Aliskireeni

Kui ATH:
C09XA02

Farmakoloogilise toime

Antihüpertensiivne aine, selektiivne mittepeptiidist reniini inhibiitor struktuur. Reniini sekretsiooni neerudes ja aktiveerimist RAAS esineb koos vähenemine bcc ja neerude verevool tagasiside mehhanismi kaudu. Reniin mõjutab angiotensinogeeni, selle tulemusena moodustub inaktiivne dekapeptiid – angiotensiin I (MEIL OLI), mis APF abiga ja, osaliselt, ilma tema osaluseta, muundatakse aktiivseks oktapeptiidiks angiotensiin II (ATII). ATII on võimas vasokonstriktor, stimuleerib katehhoolamiinide vabanemist neerupealiste medullast ja presünaptilistest närvilõpmetest, ning suurendab ka aldosterooni sekretsiooni ja naatriumi reabsorptsiooni, mida, lõpuks, viib vererõhu tõusuni.

ATII kontsentratsiooni pikaajaline tõus stimuleerib põletiku ja fibroosi vahendajate tootmist, mis viib sihtorgani kahjustuseni.

ATII vähendab reniini sekretsiooni negatiivse tagasiside mehhanismi kaudu. Ettevalmistused, RAAS inhibiitorid (sealhulgas reniini inhibiitorid), negatiivset tagasisidet maha suruma, mis põhjustab plasma reniini kontsentratsiooni kompenseerivat suurenemist. AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistidega ravimisel suureneb ka plasma reniini aktiivsus., mis on otseselt seotud suurenenud südame-veresoonkonna haiguste riskiga nagu normaalse vererõhuga patsientidel, ja arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kui aliskireeni kasutatakse monoteraapiana ja kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ainetega, neutraliseeritakse negatiivse tagasiside pärssimine, selle tulemusena väheneb plasma reniini aktiivsus (arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel keskmiselt 50-80%), samuti ATI ja ATII tasemed.

Pärast esimest annust ei täheldata hüpotensiivset reaktsiooni (esimese annuse mõju) ja südame löögisageduse refleksi suurenemine vastusena vasodilatatsioonile.

Farmakokineetika

Pärast suukaudset manustamist on aeg aliskireeni Cmax saavutamiseks vereplasmas 1-3 ei, absoluutne biosaadavus – 2.6%. Samaaegne toidu tarbimine vähendab aliskireeni Cmax ja AUC, see aga ei mõjuta oluliselt ravimi farmakodünaamikat. Seetõttu võib aliskireeni kasutada sõltumata toidu tarbimisest..

Aliskireeni Cmax ja AUC suurenemine on lineaarselt sõltuv ravimi annusest vahemikus 75 kuni 600 mg.

Aliskireeni Css vereplasmas saavutatakse vahemikus 5 ja 7 päeva jooksul, kui seda võetakse iga päev 1 korda/ ja jääb algannuse kahekordse suurenemisega konstantseks.

Pärast suukaudset manustamist jaotub aliskireen kehas ühtlaselt. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine Vd püsiseisundis umbes 135 l, mis näitab aliskireeni olulist ekstravaskulaarset jaotumist. Aliskireen seondub mõõdukalt plasmavalkudega (47-51%), sõltumata kontsentratsioonist.

Aliskireeni keskmine T1/2 on 40 ei (See varieerub 34 kuni 41 ei).

Eritub peamiselt muutumatul kujul läbi soolte (91%). Umbes 1.4% suukaudne annus metaboliseerub CYP3A4 isoensüümi osalusel. Pärast umbes 0.6% Aliskireen eritub neerude kaudu. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasmakliirens ligikaudu 9 l /.

Aliskireeni kasutamisel vanematel patsientidel 65 aastate ravimiannuse kohandamine ei ole vajalik.

Aliskireeni farmakokineetikat on uuritud erineva raskusastmega neerupuudulikkusega patsientidel.. Aliskireeni AUC ja Cmax suurenesid neerupuudulikkusega patsientidel pärast ühekordset annust ja pärast Css-i saavutamist 0.8-2 korda võrreldes tervete inimestega. Siiski ei leitud seost ülaltoodud muutuste ja neerufunktsiooni häire astme vahel..

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei muutu aliskireeni farmakokineetika oluliselt. (5-9 juhib Child-Pugh).

Tunnistus

Arteriaalne hüpertensioon.

Annustamine

Soovitatav algannus on 150 mg 1 korda/ Ebapiisava vererõhu kontrolli korral pärast 2 nädalat, võib annust suurendada kuni 300 mg 1 aeg /

Kõrvalmõju

Alates seedesüsteemi: sageli – kõhulahtisus.

Nahareaktsioonidele: mõnikord – nahalööve.

Alates laboratoorseid parameetreid: harva – hemoglobiini kontsentratsiooni ja hematokriti kerge langus (keskmiselt 0.05 mmol/l ja 0.16% vastavalt), ei vajanud ravi katkestamist, seerumi kaaliumisisalduse kerge tõus (0.9% võrreldes 0.6% Platseebol saamisel).

Allergilised reaktsioonid: mõningatel juhtudel – angioödeem.

Vastunäidustused

Lapsed ja noorukid kuni 18 aastat, rasedus, imetamine (imetamine), ülitundlikkus aliskireeni suhtes.

Rasedus ja imetamine

Vastunäidustatud kasutamiseks raseduse ja imetamise ajal (imetamine).

Ettevaatust

Alisikireeni tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on ühe- või kahepoolne neeruarteri stenoos või üksikneeru arteri stenoos., diabeet, vähendatud bcc, hüponatreemia, hüperkaleemia või patsiendid pärast neerusiirdamist.

Aliskireeni efektiivsus ja ohutus ei ole kindlaks tehtud.: patsientidel oluliselt langenud neerufunktsiooni (seerumi kreatiniini >150 µmol/l naistele ja >177 µmol/l meestel ja/või glomerulaarfiltratsiooni kiirus väiksem 30 ml / min), nefrootilise sündroomiga, renovaskulaarse hüpertensiooni korral ja regulaarsete hemodialüüsiprotseduuride ajal, samuti raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (rohkem 9 juhib Child-Pugh), patsientidel, kellel on ühe- või kahepoolne neeruarteri stenoos või üksiku neeru arteri stenoos.

Suhkurtõvega patsientidel täheldati aliskireeni ja AKE inhibiitori kombinatsioonravi ajal hüperkaleemia esinemissageduse suurenemist. (5.5%). Aliskireeni ja teiste ravimite kasutamisel, mõjutab RAAS-i, patsientidel, põevad diabeeti, on vaja regulaarselt jälgida vereplasma elektrolüütide koostist ja neerufunktsiooni.

Allergiliste reaktsioonide ilmnemisel tuleb ravim kohe lõpetada. (nt, kui teil on hingamis- või neelamisraskused, näo turse, jäsemed, huuled, keel).

Aliskireenravi ajal võib kaaliumi kontsentratsioon suureneda, kreatiniini, vere uurea lämmastiku, ravimitele iseloomulik, mõjutab RAAS-i.

Aliskireen-ravi alguses vähenenud veremahu ja/või hüponatreemiaga patsientidel (sh. diureetikumide suurte annuste taustal) Võimalik sümptomaatiline hüpotensioon. Enne kasutamist korrigeerige vee-soola tasakaalu.. Vähenenud veremahu ja/või hüponatreemiaga patsientidel tuleb ravi läbi viia hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Ravimite koostoimed

Aliskireeni koostoime tõenäosus teiste ravimitega on väike.

Kui aliskireeni kasutatakse koos ühe järgmistest ravimitest, võib selle Cmax või AUC muutuda: valsartaan (vähenemine on 28%), Metformiin (vähenemine on 28%), amlodipiin (parandamiseks 29%), tsimetidiini (parandamiseks 19%).

Kuna eksperimentaalsed uuringud on leidnud, et P-glükoproteiin (membraani molekuli transporter) mängib olulist rolli aliskireeni imendumise ja jaotumise reguleerimisel, viimaste farmakokineetikat on võimalik ainetega samaaegsel kasutamisel muuta, P-glükoproteiini inhibiitorid (sõltuvalt inhibeerimise astmest). Aliskireeni ja nõrgalt või mõõdukalt aktiivsete P-glükoproteiini inhibiitorite koostoimeid ei ole kindlaks tehtud, selline, nagu atenolool, Digoxin, amlodipiin ja tsimetidiin.

Kui seda kasutatakse samaaegselt aktiivse P-glükoproteiini inhibiitori atorvastatiiniga (annus 80 mg /) tasakaaluseisundis suureneb aliskireeni AUC ja Cmax (annus 300 mg /) edasi 50%.

Aktiivse P-glükoproteiini inhibiitori ketokonasooli võtmise ajal (200 mg) ja aliskireen(300 mg) viimase Cmax on suurenenud 80%. Eksperimentaalsetes uuringutes suurendas aliskireeni samaaegne manustamine ketokonasooliga viimase imendumist seedetraktist ja selle eritumist sapiga.. Ketokonasooli või atorvastatiiniga koosmanustamisel on oodata aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutusi teatud kontsentratsioonivahemikus, määratakse aliskireeni annuse suurendamise teel 2 korda. Kontrollitud kliinilised uuringud on näidanud aliskireeni ohutust annustes 600 mg ja suurendades maksimaalset soovitatavat terapeutilist annust 2 korda. Aliskireeni kasutamisel koos ketokonasooli või atorvastatiiniga ei ole vaja aliskireeni annust kohandada..

Kui kasutatakse koos sellise väga aktiivse P-gp inhibiitoriga, kuidas tsüklosporiin (200 ja 600 mg), tervetel inimestel suurenes aliskireeni Cmax ja AUC (75 mg) sisse 2.5 ja 5 korda vastavalt (Aliskireeni ei soovitata kasutada samaaegselt tsüklosporiiniga).

Aliskireeni ja furosemiidi samaaegsel kasutamisel täheldati furosemiidi AUC ja Cmax vähenemist 28% ja 49% vastavalt. Võimaliku vedelikupeetuse vältimiseks aliskireeni määramisel koos furosemiidiga ravi alguses ja ravi ajal on vajalik furosemiidi annust kohandada sõltuvalt kliinilisest toimest..

Aliskireeni tuleb kasutada ettevaatusega samaaegselt kaaliumisooladega, kaliysberegayushtimi diuretikami, kaaliumi sisaldavad lauasoola asendajad või muud ravimid, mis võib suurendada kaaliumi kontsentratsiooni veres.