Actemra: juhised ravimi kasutamiseks, struktuur, Vastunäidustused

Aktiivne materjal: totsilizumab
Kui ATH: L04AC07
CCF: Spetsiifiline immunosupressiivne ravim. Interleukiin-6 retseptori antagonist
ICD-10 koodid (tunnistus): M05
Kui CSF: 05.02.01
Tootja: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Šveits)

Actemra: annustamisvorm, koostis ja pakend

Kontsentraat infusioonilahuse selge või opalestseeruva värvitu või helekollase vedelikuna.

Abiained: polüsorbaat 80, sahharoosi, naatriumvesinikfosfaadist dodekahüdraatvormist, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, vesi d / ja.

4 ml – värvitust klaasist viaalid (1) – pakkides papp.
4 ml – värvitust klaasist viaalid (4) – pakkides papp.

Kontsentraat infusioonilahuse selge või opalestseeruva värvitu või helekollase vedelikuna.

Abiained: polüsorbaat 80, sahharoosi, naatriumvesinikfosfaadist dodekahüdraatvormist, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, vesi d / ja.

10 ml – värvitust klaasist viaalid (1) – pakkides papp.
10 ml – värvitust klaasist viaalid (4) – pakkides papp.

Kontsentraat infusioonilahuse selge või opalestseeruva värvitu või helekollase vedelikuna.

Abiained: polüsorbaat 80, sahharoosi, naatriumvesinikfosfaadist dodekahüdraatvormist, naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, vesi d / ja.

20 ml – värvitust klaasist viaalid (1) – pakkides papp.
20 ml – värvitust klaasist viaalid (4) – pakkides papp.

Actemra: farmakoloogiline toime

Totsilizumab – rekombinantsed humaniseeritud monoklonaalsed antikehad inimese interleukiin-6 retseptori vastu (IL-6) immunoglobuliinide IgG alamklassist₁. Totsilizumab seob ja inhibeerib selektiivselt mõlemat lahustuvat, ja IL-6 membraaniretseptorid (sIL-6R ja mIL-6R). IL-6 on multifunktsionaalne tsütokiin, mida toodavad erinevat tüüpi rakud, osaleb parakriinse reguleerimises, süsteemsed füsioloogilised ja patoloogilised protsessid, nagu Ig sekretsiooni stimuleerimine, T-rakkude aktiveerimine, ägeda faasi valkude tootmise stimuleerimine maksas ja hematopoeesi stimuleerimine. IL-6 osaleb erinevate haiguste patogeneesis, sh. põletikulised haigused, osteoporoos ja kasvajad.

Kliiniline efektiivsus reumatoidartriidi korral

Kliiniline toime 20%, 50% ja 70% vastavalt American College of Rheumatology kriteeriumidele (ACR) läbi 6 kuu jooksul täheldati totsilizumabravi ajal sagedamini, kui platseebo, sõltumata reumatoidfaktori olemasolust või puudumisest, vanus, sugu, rassi, varasemate ravikuuride arv või haiguse staadium. Ravile reageeriti kiiresti (juba teisel nädalal), suurenes kogu ravikuuri jooksul ja püsis kauem 18 Kuud.

Patsiendid, ravitakse totsilizumabiga, Märkimisväärseid täiustusi täheldati kõigi ACR-kriteeriumide puhul (valulike ja paistes liigeste arv, ravi efektiivsuse üldhinnangu paranemine arsti ja patsiendi hinnangul, funktsionaalsete häirete aste vastavalt HAQ küsimustikule, valusündroomi raskusastme hindamine, C-reaktiivse valgu näitajad) võrreldes patsientidega, platseebo + metotreksaat (MT)/põhilised põletikuvastased ravimid (DMARDid).

Patsiendid, ravitakse totsilizumabiga, vähendas oluliselt haiguse aktiivsuse indeksit vastavalt DAS28 skaalale (Haiguse aktiivsuse skaala) võrreldes patsientidega, platseebo + DMARDid. EULAR-i kriteeriumide järgi head või mõõdukat ravivastust täheldati oluliselt suuremal arvul patsientidel., ravitakse totsilizumabiga, kui need, kes said platseebot + DMARDid.

Patsiendid, ravitakse totsilizumabiga (monoteraapia või kombinatsioon DMARDidega), võrreldes, kes said MT/DMARD-e, funktsionaalse kahjustuse määr paranes kliiniliselt oluliselt (HAQ-DI), väsimus (TEEB-F, väsimuse funktsionaalne hindamine krooniliste haiguste korral), samuti paranemine näitajad füüsilise, ja vaimse tervise näitajad SF-36 küsimustiku järgi.

K 24 nädala patsientide osakaal, kellel oli HAQ-DI kliiniliselt oluline paranemine (defineeritud kui koondskoori individuaalse vähenemise võrra > 0.25), ravi ajal totsilizumabiga oli oluliselt kõrgem, kui platseeboteraapia + MT/BPVP.

Totsilizumab monoteraapiana, ja kombinatsioonis DMARDide/MT-ga, statistiliselt oluline (p<0.0001), viib hemoglobiini taseme tõusuni 24 nädal. Suurim tõus oli kroonilise aneemiaga patsientidel., seotud reumatoidartriidiga. Keskmine hemoglobiin tõusis kuni 2 nädalal ja jäi kõigi puhul normi piiresse 24 nädalat.

Pärast totsilizumabi kasutuselevõttu toimus ägeda faasi parameetrite keskmiste väärtuste kiire langus., C-reaktiivse valgu, ESR ja seerumi amüloid A, samuti trombotsüütide arvu vähenemine normaalväärtuste piires.

Actemra: farmakokineetika

Totsilizumabi farmakokineetilised parameetrid aja jooksul ei muutu. Suurim annusest sõltuv AUC ja Cmax tõus_min märgitud annuste puhul 4 ja 8 mg/kg iga nelja nädala järel. C_max suureneb otseselt proportsionaalselt annuse suurenemisega. Püsiseisundis arvutatud AUC ja C_min olid sees 2.7 ja 6.5 korda suurem annuse korral 8 mg/kg versus doos 4 mg / kg, vastavalt.

Totsilizumabi puhul annuses 8 mg / kg iga 4 Nädala, järgmised näitajad on tüüpilised: hinnanguline keskmine (± standardhälve) AUC püsiseisundis - 35000 ± 15500 h x mcg / ml, C_min ja C_max – vastavalt 9,74±10,5 µg/ml ja 183±85,6 µg/ml. AUC ja C kumulatiivsed koefitsiendid_Max stringid: 1.22 ja 1.06, vastavalt. Kumulatsioonitegur oli C puhul suurem_min (2.35), mida eeldati madalate kontsentratsioonide mittelineaarse kliirensi tõttu. Tasakaaluseisund saavutati pärast esimest süsti ja pärast seda 8 ja 20 nädalat C jaoks_max, AUC и C_min, vastavalt.

Jaotus

Pärast intravenoosset manustamist on totsilizumabi eliminatsioon süsteemsest vereringest kahefaasiline.. Reumatoidartriidiga patsientidel on tsentraalne V_d on 3.5 l, perifeerne - 2.91 l, ja (V)_d tasakaalus on 6.41 l.

Mahaarvamine

Totsilizumabi kogukliirens sõltub kontsentratsioonist ja on lineaarse ja mittelineaarse kliirensi summa. Lineaarne kliirens on 12.5 ml / h. mittelineaarne kliirens, kontsentratsioonist, on kõige olulisem totsilizumabi madalate kontsentratsioonide korral. Totsilizumabi kõrgemate kontsentratsioonide korral domineerib lineaarne kliirens mittelineaarse kliirensi raja küllastumise tõttu. T_1/2 sõltub kontsentratsioonist. Tasakaalus on efektiivne T_1/2 tolitsisumabi annuses 8 mg/kg üks kord päevas 4 nädalat vähenes kontsentratsiooni vähenemisega manustamisvaheaegadel alates 14 kuni 8 päeva.

Farmakokineetika kliinilistes situatsioonides

Totsilizumabi farmakokineetikat ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud..

Totsilizumabi farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud.. Enamikul patsientidest, arvesse võetud populatsiooni farmakokineetilises analüüsis, oli normaalne neerufunktsioon või kerge neerukahjustus (CC Cockcroft-Golta valemite järgi < 80 ml/min ja ≥ 50 ml / min), mis ei mõjutanud totsilizumabi farmakokineetikat.

Eakatel patsientidel ei ole totsilizumabi annuse kohandamine vajalik, samuti sugu ja rass.

Actemra: tunnistus

• mõõduka või raske aktiivsusega reumatoidartriit täiskasvanutel monoteraapiana, ja kombinatsioonis metotreksaadi ja/või teiste põhiliste põletikuvastaste ravimitega.

Actemra: annustamisreżiim

Ravimit manustatakse intravenoosselt annuses 8 mg/kg vähemalt 1 ei, 1 kord 4 Nädala.

Aktemru^® kasvatatud 100 ml steriilse 0.9 % naatriumkloriidi lahus aseptilistes tingimustes.

Totsilizumabi ohutus ja efektiivsus lapsed ei määrata.

Annust kohandatakse eakatel ei nõuta.

Annust kohandatakse patsientidel neerupuudulikkus ei nõuta.

Totsilizumabi ohutus ja efektiivsus Patsiendid, kellel on maksapuudulikkus ei uuritud.

Lahuse valmistamise ja säilitamise reeglid

Vajalik kogus ravimit arvutusest 0.4 ml kohta 1 kg kehakaalu (0.4 ml / kg) kogutakse aseptilistes tingimustes ja lahjendatakse infusioonipudelis arvutatud kontsentratsioonini (pakend) pärit 0.9 % naatriumkloriidi süstelahus (lahus peab olema steriilne ja mittepürogeenne). Segamiseks keerake viaal ettevaatlikult ümber. (pakend) vahutamise vältimiseks. Enne manustamist tuleb lahust kontrollida lisandite puudumise või värvimuutuse suhtes..

Actemra valmistatud infusioonilahus^® füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilne c 0.9 % naatriumkloriidi lahus 24 h 30°C juures.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleb valmistatud lahus kohe ära kasutada..

Kui ravimit ei kasutata kohe, valmistatud lahuse säilitamise aja ja tingimuste eest vastutab kasutaja ja see ei tohi ületada 24 h temperatuuril 2°C kuni 8°C ja ainult siis, kui, kui lahuse valmistamine viidi läbi kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Actemra: kõrvalmõju

Määramine kõrvaltoimete esinemissagedus: Sageli (≥ 1/10), sageli (≥ 1/100 ja < 1/10), harva (≥ 1/1000 ja < 1/100).

Infektsioon: Sageli – ülemiste hingamisteede infektsioon; sageli - flegmona, infektsioon, põhjustatud Herpes simplexi tüübist 1 ja herpes zoster; harva - divertikuliit. Pikaajalise jälgimise käigus registreeriti tõsised nakkushaigused., sh. kopsupõletik, flegmona, infektsioon, põhjustatud herpes zosterist, maosoolepõletik, divertikuliit, sepsis, bakteriaalne artriit, varjatud infektsioonide taasaktiveerimine, sh. mükobakteriaalne.

On osa seedesüsteemi: sageli - suu haavandid, gastriit; harva - stomatiit.

CNS: sageli - peavalu, peapööritus.

Südame-veresoonkonna süsteemi: sageli - vererõhu tõus.

Nahareaktsioonidele: sageli - lööve, sügelema; harva - nõgestõbi.

Allergilised reaktsioonid: harva - ülitundlikkusreaktsioonid, sh. anafülaktilised reaktsioonid (sisse 0.3 % patsientidel).

Alates laboratoorseid parameetreid: sageli - leukopeenia, neutropeenia, hüperkolesteroleemia, suurenemist maksa transaminaaside; harva – hüpertriglütserideemiast, üldbilirubiini taseme tõus.

Actemra: Vastunäidustused

• aktiivsed nakkushaigused (sh. Tuberkuloosi);
• rasedus;
• imetamine (imetamine);
• ülitundlikkus totsilizumabi või teiste ravimi komponentide suhtes.

Alates ettevaatust ravimit tuleks kasutada ajaloos korduvate infektsioonide korral, kaasuvad haigused, eelsoodumus infektsioonidele (sh. divertikuliit, diabeet), maksahaigusega aktiivses faasis või maksapuudulikkusega, neutropeeniaga.

Actemra: Rasedus ja imetamine

Actemra ohutus ja efektiivsus^® raseduse ajal ei mõisteta hästi..

IN katseuuringutega Actemra manustamine loomadele^® suurtes annustes suurendab spontaansete raseduse katkemiste / embrüo-loote surma riski. Võimalik oht inimestele ei ole teada..

Tundmatu, Kas totsilizumab eritub inimese rinnapiima?. Vaatamata endogeense IgG eritumisele rinnapiima, ravimi süsteemne imendumine imetamise ajal on ebatõenäoline selliste valkude kiire proteolüütilise lagunemise tõttu seedesüsteemis.

Actemra: Special juhiseid

Ärge alustage ravi Actemraga^® aktiivsete nakkushaigustega patsiendid. Tõsiste infektsioonide tekkega ravi Actemraga^® tuleb katkestada, kuni infektsioon on kõrvaldatud. Actemra kasutamisel tuleb olla ettevaatlik^® patsientidel, kellel on anamneesis korduvad nakkushaigused, samuti kaasuvaid haigusi, eelsoodumus infektsioonidele (nt, divertikulaarides, diabeet).

Actemraga ravimisel^® suurenenud risk tõsiste nakkushaiguste tekkeks (kopsupõletik, flegmona, Vöötohatis, maosoolepõletik, divertikuliit, sepsis, bakteriaalne artriit). Harvadel juhtudel on tõsised infektsioonid lõppenud surmaga. On registreeritud üksikuid oportunistlike infektsioonide juhtumeid, teraapia suhtes tundlik (kopsupõletik, põhjustatud Pneumocystis jirovecii ja Mycobacterium avium poolt).

Erilist tähelepanu tuleb pöörata tõsiste infektsioonide varaseks avastamiseks reumatoidartriidiga patsientidel., bioloogiliste ravimite saamine, kuna ägeda põletiku nähud või sümptomid võivad olla hägused, ägeda faasi reaktsiooni mahasurumise tõttu. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid viivitamatult arsti poole kõigi sümptomite ilmnemisel., mis viitab infektsioonile, õigeaegse diagnoosimise ja vajaliku ravi määramise eesmärgil.

Immuniseerimist nõrgestatud elus- ja elusvaktsiinidega ei tohi läbi viia samaaegselt Actemra-raviga.^®, kuna sellise kombinatsiooni ohutust ei ole tõestatud. Puuduvad andmed nakkuse sekundaarse ülekandumise kohta patsientidelt, elusvaktsiinide saamine, patsientidele, totsilizumabi saamine.

Mõnel juhul täheldatakse ravimi kasutuselevõtul infusioonireaktsioone. (üksikud nähtused, infusiooni ajal või ajal 24 tundi pärast). Infusiooni ajal esines peamiselt vererõhu tõusu episoode, ja 24 h - nahareaktsioonid (lööve, nõgestõbi). Need toimed ei piiranud ravi võimalust..

Actemra teise kuni viienda infusiooni ajal^® on täheldatud anafülaktilisi reaktsioone ja tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone (sisse 0.3% patsientidel). Anafülaktiliste reaktsioonide raviks vajalikud ravimid peavad olema koheseks kasutamiseks Actemra kasutamise ajal kättesaadavad.^®.

Ettevaatlik tuleb olla aktiivse maksahaigusega või maksapuudulikkusega patsientidel, Alates Actemra ravist^®, eriti samaaegselt metotreksaadiga, võib olla seotud maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemisega.

ALT/AST aktiivsuse mööduv tõus rohkem kui 3 korda võrreldes ULN-iga 2.1% patsientidel, ravitakse totsilizumabiga 8 mg / kg, ja 6.5 % patsientidel, ravitakse totsilizumabiga 8 mg/kg kombinatsioonis DMARDidega. Potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite lisamine (metotreksaat) totsilizumab suurendas ensüümi aktiivsuse sagedust. ALT/AST aktiivsuse suurenemine rohkem kui 5 korda võrreldes ULN-iga 0.7% patsientidel, monoteraapiana totsilizumabiga, ja 1.4% patsientidel, ravi totsilizumabiga kombinatsioonis DMARDidega, enamik patsiente katkestas ravi. Neid muutusi ei seostatud otsese bilirubiini taseme kliiniliselt olulise tõusuga., hepatiidi või maksapuudulikkuse kliinilised nähud.

Actemrat tuleb kasutada ettevaatusega^® neutropeeniaga patsiendid. Neutrofiilide arvu vähendamine allpool 1.0 x 10⁹/ml märgitud 3.4%, ja madalam 0.5 x 10⁹/ml - u 0.3 % patsientidel, raviti Actemraga^® annus 8 mg/kg kombinatsioonis DMARDidega, puudub selge seos tõsiste infektsioonide tekkega. Absoluutse neutrofiilide arvuga < 0.5 x 10⁹/l Ravi Actemraga^® ei soovitata.

Suureneb lipiidide metabolism (üldkolesterooli, HDL, LDL, triglütseriidid). Enamikul patsientidest aterogeenne indeks ei suurenenud., ja üldkolesterooli taseme tõusu korrigeeriti tõhusalt lipiidide taset langetavate ravimitega.

Sisse 1.4% patsientidel olid totsilizumabi vastased antikehad, 0.2% millest oli allergilisi reaktsioone. Sisse 1% patsientidel, kellel on neutraliseerivad antikehad, Actemraga ravi efektiivsuse vähendamine^® kogu 96-nädalase kuuri jooksul ei täheldatud.

Toime autojuhtimise sõidukite ja juhtimise mehhanisme

Uuringuid ravimi mõju kohta autojuhtimise ja mehhanismidega töötamise võimele ei ole läbi viidud. Lähtudes toimemehhanismist ja ohutusprofiilist, Actemra^® ei avalda seda mõju..

Actemra: üleannustamine

Olemasolevad andmed Actemra üleannustamise kohta^® piiratud. Ühel juhul ravimi tahtmatu üleannustamise korral annuses 40 mg/kg hulgimüeloomiga patsiendil kõrvaltoimeid ei täheldatud. Samuti ei esinenud tervetel vabatahtlikel tõsiseid kõrvaltoimeid., kes said ühe annuse Actemrat^® doosis 28 mg / kg, kuigi täheldati neutropeeniat, mõjutavad annuse vähendamist.

Actemra: ravimite koostoime

Reumatoidartriidi raviks kasutatavate ravimite samaaegne kasutamine, nagu metotreksaat, klorokviin ja selle derivaadid, immuunosupressandid (asatiopriin, leflunomiid), GCS (prednisoloon ja selle derivaadid), foolhape ja selle derivaadid, MSPVA (diklofenak, Ibuprofeen, naprokseen, meloksikaami, tselekoksiib ja teised COX-2 inhibiitorid), valuvaigistid (paratsetamooli, kodeiin ja selle derivaadid, tramadool), ei mõjuta totsilizumabi farmakokineetikat.

Totsilizumabi kombineeritud kasutamise kohta teiste bioloogiliste DMARDidega ei ole uuringuid läbi viidud..

Tsütokiinid inhibeerivad CYP450 süsteemi ensüümide moodustumist, kroonilise põletiku stimuleerimine. Seetõttu on oodata, et mis tahes ravim, millel on väljendunud põletikuvastane toime, nagu totsilizumab, võib normaliseerida CYP450 ensüümi aktiivsust. See on kliiniliselt oluline kitsa terapeutilise indeksiga CYP450 substraatide puhul., mille jaoks annused valitakse individuaalselt. Actemraga ravikuuri alguses^® patsientidel, sarnaste ravimite saamine, ravitoimet tuleb hoolikalt jälgida (nt, varfariini jaoks) või ravimi kontsentratsioon (nt, tsüklosporiini jaoks) ja, kui vajalik, kohandage annust individuaalselt.

Actemra: apteekidest väljastamise tingimused

Ravim on välja antud retsepti.

Actemra: ladustamistingimused

Narkootikumide tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas, pimedas kohas temperatuuril 2 ° kuni 8 ° C; Mitte külmutada. Säilitusaeg – 2 aasta 6 kuud.