REMINIL

Active material: Galantamin
When ATH: N06DA04
CCF: Selective inhibitor of brain acetylcholinesterase. Препарат для лечения болезни Альцгеймера
ICD-10 codes (testimony): F00, G30
When CSF: 02.13.01
Manufacturer: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. (Belgium)

Pharmaceutical form, composition and packaging

Capsules of the prolonged action hard gelatin, size №4, с непрозрачными корпусом и крышечкой белого цвета с напечатанным символом “G8”; contents of capsules – granules white or nearly white.

Excipients: сахарные сферы (sucrose, corn starch), gipromelloza 2910 5 mPa × s, macrogol 400, ethyl cellulose 20 mPa × s, diethyl phthalate.

Ingredients of the capsule shell: gelatin, Titanium dioxide.

7 PC. – blisters (1) – packs cardboard.
7 PC. – blisters (4) – packs cardboard.
300 PC. – plastic bottles (1) – packs cardboard.

Capsules of the prolonged action hard gelatin, size №2, с непрозрачными корпусом и крышечкой светло-розового цвета с напечатанным символом “G16”; contents of capsules – granules white or nearly white.

Excipients: сахарные сферы (sucrose, corn starch), gipromelloza 2910 5 mPa × s, macrogol 400, ethyl cellulose 20 mPa × s, diethyl phthalate.

Ingredients of the capsule shell: gelatin, Titanium dioxide, iron oxide red.

7 PC. – blisters (4) – packs cardboard.
7 PC. – blisters (8) – packs cardboard.
7 PC. – blisters (12) – packs cardboard.
300 PC. – plastic bottles (1) – packs cardboard.

Capsules of the prolonged action hard gelatin, size №1, с непрозрачными корпусом и крышечкой розовато-коричневого цвета с напечатанным символом “G24”; contents of capsules – granules white or nearly white.

Excipients: сахарные сферы (sucrose, corn starch), gipromelloza 2910 5 mPa × s, macrogol 400, ethyl cellulose 20 mPa × s, diethyl phthalate.

Ingredients of the capsule shell: gelatin, Titanium dioxide, iron oxide red, iron oxide yellow.

7 PC. – blisters (2) – packs cardboard.
7 PC. – blisters (4) – packs cardboard.
7 PC. – blisters (8) – packs cardboard.
7 PC. – blisters (12) – packs cardboard.
300 PC. – plastic bottles (1) – packs cardboard.

Pharmacological action

Селективный конкурентный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, является третичным алкалоидом. Усиливает действие ацетилхолина на н-холинорецепторы, apparently, вследствие связывания с аллостерическим участком рецептора.

Благодаря повышению активности холинергической системы может улучшать когнитивную функцию у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Pharmacokinetics

Absorption

After a single oral dose 8 мг быстро всасывается из ЖКТ. C_max achieved through 1.2 ч и составляет 43±13 нг/мл, average AUC – 427±102 нг х ч/мл. Абсолютная биодоступность галантамина при приеме внутрь составляет 88.5%. Прием галантамина с пищей замедляет его абсорбцию (C_max reduced by 25%), но не влияет на количество абсорбировавшегося препарата (AUC).

После многократного приема галантамина в дозе 12 mg 2 раза/сут средние концентрации в конце курса и C_max в плазме варьировали от 30 ng / ml to 90 ng / ml.

Фармакокинетика галантамина носит линейный характер в диапазоне доз 4-16 mg 2 times / day.

В сравнительном исследовании биодоступности Реминила в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества при приеме в дозе 24 mg 1 раз/сут и в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества при приеме по 12 mg 2 раза/сут показана биоэквивалентность этих лекарственных форм по значениям AUC в течение 24 ч и минимальной концентрации в равновесном состоянии в плазме крови. C_max, достигаемая через 4.4 ч после приема капсул в дозе 12 mg 1 time / day, It was approximately 24% less, чем после приема таблеток в дозе 12 mg 2 times / day. Прием пищи не влиял на биодоступность Реминила^® в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества в равновесном состоянии.

Distribution

После многократного приема галантамина в дозе 12 mg 2 раза/сут средние концентрации в конце курса и C_max в плазме варьировали от 30 ng / ml to 90 ng / ml.

In equilibrium (V)_d averages 175 l.

Связывание галантамина с белками плазмы низкое – 17.7±0.8%. В цельной крови галантамин находится преимущественно в форменных элементах (52.7%) in plasma (39%), тогда как его фракция, связанная с белками плазмы составляет всего лишь 8.4%. Соотношение концентраций галантамина кровь/плазма равно 1.17.

Metabolism

Основными путями метаболизма являются N-окисление, N-деметилирование, О-деметилирование, глюкуронизация и эпимеризация. У людей с активным метаболизмом субстратов CYP2D6 самым важным путем метаболизма является О-деметилирование. Количество радиоактивных веществ, выводимых с мочой и калом, у людей с быстрым и медленным метаболизмом не отличались. Studies in vitro have shown, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в метаболизме галантамина, являются CYP2D6 и CYP3А4.

В плазме людей с быстрым и медленным метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизмененный галантамин и его глюкуронид. В плазме людей с быстрым метаболизмом также обнаруживается глюкуронид О- дезметилгалантамина.

После однократного приема галантамина ни один из его активных метаболитов (норгалантамин, О-деметил-галантамин и О-деметил-норгалантамин) не присутствовал в плазме “fast” and “slow” метаболизаторов в неконъюгированной форме. Норгалантамин был обнаружен в плазме пациентов после многократного приема галантамина, но его количество составляло не более 10% от уровней галантамина.

Deduction

Элиминация галантамина носит биэкспоненциальный характер. The final T_1/2 is about 7-8 no.

Клиренс из плазмы составляет около 300 ml / min.

During 7 дней после однократного приема внутрь 4 mg ³Н-галантамина 90-97% радиоактивности выделилось с мочой и 2.2-6.3% – with feces. Once inside 18-22% дозы экскретировалось в виде неизмененного галантамина с мочой в течение 24 no, почечный клиренс был около 65 ml / min, what is 20-25% общего клиренса из плазмы.

Pharmacokinetics in special clinical situations

Результаты клинических испытаний продемонстрировали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрации галантамина в плазме крови на 30-40% higher, чем у молодых здоровых лиц.

Фармакокинетические параметры галантамина у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 points on the Child-Pugh) были сходны с таковыми у здоровых лиц. In patients with moderate hepatic impairment (7-9 points on the Child-Pugh) AUC and T_1/2 галантамина были повышены примерно на 30%.

Распределение галантамина было изучено у молодых пациентов с разной степенью нарушения функций почек. Выведение галантамина уменьшалось по мере снижения КК. У пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (CC 52-104 ml / min) концентрация галантамина в плазме крови была повышена на 38%, у пациентов с тяжелыми нарушением функции почек (CC 9-51 ml / min) – повышена на 67% по сравнению со здоровыми людьми того же возраста и массы тела (CC >121 ml / min). Популяционное фармакокинетическое исследование и анализ с использованием ряда моделей показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек дозу галантамина корректировать не требуется, если КК у них не менее 9 ml / min, tk. клиренс галантамина у пациентов с болезнью Альцгеймера снижен.

В исследовании дозозависимости фармакокинетики препарата Реминил^® в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества у здоровых пожилых и молодых людей C_ss в плазме крови в обеих возрастных группах достигалась в течение 6 сут при всех дозах (8 mg, 16 mg or 24 mg). В обеих возрастных группах фармакокинетика в равновесном состоянии прямо зависела от дозы в исследованном диапазоне доз (8-24 mg).

Testimony

- mild to moderate dementia of the Alzheimer's type, incl. с хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

Dosage regimen

The drug is taken orally 1 time / day in the morning, preferably at mealtimes. Во время лечения необходимо принимать достаточное количество жидкости.

Рекомендуемая the initial dose is 8 mg / day.

При переходе с препарата Реминил^® в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества на Реминил^® в форме капсул пролонгированного действия назначают вечером последнюю дозу препарата Реминил^® в форме таблеток и на следующее утро назначают Реминил^® in the form of capsules 1 time / day.

При переходе с препарата Реминил^® в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества, принимаемых 2 times / day, на Реминил^® в форме капсул пролонгированного действия, принимаемых 1 time / day, общая суточная доза должна остаться неизменной.

Начальная поддерживающая доза is 16 mg / day, length of treatment – no less 4 weeks. Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой – 24 mg / day – следует решать после всесторонней оценки клинической ситуации, в частности достигнутого терапевтического эффекта и переносимости.

После резкой отмены препарата Реминил^® (eg, in preparation for surgery) обострения симптомов не возникает.

При перерыве в лечении в течение нескольких дней следует принимать начальную дозу препарата Реминил^® и затем повышать дозу по приведенной выше схеме до прежней поддерживающей дозы.

Реминил^® не рекомендуется применять для лечения children. Данные об эффективности и безопасности применения препарата в педиатрической практике отсутствуют.

In пациентов с умеренными и тяжелыми заболеваниями печени концентрация галантамина в плазме может быть выше, than пациентов с нормальной функцией печени. To пациентов с умеренным нарушением функции печени the initial dose (исходя из фармакокинетических данных) is 8 mg 1 time / day in the morning, in one day; эту дозу следует принимать в течение не менее одной недели. После этого можно назначить 8 mg 1 раз/сут в течение не менее 4 weeks. The maximum daily dose – 16 mg. Patients with severe hepatic impairment (more 9 points on the Child-Pugh) Реминил^® contraindicated.

At severe renal insufficiency (CC less than 9 ml / min) Реминил^® противопоказан в связи с отсутствием данных о применении. To пациентов с КК более 9 ml / min коррекция дозы препарата Реминил^® not required.

При сопутствующей терапии сильными ингибиторами изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 может потребоваться снижение дозы препарата Реминил^®.

Side effect

Determination of the frequency of adverse reactions: Often (≥1/10), often (≥1/100, <1/10), sometimes (≥1/1000, <1/100), rarely (≥1/10 000, <1/1000) and very rare (< 1/10 000).

From the digestive system: Often – nausea, vomiting (наблюдались в клинических исследованиях и при подборе дозы в большинстве случаев в течение менее одной недели и в основном были эпизодическими; для купирования наиболее эффективны назначение противорвотных препаратов и обеспечение достаточного потребления жидкости); often – diarrhea, stomach ache, dyspepsia, gastrointestinal discomfort; rarely – increase in liver enzymes, hepatitis.

Metabolism: often – decreased appetite, anorexia, weight loss; sometimes – dehydration (including, rarely, a serious, приводящее к почечной недостаточности).

From the central and peripheral nervous system: often – dizziness, headache, tremor, syncope, lethargy, drowsiness, depression (very rarely suicidal); sometimes – dysgeusia; hypersomnia, paraesthesia; rarely – visual and auditory hallucinations.

From the senses: sometimes – blurred vision; rarely – noise in ears.

Cardio-vascular system: often – bradycardia; sometimes – AV block I degrees, tachycardia, supraventricular beats, tides, decrease in blood pressure.

Dermatological reactions: often – desudation.

On the part of the musculoskeletal system: often – muscle spasms; sometimes – muscular weakness.

Other: often – fatiguability, weakness.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Реминил^® очень редко наблюдались гематурия, urinary tract infection, rhinitis, anemia, increased blood pressure. Частота возникновения данных явлений в группе, placebo, сравнима с частотой возникновения в группе, получавшей Реминил^®, and, thus, связь данных явлений с применением препарата не обоснована.

Contraindications

- Severe renal insufficiency (CC<9 ml / min);

- Severe liver;

- Hypersensitivity to the drug.

FROM caution следует применять препарат при общей анестезии, in patients with bronchial asthma, COPD, When bradycardia, AV-blockade, SSS, unstable angina; при сопутствующей терапии препаратами, delay VARIATION (Digoxin, beta-blockers), gastric ulcer and duodenal ulcer, обструкции ЖКТ, период после перенесенной операции на органах ЖКТ, epilepsy, urinary tract obstruction, в периоде после перенесенной операции на мочевом пузыре.

Pregnancy and lactation

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата Реминил^® при беременности в период лактации не проводилось.

Реминил^® можно назначать при беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превосходит возможный риск для плода.

Unknown, выводится ли галантамин с грудным молоком у человека. If necessary, use during lactation should stop breastfeeding.

Cautions

Положительные эффекты применения препарата Реминил^® у пациентов с другими типами деменции и другими типами нарушения памяти не продемонстрированы.

Реминил^® не предназначен для лечения пациентов со слабым когнитивным нарушением, ie. для пациентов с изолированным нарушением памяти, higher than expected for their age and education, but not meeting the criteria for Alzheimer's disease.

Пациенты с болезнью Альцгеймера худеют. Лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы, включая галантамин, сопровождается снижением массы тела таких пациентов, и поэтому во время лечения необходимо следить за изменениями массы тела.

Like other cholinomimetics, Реминил^® следует применять с осторожностью при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, tk. вследствие своего фармакологического действия холиномиметики могут вызывать ваготонические эффекты со стороны сердца (eg, ʙradikardiju). Besides, во время лечения препаратом Реминил^® может наблюдаться обморок и редко – vыrazhennaya bradycardia. С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам с СССУ и с другими суправентрикулярными нарушениями проводимости; patients, которые одновременно получают препараты, уменьшающие ЧСС, такие как дигоксин или бета-адреноблокаторы, а также при нестабильной стенокардии.

У пациентов с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, например имеющих язвенную болезнь в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациента с целью раннего выявления соответствующих симптомов. It should be noted, что при проведении клинических испытаний у пациентов, получавших Реминил^®, не выявлено повышения частоты встречаемости пептических язв и кровотечений из ЖКТ по сравнению с пациентами, placebo, частоты пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений. Реминил^® не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ, and in patients, которым недавно была сделана операция на органах пищеварения.

It is believed, что холиномиметики обладают определенной способностью вызывать генерализованные судороги. Следует помнить однако, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. В клинических испытаниях не наблюдалось повышения частоты судорог у пациентов, принимавших Реминил^®, compared to patients, placebo.

С осторожностью назначают Реминил^® пациентам с тяжелой бронхиальной астмой или ХОБЛ из-за холиномиметической активности препарата.

Реминил^® не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей, and in individuals, недавно перенесших операцию на мочевом пузыре.

Effects on ability to drive vehicles and management mechanisms

Болезнь Альцгеймера может ухудшать способность к вождению автомобиля и работе с механизмами. Besides, на фоне применения препарата Реминил^®, особенно в первые недели его применения, могут возникнуть сонливость и головокружение, которые также нарушают способность к концентрации внимания и негативно отражаются на вождении автомобиля и работе с механизмами.

Overdose

Symptoms: возможны мышечная слабость, fasciculation, некоторые или все симптомы холинергического криза (severe nausea, vomiting, abdominal cramping, increased salivation, lacrimation, incontinence, сильная потливость, bradycardia, gipotenziya, collapse, convulsions). Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к летальному исходу.

reports, полученных при постмаркетинговом контроле, описано развитие желудочковой тахикардии типа пируэт, удлинения интервала QT , желудочковой тахикардии с кратковременной потерей сознания при случайном приеме препарата Реминил^® dose 32 mg / day.

Treatment: When simptomaticescuu and supportive therapy. В тяжелых случаях в качестве антидота в/в вводят атропин (the initial dose 0.5-1 mg; частота введения и величина последующих доз зависят от динамики клинического состояния пациента).

Drug Interactions

При одновременном применении Реминил^® усиливает действие других холиномиметиков, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Галантамин является антагонистом антихолинергических препаратов.

При одновременном применении Реминил^® усиливает действие препаратов, уменьшающих ЧСС (eg, дигоксин и бета-адреноблокаторы).

Будучи холиномиметиком, Реминил^® может усиливать нервно-мышечную блокаду, вызванную действием периферических миорелаксантов деполяризующего типа (eg, суксаметоний бромид) во время проведения наркоза.

Pharmacokinetic interactions

В элиминации галантамина участвуют различные метаболические пути и почечная экскреция. Studies in vitro have shown, что главную роль в метаболизме галантамина играют изоферменты CYP2D6 и CYP3A4.

Preparations, являющиеся сильными ингибиторами изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, могут увеличивать AUC галантамина. Фармакокинетические исследования с многократным приемом препаратов показали, что AUC галантамина увеличивается на 30% and 40% при одновременном применении его соответственно с кетоконазолом и пароксетином. При одновременном использовании с эритромицином, который также является ингибитором изофермента CYP3A4, AUC галантамина возрастает примерно лишь на 10%. Фармакокинетические исследования у пациентов с болезнью Альцгеймера показали, что клиренс галантамина снижался примерно на 25-33% при одновременном применении этого препарата с такими известными ингибиторами изофермента CYP2D6, как амитриптилин, fluoxetine, fluvoxamine, пароксетин или хинидин.

Thus, в начале лечения сильными ингибиторами изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 может повышаться частота нежелательных реакций, связанных с холиномиметическим действием, главным образом тошноты и рвоты. В этих ситуациях, depending on the tolerability of therapy by a particular patient, может понадобиться снижение поддерживающей дозы препарата Реминил^®.

Угнетение секреции желудочного сока не нарушает абсорбцию галантамина.

Антагонист NMDA-рецепторов мемантин в дозе 10 mg / day for 2 days, then 10 mg 2 times / day for 12 дней не влиял на фармакокинетику галантамина в равновесном состоянии после приема дозы 16 mg / day.

Галантамин в терапевтических дозах (12 mg 2 times / day) не влиял на кинетику дигоксина и варфарина. Галантамин не влиял на увеличение протромбинового времени, вызванное варфарином.

Studies in vitro have shown, что галантамин обладает очень слабой способностью ингибировать изоферменты цитохрома Р450 у человека.

Conditions of supply of pharmacies

The drug is released under the prescription.

Conditions and terms

The drug should be stored out of reach of children at temperature from 15 ° to 30 ° C. Shelf life - 2 year.