Αλληλεπίδραση των φαρμάκων κατά το στάδιο του σχηματισμού των μεταβολιτών

Η αλληλεπίδραση ενός αριθμού φαρμάκων κατά τη διάρκεια της διανομής τους στον οργανισμό μπορεί να θεωρηθεί ως ένα από τα σημαντικά στάδια της φαρμακοκινητικής, που χαρακτηρίζει βιομετατροπή τους, οδηγει σε περισσότερες περιπτώσεις, ο σχηματισμός των μεταβολιτών.

Μεταβολισμός (βιομετατροπής) - Η διαδικασία της χημικής τροποποίησης των φαρμάκων εντός του σώματος.

Οι μεταβολικές αντιδράσεις χωρίζονται σε μη συνθετικές (Όταν τα φάρμακα υφίστανται χημικές μετατροπές, υποβάλλεται σε οξείδωση, ανάκτηση και υδρολυτική διάσπαση ή περισσοτέρων από αυτούς τους μετασχηματισμούς) - Έχω фаза метаболизма и Συνθετικός (αντίδραση σύζευξης και άλλοι.) - II фаза. Τυπικά, μη συνθετικές αντιδράσεις είναι μόνο το αρχικό στάδιο της βιομετατροπής, και τα προκύπτοντα προϊόντα μπορούν να συμμετέχουν σε συνθετικές αντιδράσεις και στη συνέχεια να αποβάλλεται.

Προϊόντα μη συνθετικές αντιδράσεις μπορεί να κατέχουν φαρμακολογική δραστηριότητα. Αν η ίδια η δραστική ουσία δεν έχει, εισάγεται στον οργανισμό, και κάθε μεταβολίτη, αυτό ονομάζεται προφάρμακο.

Μη συνθετικών αντιδράσεων που καταλύονται από μεταβολικές φάρμακα μικροσωματικών ενζυμικά συστήματα του ενδοπλασματικού δικτύου των συστημάτων ηπατικών ενζύμων ή nemikrosomalnyh. Αυτές οι ουσίες περιλαμβάνουν: αμφεταμίνη, βαρφαρίνη, ιμιπραμίνη, μεπροβαμάτης, prokaynamyd, φαινασετίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, κινιδίνη.

Στις συνθετικές αντιδράσεις (αντιδράσεις σύζευξης) φάρμακο ή μεταβολίτης - ένα προϊόν μη συνθετικές αντιδράσεις, τη σύνδεση με το ενδογενές υπόστρωμα (glukuronova, θειικό οξύ, γλυκίνη, Γλουταμίνη), συζυγή μορφή. Αυτοί, συνήθως, δεν έχουν βιολογική δραστικότητα και, Είναι ιδιαίτερα πολικές ενώσεις, ένα καλό φίλτρο, αλλά κακώς απορροφηθεί στα νεφρά, η οποία συμβάλλει στην ταχεία απέκκριση τους από τον οργανισμό.

Οι πιο συχνές αντιδράσεις είναι σύζευξης: ακετυλίωση (Τα κύρια σουλφοναμίδες μονοπάτι, και υδραλαζίνης, ισονιαζίδη και προκαϊναμίδη); αυλάκωση (η αντίδραση μεταξύ των φαινολικών ουσιών ή ομάδες αλκοόλης και το ανόργανο θειικό. Η πηγή του τελευταίου μπορεί να είναι οξύ που περιέχει θείο, για παράδειγμα κυστεΐνη); μεθυλίωσης (Μερικά αδρανοποιημένο κατεχολαμίνες, νιακιναμίδη, θειουρακίλη). Παραδείγματα των διαφόρων τύπων αντιδράσεων των μεταβολιτών των φαρμάκων που αναφέρονται στον Πίνακα.

Η μετατροπή ορισμένων φαρμάκων, λαμβάνεται από το στόμα, ουσιαστικά εξαρτάται από τη δραστηριότητα των ενζύμων, που παράγεται από την εντερική μικροχλωρίδα, οι οποίες υδρολύουν ασταθή καρδιακές γλυκοσίδες, η οποία μειώνει σημαντικά την επίδραση της καρδιακής. Ένζυμα, που παράγεται από ανθεκτικών μικροοργανισμών, καταλύουν την υδρόλυση και ακετυλίωση αντιδράσεις, λόγω της οποίας οι αντιμικροβιακοί παράγοντες χάνουν τους δραστηριότητα.

Υπάρχουν παραδείγματα, Όταν η ενζυμική δραστικότητα της μικροχλωρίδας συμβάλλει στο σχηματισμό των ναρκωτικών, τα οποία ασκούν τη δραστηριότητά τους. Έτσι, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) οργανισμός πρακτικά δεν παρουσιάζουν αντιμικροβιακή δραστηριότητα, αλλά υπό την επίδραση των ενζύμων της εντερικής μικροχλωρίδας υδρολύεται για να σχηματίσει norsulfazola και φθαλικό οξύ, παρέχοντας αντιμικροβιακή δράση. Με τη συμμετοχή των ενζύμων του εντερικού βλεννογόνου υδρολύονται ρεσερπίνη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ.

Ωστόσο, το κύριο σώμα, Πού είναι η βιομετατροπή των φαρμάκων, Είναι το ήπαρ. Μετά την απορρόφηση στο έντερο, πέφτουν μέσω της πυλαίας φλέβας στο ήπαρ, όπου και υφίστανται χημικές μετατροπές.

Μέσω της ηπατικής φλέβας φάρμακα και μεταβολίτες αυτής εισέρχεται στην συστηματική κυκλοφορία. Ο συνδυασμός αυτών των διαδικασιών ονομάζεται «φαινόμενο πρώτου περάσματος», ή presistemna εξάλειψη, ως αποτέλεσμα του οποίου η ποσότητα και η αποτελεσματικότητα των ουσιών, που εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος, μπορεί να διαφέρουν.

Θα εκτιμηθεί, ότι η φαρμακευτική αγωγή που peroralnom biodostupnost ξεχωριστά για κάθε ασθενή και ποικίλλει για κάθε φάρμακο. Ουσίες, υφίστανται σημαντικές μεταβολικές μετατροπές στο πρώτο πέρασμα στο συκώτι, μπορεί να μην έχουν φαρμακολογική δράση, όπως λιδοκαΐνη, νιτρογλυκερίνη. Εκτός, μεταβολισμό πρώτης διόδου μπορεί να πραγματοποιηθεί όχι μόνο στο ήπαρ, αλλά και σε άλλα σπλάχνα. Για Παράδειγμα, χλωροπρομαζίνη περισσότερο μεταβολίζεται στο έντερο, από το ήπαρ.

Στις presistemna για κατάργηση μίας ουσίας που συχνά επηρεάζεται από άλλα φάρμακα. Για Παράδειγμα, χλωροπρομαζίνη μειώνει το "φαινόμενο πρώτου περάσματος" της προπρανολόλη, ως αποτέλεσμα της συγκέντρωσης των β-αποκλειστών στο αίμα.

Η εξάλειψη απορρόφηση και πρώτης διόδου και τον προσδιορισμό της βιοδιαθεσιμότητας, σε μεγάλο βαθμό, η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων.

Ο ηγετικός ρόλος της βιομετατροπής των φαρμάκων έπαιξε ενζύμων του ενδοπλασματικού δικτύου των κυττάρων του ήπατος, που συχνά αναφέρεται ως μικροσωμικά ένζυμα. Υπάρχουν περισσότερα από 300 φάρμακα, ικανά να τροποποιήσουν την δραστικότητα των ενζύμων μικροσωματικών. Ουσίες, αυξήσουν τη δραστηριότητά τους, Πήραμε το όνομα πηνία.

Επαγωγείς των ηπατικών ενζύμων είναι: υπνωτικά (βαρβιτουρικά, khloralgidrat), trankvilizatorы (διαζεπάμη, xlordiazepoksid, μεπροβαμάτης), νευροληπτικά (χλωροπρομαζίνη, τριφθοπεραζίνη), αντιεπιληπτικά (φαινυτοΐνη), αντι-φλεγμονώδη (φαινυλβουταζόνη), ορισμένα αντιβιοτικά (ριφαμπικίνη), Διουρητικός (σπιρονολακτόνη) και κ.λπ..

Τα δραστικά επαγωγείς των συστημάτων ηπατικών ενζύμων θεωρείται επίσης συμπληρώματα διατροφής, Μικρές ποσότητες αλκοόλ, καφές, χλωριωμένα εντομοκτόνα (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Μικρές δόσεις ορισμένων φαρμάκων, όπως η φαινοβαρβιτάλη, φαινυλβουταζόνη, νιτρικά, μπορεί να τονώσει το δικό της μεταβολισμό (autoindukciâ).

Η κοινή συνάντηση των δύο φαρμάκων, ένα από τα οποία επάγει ηπατικών ενζύμων, και η δεύτερη μεταβολίζεται στο ήπαρ, δόση του τελευταίου θα πρέπει να αυξηθεί, και η κατάργηση του πηνίου - κάτω. Ένα κλασικό παράδειγμα τέτοιας συνεργασίας - τον συνδυασμό έμμεσης αντιπηκτικά, και φαινοβαρβιτάλη. Ειδικές μελέτες έχουν δείξει, ό, τι στην 14% των περιπτώσεων η αιτία της αιμορραγίας στη θεραπεία αντιπηκτικών είναι η κατάργηση των ναρκωτικών, επάγουν τα ηπατικά ένζυμα μικροσωμικά.

Πολύ μεγάλη δραστικότητα επαγωγής μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων έχει αντιβιοτικό ριφαμπικίνη, κάπως λιγότερο - φαινυτοΐνη και μεπροβαμάτης.

Φαινοβαρβιτάλη και άλλοι επαγωγείς των ηπατικών ενζύμων δεν συνιστάται για χρήση σε συνδυασμό με ακεταμινοφαίνη και άλλα φάρμακα, προϊόντα βιομετασχηματισμού είναι τοξικές ενώσεις εκκίνησης. Μερικές φορές επαγωγείς ηπατικών ενζύμων που χρησιμοποιούνται για την επιτάχυνση βιομετασχηματισμό των ενώσεων (μεταβολίτες), ξένα προς το σώμα. Tak φαινοβαρβιτάλη, το οποίο προάγει τον σχηματισμό γλυκουρονίδια, Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του ίκτερου, εξασθενημένη σύζευξη της χολερυθρίνης με γλυκουρονικό οξύ.

Επαγωγή ενζύμων μικροσωματικών συχνά πρέπει να θεωρηθούν ως ανεπιθύμητη, ως επιτάχυνση βιομετατροπή των φαρμάκων οδηγεί σε ανενεργό ή λιγότερο δραστικές ενώσεις και να μειώσουν θεραπευτικά αποτελέσματα. Για Παράδειγμα, Η ριφαμπικίνη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με γλυκοκορτικοστεροειδή, η οποία οδηγεί σε υψηλότερες δόσεις ορμονικών προετοιμασία.

Πολύ λιγότερο συχνά, ως αποτέλεσμα της βιομετατροπής της ουσίας του φαρμάκου σχηματίζονται πάνω από τα δραστικών ενώσεων, Συγκεκριμένα, στη θεραπεία της φουραζολιδόνη για 4-5 ημέρες στο σώμα συσσωρεύεται dvuoksietilgidrazin, το οποίο αποκλείει μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) και αλδεΰδη δεϋδρογενάση, καταλύει την οξείδωση αλδεϋδών σε οξέα. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς, λαμβάνοντας φουραζολιδόνη, Μην πίνετε αλκοόλ, δεδομένου ότι η συγκέντρωση της ακεταλδεΰδης στο αίμα, που σχηματίζεται από αιθυλική αλκοόλη, μπορεί να φθάσει σε ένα επίπεδο, στην οποία υπάρχει μια έντονη τοξική επίδραση αυτού του μεταβολίτη (σύνδρομο ακεταλδεΰδη).

Τα φάρμακα, μειώνει ή αναστέλλει τη δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων, Λάβαμε το όνομα των αναστολέων.

Για τα φάρμακα, αναστέλλει τη δράση των ηπατικών ενζύμων, περιλαμβάνουν ναρκωτικά αναλγητικά, ορισμένα αντιβιοτικά (ακτινομυκίνης), αντικαταθλιπτικά, σιμετιδίνη, κ.λπ.. Ως αποτέλεσμα του συνδυασμού των φαρμάκων, ένα από τα οποία αναστέλλουν τα ένζυμα του ήπατος, Επιβραδύνει το ρυθμό του μεταβολισμού του άλλου φαρμάκου ουσία, αυξάνει τη συγκέντρωση του στο αίμα και του κινδύνου παρενεργειών. Έτσι, Η gistaminovыh ανταγωνιστής₂-repeptorov σιμετιδίνη δοσοεξαρτώμενο αναστέλλει τη δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων και επιβραδύνει το μεταβολισμό των έμμεσων αντιπηκτικών, πράγμα που αυξάνει την πιθανότητα της αιμορραγίας, και β-αποκλειστές, που οδηγούν σε βραδυκαρδία και υπόταση. Ίσως αναστολή του μεταβολισμού της έμμεσης αντιπηκτικών κινιδίνη. Η ανάπτυξη συνεργασίας με τέτοιες παρενέργειες μπορεί να είναι σοβαρές πορεία. Χλωραμφενικόλη αναστέλλει την ανταλλαγή της τολβουταμίδης, διφαινυλυδαντοΐνης και neodikumarina (bïskwmacetata αιθυλεστέρα). Περιγράφει την ανάπτυξη του υπογλυκαιμικού κώματος σε θεραπεία συνδυασμού με χλωραμφαινικόλη και η τολβουταμίδη. Γνωστή θανατηφόρα κρούσματα, ενώ για το διορισμό των ασθενών αζαθειοπρίνη ή μερκαπτοπουρίνη και αλλοπουρινόλη, αναστέλλοντας οξειδάσης της ξανθίνης και επιβραδύνει το μεταβολισμό ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων.

Η ικανότητα κάποιων παραγόντων να παραβιάζουν το μεταβολισμό άλλων χρησιμοποιούν μερικές φορές σκόπιμα στην ιατρική πρακτική. Για Παράδειγμα, Δισουλφιράμη χρησιμοποιείται στη θεραπεία του αλκοολισμού. Αυτό το φάρμακο μπλοκ μεταβολισμό της αιθανόλης σε ακεταλδεΰδη βήμα, η συσσώρευση του οποίου προκαλεί δυσφορία. Παρομοίως, υπάρχουν επίσης μετρονιδαζόλη και αντιδιαβητικών παραγόντων από την ομάδα των σουλφονυλουριών.

Ένα είδος αποκλεισμός της δραστικότητας του ενζύμου χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις δηλητηρίασης με μεθυλική αλκοόλη, Τοξικότητας καθορίζεται φορμαλδεΰδη σχηματίζεται στο σώμα υπό την επίδραση του ενζύμου αφυδρογονάση αλκοόλης. Είναι επίσης καταλύει την μετατροπή της αιθανόλης σε ακεταλδεΰδη, και η συγγένεια του ενζύμου με την ανωτέρω αιθυλική αλκοόλη, από μεθυλ. Επομένως, αν είστε μεταξύ των δύο αλκοόλ, το ένζυμο καταλύει την βιομετατροπή κυρίως αιθανόλη, και φορμαλδεΰδη, έχουν σημαντικά υψηλότερη τοξικότητα, chyem uksusnyi αλδεΰδες, διαμορφώνεται σε λιγότερα. Έτσι, Αιθυλική αλκοόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αντίδοτο (αντίδοντα) σε περίπτωση δηλητηρίασης με μεθυλική αλκοόλη.

Η αιθανόλη αλλάζει βιομετατροπής πολλών φαρμακευτικών ουσιών. Μια ενιαία εφαρμογή της αδρανοποίησης μπλοκ του διαφορετικά φάρμακα και μπορεί να ενισχύσει τη δράση τους. Στο αρχικό στάδιο του αλκοολισμού δραστικότητα των μικροσωματικών ηπατικών ενζύμων μπορεί να αυξηθούν, που οδηγεί σε αποδυνάμωση της δράσης των φαρμάκων, λόγω της επιτάχυνσης της βιομετατροπής. Απέναντι, στα τελευταία στάδια του αλκοολισμού, όταν πολλοί από το ήπαρ παραβιάζονται, θα πρέπει να θεωρείται, ότι η δράση των φαρμάκων, βιομετατροπής είναι το ήπαρ είναι σπασμένο, μπορεί να επιδεινώσει σημαντικά.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου στο επίπεδο του μεταβολισμού μπορεί να πραγματοποιηθεί μέσω της μεταβολής της ηπατικής ροής του αίματος. Γνωστός, ότι οι παράγοντες που περιορίζουν το μεταβολισμό των φαρμάκων με μια έντονη επίδραση πρωτογενούς εξάλειψη (προπρανολόλη, βεραπαμίλη, και τα παρόμοια.) - Είναι η ποσότητα του ηπατική ροή αίματος και, σε μικρότερο βαθμό, η δραστηριότητα των ηπατοκυττάρων. Σε αυτό το πλαίσιο, οποιαδήποτε φάρμακα, μειώνοντας την περιφερειακή ηπατική ροή αίματος, μείωση του μεταβολικού ρυθμού των ομάδων των φαρμάκων και να αυξηθεί το περιεχόμενο τους στο πλάσμα του αίματος.