KOZAAR

Active material: Lozartan
When ATH: C09CA01
CCF: Angiotensin II receptor antagonists
ICD-10 codes (testimony): I10, I21, I50.0, I61, I63, N08.3
When CSF: 01.04.02
Manufacturer: MERCK SHARP & DOHME B.V.. (Netherlands)

Pharmaceutical form, composition and packaging

Pills, Film-coated white, Oval, Engraved “952” на одной стороне и насечкой – another.

Excipients: microcrystalline cellulose, лактоза гидратированная, pregelatinized corn starch, magnesium stearate.

The composition of the shell: hydroksypropyltsellyuloza, gipromelloza (hydroxypropyl), Titanium dioxide, carnauba wax.

14 PC. – blisters (1) – packs cardboard.
14 PC. – blisters (2) – packs cardboard.

Pills, Film-coated white, каплевидной формы, Engraved “960” на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Excipients: microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, pregelatinized corn starch, magnesium stearate.

The composition of the shell: giproloza (from 0.3% кремния диоксида), gipromelloza, Titanium dioxide, carnauba wax.

7 PC. – blisters (1) – packs cardboard.
7 PC. – blisters (2) – packs cardboard.
14 PC. – blisters (1) – packs cardboard.
14 PC. – blisters (2) – packs cardboard.

Pharmacological action

The specific angiotensin II receptor antagonist (AT type₁) orally. Ангиотензин II избирательно связывается с AТ₁-receptors, находящимися во многих тканях (в гладко-мышечных тканях сосудов, в надпочечниках, kidney and heart) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Losartan and its pharmacologically active metabolite (E 3174) how in vitro, in vivo and block all physiological effects of angiotensin II, regardless of the source or synthetic route. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает эффектами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, play an important role in the regulation of cardiovascular function. Besides, losartan does not inhibit ACE, отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT₁-receptors, in particular, strengthening effect, associated with exposure to bradykinin or the development of edema (lozartan – 1.7 %, placebo – 1.9 %), не имеют отношение к действию лозартана.

Prolonged (6-weekly) treatment of patients with hypertension losartan 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение уровня ангиотензина II в момент достижения C_max препарата в плазме крови; у некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации лозартана, especially in short duration of treatment (2 of the week). В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы проявлялись через 2 and 6 weeks of therapy, indicating that effective blockade of angiotensin II receptors. Однако после отмены лозартана активность ренина плазмы и уровень ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT₁ -Angiotensin II receptor , it does not inhibit ACE, киназа II – enzyme, which inactivates bradykinin. Research, в котором сравнивались эффекты 20 mg 100 мг лозартана с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, angiotensin II and bradykinin, found, losartan that blocks the effects of angiotensin I and angiotensin II, without affecting the effects of bradykinin, что обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Opposite, ингибиторы АПФ блокируют ответ ангиотензина I и повышают выраженность ответа на брадикинин, without affecting the intensity of the response to angiotensin II, demonstrating pharmacodynamic difference between losartan and ACE inhibitors.

Concentrations of losartan and its active metabolite in the blood plasma, and the antihypertensive effect of losartan increase with increasing dose. Unnecessarily. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба обуславливают антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана здоровыми добровольцами (мужчинами) применение препарата как пациентами, соблюдающими диету с ограниченным содержанием поваренной соли, так и пациентами, потребляющими много поваренной соли, не влияло на скорость клубочковой фильтрации, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, which was more pronounced in the diet and malosolevoy, apparently, It was not associated with suppression of early sodium reabsorption in the proximal renal tubules. Losartan also induced a transient increase in the excretion of uric acid kidney.

In patients with hypertension, proteinuria (more 2 г/24 ч), не страдающих сахарным диабетом и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе от 50 mg 100 mg, there was a significant decrease in proteinuria 42%, фракционной экскреции альбумина и IgG. У данных пациентов лозартан стабилизировал скорость клубочковой фильтрации и уменьшал фильтрационную фракцию.

In post-menopausal women with hypertension, принимавших лозартан калия в дозе 50 mg / day for 4 weeks, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Losartan has no effect on autonomic reflexes and has a lasting effect against norepinephrine levels in the blood plasma.

In patients with hypertension losartan doses up to 150 мг/сут не вызывает клинически значимых изменений уровня триглицеридов натощак, total cholesterol (Hs) и Хс-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывает влияния на уровень глюкозы в крови натощак.

Generally, losartan caused a decrease in serum levels of uric acid (usually, less 0.4 mg / dL), retains during long-term therapy. In controlled clinical trials, in which included patients with hypertension, случаев отмены препарата в связи с увеличением уровней креатинина или калия в сыворотке крови не отмечено.

Pharmacokinetics

Absorption

При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту “first pass” through the liver, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Middle C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 h and 3-4 h, respectively. При приеме лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Distribution

Losartan and its active metabolite is bound to plasma proteins (mostly to albumin) more than 99%. V_d Losartan is 34 l. Studies in rats have shown, losartan practically does not penetrate the blood-brain barrier.

Metabolism

About 14% doses of losartan (при приеме внутрь и в/в введении) It is converted into its active metabolite. После приема внутрь или в/в введения лозартана, labeled ¹⁴FROM, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Образуются также биологически неактивные метаболиты, incl. два основных, образующихся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный – N-2-tetrazol-glucuronide.

Deduction

Plasma clearance of losartan and its active metabolite is about 600 ml / min 50 ml / min, respectively. Renal clearance of losartan and its active metabolite is about 74 ml / min 26 ml / min, respectively. When losartan in about 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана калия в дозах до 200 mg.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 about 2 and 6-9 h, respectively. Before the drug at a dose of 100 mg 1 раз/сут не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активный метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой. After oral losartan, labeled ¹⁴FROM, about 35% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% – Calais. After the on / in the losartan, labeled ¹⁴FROM, about 43% радиоактивной метки выявляется в моче и 50% Calais.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у более молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Concentrations of losartan in plasma were 2 times higher in hypertensive women than men, suffering from hypertension. The concentrations of the active metabolite in both men and women did not differ. This apparent pharmacokinetic difference has no clinical significance.

При приеме лозартана внутрь у пациентов с циррозом печени алкогольного генеза легкой и умеренной степенью тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались в 5 and 1.7 times (respectively) better, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией почек. При сравнении величина AUC у больных, hemodialysis, was about 2 times, than in patients with normal renal function. Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или у больных, hemodialysis. Losartan and its active metabolite could not be removed by dialysis.

Testimony

- Arterial hypertension;

— снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупно частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда;

— защита почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией – замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частоты
гиперкреатининемии, the incidence of end-stage chronic renal failure, требующей проведения гемодиализа или трансплантации почек,
показателей смертности, а также снижение протеинурии;

— хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ.

Dosage regimen

Козаар принимается внутрь вне зависимости от приема пищи, возможно применение как в виде монотерапии, так и в в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

At hypertension стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 mg 1 time / day. The maximum antihypertensive effect is achieved through 3-6 недель после начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до 100 mg 1 time / day.

In patients with reduced BCC (eg, при приеме диуретиков в высоких дозах) the initial dose should be reduced to 25 mg 1 time / day.

Нет необходимости в подборе начальной дозы у лиц пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, включая больных на диализе.

Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать препарат в более низких дозах.

To снижения риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка стандартная начальная доза препарата составляет 50 mg 1 time / day. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу Козаара до 100 mg 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.

To защиты функции почек in patients with diabetes mellitus type 2 и протеинурией стандартная начальная доза препарата составляет 50 mg 1 time / day. В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу Козаара до 100 mg 1 раз/сут с учетом степени снижения АД. Козаар может быть назначен совместно с другими антигипертензивными средствами (Diuretic, Calcium channel blockers, alpha- и бета-адреноблокаторы, препараты центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (sulfonylureas, глитазоны и ингибиторы глюкозидазы).

At chronic heart failure начальная доза Козаара составляет 12.5 mg 1 time / day. Usually, доза титруется с недельным интервалом (ie. 12.5 mg / day, 25 mg / day, 50 mg / day) to the usual maintenance dose 50 mg 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной переносимости.

Side effect

В контролируемых клинических исследованиях препарата у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией единственным побочным эффектом, связанным с приемом препарата, было головокружение, которое наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо и возникало у ≥1% пациентов, получавших Козаар. Besides, у ≤ 1% пациентов отмечались ортостатические реакции, зависящие от дозы препарата. Редко сообщалось о возникновении сыпи, но частота ее возникновения была меньше, than when receiving the placebo.

Контролируемые клинические исследования показали, что Козаар в основном хорошо переносится пациентами с гипертрофией левого желудочка, пациентами с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией. The most common side effects, drug-related, были системное и несистемное головокружение, asthenia / slabosty, снижение АД и гиперкалиемия.

В ходе этих исследований следующие побочные эффекты на фоне приема Козаара (n=2085) placebo (n=535) встречались у ≥ 1% patients:

From the body as a whole: pain in the stomach 1.7% (placebo 1.7%); weakness and fatigue 3.8% (placebo 3.9%), chest pain 1.1% (placebo 2.6%), edema 1.7% (placebo 1.9%)

Cardio-vascular system: heart palpitations 1% (placebo 0.4%); tachycardia 1% (placebo 1.7%).

From the digestive system: diarrhea 1.9% (placebo 1.9%); dyspepsia 1.1% (placebo 1.5%); nausea 1.8% (placebo 2.8%).

From the side of the bone- muscular system: backache 1.6% (placebo 1.1%); muscle cramps 1% (placebo 1.1%).

CNS: dizziness 4.1% (placebo 2.4%); headache 14.1% (placebo 17.2%); insomnia 1.1% (placebo 0.7%).

The respiratory system: cough 3.1 (placebo 2.6%); rhinedema 1.3% (placebo 1.1%); faringitы 1.5% (placebo 2.6%); sinusitis 1% (placebo 1.3%); infections of the upper respiratory tract 6.5% (placebo 5.6%).

Следующие нежелательные реакции были отмечены в широкой клинической практике.

Allergic reactions: patients, taking losartan, редко наблюдался ангионевротический отек, including laryngeal edema, glottis, вызывающие обструкцию дыхательных путей, and / or swelling of the face, lips, throat and / or tongue. Некоторые из этих пациентов имели указания в анамнезе на перенесенный ангионевротический отек при приеме ингибиторов АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейн-Геноха.

From the digestive system: hepatitis (rarely), abnormal liver function.

From the hematopoietic system: anemia, thrombocytopenia.

On the part of the musculoskeletal system: myalgia; arthralgia; rarely – raʙdomioliz.

CNS: migraine, rarely – disgevziya.

The respiratory system: cough.

Dermatological reactions: hives, itch, dermahemia.

From the laboratory parameters: при проведении контролируемых клинических исследований у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с приемом Козаара. In 1.5% больных отмечалась гиперкалиемия (калий сыворотки крови >5.5 meq / l). В исследовании у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией гиперкалиемия развилась у 9.9% пацентов леченных Козааром и у 3.4% patients, placebo treatment. Повышенный уровень АЛТ отмечался в редких случаях и обычно возвращался к норме после отмены терапии.

В целом Козаар переносится хорошо, побочные эффекты носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота побочных эффектов Козаара сравнима с данным показателем при приеме плацебо.

Contraindications

- Pregnancy;

- Hypersensitivity to the drug.

FROM caution следует назначать препарат пациентам со сниженным ОЦК, eg, получающим лечение диуретиками в высоких дозах (может возникать симптоматическая гипотензия), а также пациентам с заболеваниями печени и почек в анамнезе.

Pregnancy and lactation

Применение Козаара при беременности противопоказано.

Применение во II и III триместрах беременности препаратов, действующих на ренин-ангиотензивную систему, могут вызывать серьезные повреждения или даже гибель развивающегося плода, поэтому при установлении беременности прием Козаара должен быть сразу прекращен. У плода почечная перфузия, зависящая от развития системы ренин-ангиотензин, появляется во II триместре; риск для плода возрастает, если Козаар назначают во II или III триместре беременности.

Не рекомендуется принимать Козаар в период лактации. Опыта применения лозартана в период грудного вскармливания нет, и неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Unnecessarily. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и могут оказывать неблагоприятное воздействие на грудных детей, с учетом необходимости приема препарата для матери следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата.

Cautions

Возможно проявление такого симптома повышенной чувствительности как ангионевротический отек.

In patients with reduced BCC (eg, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения Козаара или начинать лечение с более низкой дозы.

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому при назначении препарата этой категории пациентов следует соблюдать особую осторожность. In clinical studies,, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией, число случаев гиперкалиемии было выше в группе, получавшей Козаар, чем в группе, placebo. Нескольким пациентам пришлось прекратить терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.

Во время лечения препаратом Козаар пациенты не должны принимать препараты калия или содержащие калий заменители поваренной соли без предварительного согласования с врачом.

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови больных с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе следует назначать препарат в более низкой дозе.

Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, including kidney failure; данные изменения могут исчезать после прекращения терапии.

Some medications, affecting renin-angiotensin system, могут увеличивать уровень мочевины крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме Козаара; изменения функции почек могут исчезать при прекращении терапии.

У пациентов с зависимой от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы функцией почек (ie. с тяжелой хронической сердечной недостаточностью) лечение ингибиторами АПФ в некоторых случаях сопровождалось развитием олигоурии и/или нарастающей азотемии, и острой почечной недостаточности (rarely), и/или состояний с летальным исходом. О подобных исходах сообщалось и при лечении данной категории пациентов Козааром.

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста.

Use in Pediatrics

Безопасность и эффективность препарата у детей до 18 years have not been established.

Overdose

Data on overdose are limited. Наиболее вероятные symptoms overdose: выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической стимуляции.

Treatment: simptomaticheskaya therapy. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока при гемодиализе.

Drug Interactions

Не отмечалось клинически значимого взаимодействия препарата с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, Digoxin, warfarin, cimetidine, phenobarbital, кетоконазол и эритромицин.

Рифампин и флуконазол уменьшают уровень активного метаболита. Клиническое значение данных взаимодействий не изучено.

Как и при использовании других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегающих диуретиков (spironolactone, triamterene, amilorid), калиевых добавок и солей, containing potassium, может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Как и при использовании других средств, влияющих на выведение натрия, лечение лозартаном может сопровождаться снижением экскреции и повышением сывороточной концентрации лития, поэтому при одновременном лечении с препаратами лития следует контролировать его сывороточную концентрацию.

NSAIDs, including selective COX-2 inhibitors, may reduce the effects of diuretics and other hypotensive drugs. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВС, including selective COX-2 inhibitors.

In some patients with impaired renal function, которые получали лечение НПВС, including selective COX-2 inhibitors, одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Обычно данный эффект обратим.

Fluconazole, ингибитор изофермента 2С9 цитохрома Р450, снижает плазменные концентрации активного метаболита и повышает концентрации лозартана, However, фармакодинамическая значимость этого феномена не установлена. Displaying, that persons, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента Р450 2С9.

Conditions of supply of pharmacies

The drug is released under the prescription.

Conditions and terms

Препарат следует хранить в плотно закрытой упаковке, в защищенном от света, inaccessible to children at temperature not exceeding 30 ° C. Shelf life – 3 year.