiooni
Pärast sisse / in 85% dabigatraaniga neerude kaudu mõõduka neerukahjustusega (CC 30-50 ml / min) on kõrge verejooksu riskiga. Sellistel patsientidel tuleb annust vähendada 150 mg /
Kreatiniini kliirens võib määrata Cockcrofti-Gault:
140 – vanus (aastatel)) x kehakaal (kg)
Kreatiniini kliirens (ml / min)
Mehed 72 x kreatiniini sыvorotochnыy (mg / 100ml)
0.85 x (140 – vanus (aastatel)) x kehakaal (kg)
Kreatiniini kliirens (ml / min)
Naised 72 x kreatiniini sыvorotochnыy (mg / 100ml).
Puuduvad andmed uimastitarbimise patsientidel raskekujulise neerufunktsiooni kahjustusega (CC alla 30 ml / min). Kasutamine ravimi dabigatraaneteksilaadiga nendel patsientidel ei ole soovitatav.
Dabigatraan vыvoditsya Dialysis. Kliinilised uuringud nendel patsientidel ei olnud.
Ettevaatust
Hepariini võib kasutada säilitada toimiv tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri.
Seda ei tohi kasutada samaaegselt ravimit dabigatraaneteksilaadiga hepariini või selle derivaadid, nizkokomolekulyarnye Hepariinide, naatriumfondapariinuks, desirudiinist, trombolüütikumideks, retseptori antagonistid GPIIb / IIIa, Klopidogreel, tiklopidiiniga, dekstraaniga, sulfinpürasoon ja K-vitamiini antagonistid.
Kombineeritud kasutamine dabigatraaneteksilaadiga soovita raviks süvaveeni tromboos ja annus atsetüülsalitsüülhapet annustes 75-320 mg suurendab verejooksu riski. Andmed, tõendeid suurenenud verejooksu oht, seotud dabigatraaneteksilaadiga Dabigatraan kui võtta soovitatav annus, haige, saada väike annus aspiriini kardiovaskulaarsete haiguste, ei. Kuid, Olemasolev teave on piiratud, nii ühise kohaldamise atsetüülsalitsüülhape väike annus dabigatraaneteksilaadiga ja vaja jälgida patsiendi eesmärgil õigeaegne diagnoosimine verejooks.
Hoolikas jälgimine (verejooksu nähtude või aneemia) Tuleks teha juhtudel, Võimaluse korral suurenenud risk verejooksude tekkeks:
hiljutine biopsia või trauma;
narkootikumide tarvitamine, suurendada veritsuseriskiga;
dabigatraaneteksilaadiga kombinatsiooniga narkootikume, mis mõjutavad hemostaasi saavutamiseks või hüübimise protsessid;
bakteriaalne endokardiit.
Ametisse lühikest aega MSPVA kui koos dabigatraaneteksilaadiga kett analgeesia pärast operatsiooni ei suurenda riski verejooksu. Limited käsitlevaid andmeid ei ole süsteemset manustamist MSPVA T1 / 2 on väiksem kui 12 h koos dabigatraaneteksilaadiga, kinnitada suurendab verejooksu riski puuduvad.
Kui läbi farmakokineetilised uuringud on näidanud, Patsientidel neerupuudulikkusega, sh. vanusega seotud, Ta märkis ravimi suurema efektiivsuse. In mõõduka neerufunktsiooni halvenemine (CC 30-50 ml / min) on soovitatav vähendada ööpäevast annust 150 mg / dabigatraaneteksilaadiga on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (CC <30 ml / min). Mis areng äge neerupuudulikkus tuleb ravimi kasutamine lõpetada.
Juhul traumaatilise või korduva lumbaalpunktsiooni ja pikaajaline kasutamine epiduraalkateetriga võib suurendada riski seljaaju või epiduraal hematoom verejooks. Esimese annuse dabigatraaneteksilaadiga tuleb varem 2 tundi pärast kateetri eemaldamist. Selliseid patsiente tuleb jälgida võimalike avastamiseks neuroloogilised sümptomid.
Toime autojuhtimise sõidukite ja juhtimise mehhanisme
Mõju dabigatraaneteksilaadiga kohta autojuhtimisele ja masinate kasutamist ei ole uuritud.
Üleannustamine
Ei ole vastumürki dabigatraaneteksilaadiga või dabigatraaniga.
Kasutades doose, kui soovitatav, See toob kaasa suurenenud verejooksu oht. Kui verejooks, tuleb ravi lõpetada teha kindlaks põhjused, verejooksu. Arvestades esmane elimineerimisteena Dabitragaani neerude kaudu, On soovitatav, et tagada piisav uriinieritus. Vajadusel võimalik kirurgiline hemostaas või vereülekande värske külmutatud plasma.
Dabigatraan udalyaetsya Dialysis, Kliinilised kogemused sellel meetodil, puudub.
Ravimite koostoimed
Kombineeritud kasutamine ravimitega, mõjutavad hemostasis või hüübimise protsessid, K-vitamiini antagonistid, kaasa arvatud, võivad oluliselt suurendada riski verejooksu.
Dabigatraan эteksilat ja dabigatraaniga ei metaboliziruyutsya koos uchastiem sistemы P450 ja vliyayut in vitro tsütokroom P450 fermentы inimese kohta. Seega, kui koos kasutamine dabigatraaneteksilaadiga ravim koostoimeid ei ole oodata.
Koos atorvastatiini koostoime ei täheldatud.
In ühistaotluse farmakokineetikat dabigatraaneteksilaadiga ja diklofenak ei muutunud, näitab vähe suhtlemist. Application lühikese aja MSPVA valu leevendamiseks pärast operatsiooni ei suurenenud verejooksu oht.
Seal on vähe kogemusi kasutada dabigatraaneteksilaadiga koos pikaajalist süsteemset MSPVA, ning seetõttu vajab hoolikat jälgimist patsientidel.
Farmakokineetilisi koostoimeid digoksiini ei avaldu.
Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud kombinatsiooni toimet pantoprasooli või teiste prootonpumba inhibiitorite ja dabigatraaneteksilaadiga arendamiseks verejooks või farmakoloogilisi toimeid.
In ühistaotluse koos ranitidiini imendumine on Dabitragaani ei muutunud.
In ühistaotluse dabigatraaneteksilaadi ja amiodaroon määr ja imendumine on viimane ja teket aktiivne metaboliit dezetilamiodarona muutmata. AUC ja Cmax suurenes 60% ja 50% vastavalt. In ühistaotluse dabigatraaneteksilaadi ja amiodaroon on vaja vähendada annust dabigatraaneteksilaadiga kuni 150 mg / pikaajalisuse tõttu T1 / 2 amiodarooni võimalikud koostoimed võib püsida mitu nädalat pärast ravi amiodarooni.
Ettevaatlik tuleb olla, kui dabigatraaneteksilaadiga ühistaotluse koos aktiivse inhibiitorid P-glükoproteiini (verapamiil, klaritromütsiin).
Korduv manustamine verapamiil mitmeks päevaks viinud kontsentratsiooni suurenemine Dabitragaani 50-60%. Seda efekti saab vähendada, määrates vähemalt dabigatraaniga 2 tundi enne narkootikumide verapamiil.
Samaaegne manustamine dabigatraaneteksilaadiga kinidiini on vastunäidustatud.
Potentsiaalne indutseerijatega, nagu rifampitsiin ja naistepuna ekstrakti herb, võivad vähendada Dabitragaani. Ettevaatlik tuleb olla, kui kasutada koos nende ravimitega dabigatraaniga.
In ühistaotluse koos antatsiidide dabigatraaniga vahendid, masendav maosekretsioon, annuse muutmist Dabitragaani ei nõuta.
Puudusid koostoimeid dabigatraaniga opioidanalgeetikumidega, Diureetikumid, paratsetamooli, MSPVA (sh. COX-2 inhibiitorid), inhibiitorid MMC-CoA reduktaasi, ettevalmistused, kolesteroolisisaldus / triglütseriidide (mitteseotud statiinid), angiotensiin II retseptori blokaatorid, AKE inhibiitorite, beeta-blokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid, prokinetiki, bensodiasepiinide.
