ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА

Όταν ATH:
M05BA08

Χαρακτηριστικός.

Η λευκή κρυσταλλική σκόνη. Очень в растворим хорошо 0, 1N растворе NaOH, ελάχιστα διαλυτό στο νερό (pH 0,7% διάλυμα zoledronovoj οξέος σε νερό για περίπου 2,0) και 0, 1N HCl, πρακτικώς αδιάλυτο σε οργανικούς διαλύτες.

Φαρμακολογική δράση.
Αναστολή επαναρρόφησης οστού.

Εφαρμογή.

Σύμφωνα με το Physicians Desk Reference (2003), золедроновая кислота применяется по следующим показаниям: υπερασβεστιαιμίας της κακοήθειας; mnozhestvennaya μυέλωμα; подтвержденные костные метастазы сóлидной опухоли (в дополнение к стандартной противоопухолевой терапии).

Αντενδείξεις.

Υπερευαισθησία (клинически значимая), συμπ. к другим бифосфонатам.

Ισχύουν περιορισμοί.

ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

Из клинических исследований при ГКЗ были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >4,5 mg / dL (>400 mmol / l). Из клинических исследований при костных метастазах были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >3,0 mg / dL (>265 mmol / l). Ασθενείς με костными метастазами не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности.

Отсутствуют клинические и фармакокинетические данные для обоснования режима дозирования или выбора тактики безопасного применения золедроновой кислоты при тяжелой почечной недостаточности. Στο ГКЗ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью применение возможно только если ожидаемая польза терапии преобладает над риском развития почечной недостаточности, после рассмотрения других доступных терапевтических подходов. У пациентов с гиперкальциемией с исходным легким или умеренным нарушением почечной функции (κρεατινίνη ορού <400 ммоль/л или <4,5 mg / dL) προσαρμογή της δόσης δεν απαιτείται. При появлении признаков ухудшения почечных функций у пациентов с ГКЗ необходимо провести соответствующее обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы дальнейшего лечения над возможным риском. Ασθενείς, получающих лечение по поводу костных метастазов, при появлении признаков ухудшения функции почек лечение должно быть приостановлено до восстановления функции почек до исходного уровня.

Ηπατική ανεπάρκεια

Опыт применения золедроновой кислоты в терапии ГКЗ у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.

Применение при астме

У пациентов с аспирин-чувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при применении других бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с аспирин-чувствительной астмой.

Εγκυμοσύνη και θηλασμός.

Αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη. При применении у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4–4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4 mg (сравнение по AUC) приводило к пред- и пост-имплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. Μελέτες σε έγκυες γυναίκες δεν έχουν διεξαχθεί. Если беременность наступает на фоне лечения, пациент должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.

Άγνωστος, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется применение у кормящих женщин. Κατά την διάρκεια της θεραπείας πρέπει να σταματήσουν το θηλασμό.

Παρενέργειες.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

Побочные эффекты золедроновой кислоты обычно незначительны и преходящи и схожи с побочными явлениями, отмеченными при применении других бифосфонатов. В/в введение чаще всего сопровождается лихорадкой. Иногда у пациентов развивается гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, ρίγη, боль в костях и/или артралгию, σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Реакции со стороны ЖКТ, όπως ναυτία και έμετος, отмечены после в/в введения. Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.

В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 mg: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% ασθενείς; υπασβεστιαιμία (<7 mg / dL) σε 1,2%; gipofosfatemiя <2 мг/дл у 51,4% και <1 мг/дл — у 1,4%.

Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 mg. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.

Από το νευρικό σύστημα και των αισθητηρίων οργάνων: αϋπνία (15,1%), συναγερμού (14,0%), διέγερση (12,8%), σύγχυση (12,8%).

Καρδιο-αγγειακού συστήματος και του αίματος: αναιμία (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Από το αναπνευστικό σύστημα: δύσπνοια (22,1%), βήχας (11,6%).

Από τον πεπτικό σωλήνα: ναυτία (29,1%), δυσκοιλιότητα (26,7%), διάρροια (17,4%), κοιλιακό άλγος (16,3%), έμετος (14,0%), ανορεξία (9,3%).

Μεταβολισμός: gipofosfatemiя (12,8%), καλιοπενία (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Με το ουροποιητικό σύστημα: λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (14,0%).

Από την πλευρά του μυοσκελετικού συστήματος: πόνος στα οστά (11,6%).

Άλλα: πυρετός (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях у 1099 пациентов с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%, следующие побочные эффекты отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 ασθενείς):

Από το νευρικό σύστημα και των αισθητηρίων οργάνων: Πονοκέφαλος - 18% (10%), ζάλη (за исключением вертиго) - 14% (11%), бессонница — 14% (15%), парестезии — 12% (6%), Κατάθλιψη - 12% (9%), гипестезия — 10% (8%), το άγχος είναι 9% (8%).

Καρδιο-αγγειακού συστήματος και του αίματος (αιμοποίηση, αιμόσταση): анемия — 29% (26%), нейтропения — 11% (8%).

Από το αναπνευστικό σύστημα: одышка — 24% (20%), кашель — 19% (13%), инфекция верхних дыхательных путей — 8% (6%).

Από τον πεπτικό σωλήνα: ναυτία - 43% (35%), рвота — 30% (25%), δυσκοιλιότητα - 28% (35%), диарея — 22% (17%), абдоминальная боль — 12% (10%), снижение аппетита — 11% (9%), анорексия — 20% (22%).

Από την πλευρά του μυοσκελετικού συστήματος: боль в костях — 53% (60%), миалгия — 21% (15%), αρθραλγία - 18% (13%), боль в спине — 10% (6%).

Για το δέρμα: алопеция — 11% (7%), дерматит — 10% (8%).

Άλλα: κόπωση - 36% (28%), жар — 30% (18%), слабость — 21% (23%), отеки нижних конечностей — 19% (17%), озноб — 10% (5%), прогрессирование злокачественного новообразования15% (16%), снижение массы тела — 13% (13%), обезвоживание — 12% (12%), инфекция мочевыводящих путей — 11% (9%).

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 mg, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (το ποσοστό σε παρένθεση στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου):

повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1,3% (0,8%) и более чем в 4 раза у 0,4% (0%) ασθενείς; υπασβεστιαιμία <7 мг/дл у 0,7% (0%) και <6 мг/дл у 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 мг/дл у 9,2% (3,1%) και <1 мг/дл — у 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 мэкв/л — у 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 мэкв/л — у 0,2% (0%) ασθενείς.

Νεφροτοξικότητα

В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 mg / dL) и на и 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).

В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий составила при множественной миеломе и раке груди 8,8% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 9,3% και 3,8%); при сóлидных опухолях — 10,9% (11% και 9,1% αντίστοιχα); при раке простаты — 15,2% (12,2% και 40% αντίστοιχα).

Συνεργασία.

Σπουδές in vitro βρέθηκαν, что связывание с белками плазмы составляет 56% и ингибирующее влияние на микросомальные ферменты CYP450 отсутствует. Σπουδές ζω παραστάσεις, что золедроновая кислота не метаболизируется и выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Исследований лекарственных взаимодействий ζω δεν εκτελούνται.

Аминогликозиды могут аддитивно усиливать гипокальциемическое действие бифосфонатов в течение длительного периода, поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (в клинических исследованиях в отношении золедроновой кислоты подобных явлений не отмечено).

С осторожностью назначают в сочетании с петлевыми диуретиками (ο κίνδυνος gipocalziemii), другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.

Имеются данные о фармацевтической несовместимости с кальцийсодержащими растворами (Κλοιός).

Υπερβολική δόση.

Не зарегистрировано случаев острой передозировки золедроновой кислоты. Два пациента получили дозу 32 мг в виде 5-минутной инфузии; никаких клинических либо лабораторных проявлений токсического действия не отмечено.

Συμπτώματα: клинически значимые гипокальцемия, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Θεραπεία: симптоматическое — в/в введение кальция глюконата, натрия/калия фосфата, Θειικό μαγνήσιο.

Δοσολογία και τρόπος χορήγησης.

Гиперкальциемия при злокаческтвенных новообразованиях: целесообразность применения золедроновой кислоты должна определяться с учетом как степени тяжести, так и проявлений ГКЗ. Для лечения мягких, бессимптомных форм гиперкальциемии может быть достаточно только усиленной гидратации путем введения солевых растворов (с применением или без петлевых диуретиков). Максимальная рекомендуемая доза при ГКЗ (КСК ≥12,0 мг/дл или 3,0 mmol / l) είναι 4 mg, в виде однократной в/в инфузии в течение не менее, από 15 m. Введение повторной дозы возможно, если уровень кальция не нормализуется или наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта. Интервал перед повторным введением должен составлять не менее 7 δ, которые необходимы для реализации полного клинического эффекта начальной дозы.

На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечение адекватной гидратации (солевыми растворами), однако следует избегать избыточной гидратации, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего времени лечения. Диуретики могут применяться только после коррекции гиповолемии.

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей: η συνιστώμενη δόση είναι 4 мг в виде в/в инфузии в течение 15 мин каждые 3–4 нед, продолжительность лечения в клинических исследованиях составила 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. Пациенты также должны получать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг/сут и поливитамины, содержащие витамин D из расчета 400 IU / ημέρα.

Προφυλάξεις.

В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до почечной недостаточности, εφάπαξ δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 m.

Bifosfonatы, συμπ. золедроновая кислота, могут оказывать нефротоксическое действие, проявляющееся ухудшением функции почек и, ίσως, νεφρική ανεπάρκεια. В клинических исследованиях риск нарушения функции почек (определяемый как повышение уровня сывороточного креатинина) был значительно выше у пациентов, получавших инфузию в течение 5 мин по сравнению с пациентами, которым та же доза вводилась в течение 15 m. Εκτός, риск ухудшения почечных функций и почечной недостаточности был значительно выше в группе пациентов, δόση 8 mg, даже если продолжительность инфузии составляла 15 m. Хотя уровень риска снижается при введении дозы 4 mg για 15 m, ухудшение почечных функций остается вероятным. Факторами риска таких нарушений являются исходно повышенный уровень сывороточного креатинина и повторные циклы лечения бифосфонатами.

Ασθενείς, получающим золедроновую кислоту, необходимо определение уровня сывороточного креатинина перед каждым введением. При ухудшении функции почек у пациентов с костными метастазами необходимо отменить введение очередной дозы. При выявлении признаков ухудшения функции почек у пациентов с ГКЗ необходимо тщательное обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы применения золедроновой кислоты над возможным риском.

После начала терапии необходим тщательный мониторинг уровня кальция, Φώσφορος, магния и креатинина в сыворотке крови, гематокрита и гемоглобина. Развитие гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии требует кратковременной корригирующей терапии. Перед введением каждой дозы необходимо определение уровня сывороточного креатинина.

Пациентам с ГКЗ перед началом лечения должна быть проведена адекватная регидратация. Петлевые диуретики сочетают с золедроновой кислотой с осторожностью (возможно развитие гипокальциемиии) и только после достижения достаточной гидратации.

Συνεργασία