Η πεμετρεξίδη

Όταν ATH:
L01BA04

Χαρακτηριστικός.

Ο παράγων κατά του όγκου, antimetaʙolit.

Πεμετρεξίδη δινάτριο επταϋδρικό είναι λευκή ή σχεδόν λευκή ουσία. Μοριακό βάρος 597,49.

Φαρμακολογικός δράση.
Αντικαρκινική.

Εφαρμογή.

Κακοήθη μεσοθηλίωμα υπεζωκότα σε συνδυασμό με φάρμακα πλατίνας. Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό) ως θεραπεία 2 γραμμές.

Αντενδείξεις.

Υπερευαισθησία.

Διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (ΟΙ κρεατινίνης <45 ml / min), giperʙiliruʙinemija (το επίπεδο χολερυθρίνης είναι περισσότερο από 1,5 φορές το ULN), αύξηση της δραστηριότητας των ηπατικών τρανσαμινασών κατά περισσότερο από 3 φορές απουσία ηπατικών μεταστάσεων ή περισσότερες από 5 φορές παρουσία ηπατικών μεταστάσεων (ανεπαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της χρήσης), παιδική ηλικία (αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν τεκμηριωθεί).

Δεν υπάρχουν μελέτες για τη χρήση της πεμετρεξίδης σε έγκυες γυναίκες.. Στην περίπτωση της αίτησης κατά την εγκυμοσύνη και κατά τη διάρκεια προγραμματισμένη εγκυμοσύνη, θα πρέπει να ενημερώσει τον ασθενή για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Η πεμετρεξίδη μπορεί να προκαλέσει δυσμενείς επιπτώσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου όταν χρησιμοποιείται σε έγκυες γυναίκες..

Κατηγορία ενέργειες έχουν ως αποτέλεσμα FDA - ρε. (Υπάρχουν ενδείξεις για τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων στο ανθρώπινο έμβρυο, που λαμβάνονται στον τομέα της έρευνας ή της πρακτικής, Ωστόσο, τα πιθανά οφέλη, που συνδέονται με τα ναρκωτικά σε έγκυες, μπορεί να δικαιολογήσει τη χρήση του, παρά τον πιθανό κίνδυνο, εάν το φάρμακο χρειάζεται σε απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις ή σοβαρή νόσο, όταν ασφαλέστερη παράγοντες δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ή είναι αναποτελεσματικές.)

Η εμβρυοτοξικότητα και η τερατογένεση της πεμετρεξίδης σε ποντικούς αποδείχθηκε όταν χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε δόσεις 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) ή 5 mg / kg (15 mg / m²) κατά την περίοδο από την 6η έως τη 15η ημέρα της εγκυμοσύνης. Η πεμετρεξίδη προκάλεσε παραμορφώσεις κατά την ανάπτυξη του εμβρύου (ατελής οστεοποίηση του αστραγάλου και των κρανιακών οστών) στο 0,2 mg / kg (σχετικά με 1/833 συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση για τον άνθρωπο, εκφρασμένη σε mg/m²) και σχιστία υπερώας 5 mg / kg (σχετικά με 1/33 συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση για τον άνθρωπο, εκφρασμένη σε mg/m²). Η εμβρυοτοξικότητα χαρακτηρίστηκε από αύξηση των εμβρυϊκών θανάτων και μείωση του μεγέθους των απογόνων.

Άγνωστος, είτε η πεμετρεξίδη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα των γυναικών. Ωστόσο, δεδομένου ότι η, ότι πολλά φάρμακα απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα και μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα παιδιά, θηλάζουν, Συνιστάται στις θηλάζουσες μητέρες να σταματήσουν το θηλασμό ενώ λαμβάνουν θεραπεία με πεμετρεξίδη.

Παρενέργειες, παρατηρήθηκε σε ασθενείς με κακοήθη μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα κατά τη διάρκεια θεραπείας με πεμετρεξίδη/σισπλατίνη όταν προστέθηκαν συμπληρώματα φολικού οξέος και βιταμίνης Β στη θεραπεία ως προληπτικό μέτρο₁₂, παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση με τη χρήση ναρκωτικών. Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει ανεπιθύμητες ενέργειες, που συναντήθηκαν τουλάχιστον μεταξύ 5% ασθενείς, και επίσης παρατηρείται με μικρότερη συχνότητα, αλλά θεωρείται σημαντική (ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ, μόλυνση). Οι πιο συχνές επιδράσεις ήταν αιματολογική τοξικότητα, πυρετός και λοιμώξεις, στοματίτιδα/φαρυγγίτιδα, εξάνθημα/απολέπιση.

Παρενέργειες, σημειώνεται σε κλινικές μελέτες της πεμετρεξίδης
Κανονικός 0 21 false false false UK X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 X-NONE

Κανονικός 0 21 false false false UK X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 X-NONE

Στον πίνακα 2 παρουσιάζονται συγκριτικά δεδομένα για τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών (3 και 4 δριμύτητα) ασθενείς, όσοι λαμβάνουν και δεν λαμβάνουν φολικό οξύ και κυανοκοβαλαμίνη.

Τραπέζι 2

Συγκριτική συχνότητα σοβαρών παρενεργειών, παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές
Κανονικός 0 21 false false false UK X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 X-NONE

Κανονικός 0 21 false false false UK X-NONE MicrosoftInternetExplorer4 X-NONE

Ανεπιθύμητες ενέργειες, που ήταν πιο συχνές στους ασθενείς της μελέτης, λαμβάνοντας επιπλέον φολικό οξύ και βιταμίνη Β₁₂, είχε υπέρταση (11, 3%), πόνος στο στήθος (8, 6%) και θρόμβωση/θρομβοεμβολή (6, 3%).

Οι ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας 65 χρόνια, παρατηρήθηκε συχνότερα λευκοπενία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία. Οι άνδρες ασθενείς είναι πιο πιθανό να (24%), από ό, τι στις γυναίκες (16%) υπήρχε ένα εξάνθημα.

Συνεργασία.

Νεφροτοξικά φάρμακα ή/και φάρμακα, απεκκρίνεται με νεφρική σωληναριακή έκκριση, μπορεί να μειώσει την κάθαρση της πεμετρεξίδης. Τα αποτελέσματα της έρευνας in vitro προβολή, ότι η πεμετρεξίδη δεν προκαλεί κλινικά σημαντική αναστολή του μεταβολισμού του φαρμάκου, μεταβολίζονται με τη συμμετοχή των ισοενζύμων του CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 κυτόχρωμα P450. Με ταυτόχρονη από του στόματος χορήγηση φολικού οξέος ή ενδομυϊκή χορήγηση κυανοκοβαλαμίνης, η φαρμακοκινητική της πεμετρεξίδης δεν αλλάζει.. Η σισπλατίνη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της πεμετρεξίδης. Η πεμετρεξίδη δεν μεταβάλλει την ολική κάθαρση της πλατίνας. Ακετυλοσαλικυλικό οξύ όταν λαμβάνεται σε χαμηλές έως μέτριες δόσεις (325 mg κάθε 6 όχι) δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της πεμετρεξίδης. Η επίδραση των υψηλών δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος στη φαρμακοκινητική της πεμετρεξίδης είναι άγνωστη..

Λήψη ιβουπροφαίνης καθημερινά (400 mg 4 μια φορά την ημέρα) μειώνει την κάθαρση της πεμετρεξίδης κατά περίπου 20% (και αυξάνει την AUC κατά 20%) σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥80 ml/min). Η επίδραση υψηλότερων δόσεων ιβουπροφαίνης στη φαρμακοκινητική της πεμετρεξίδης είναι άγνωστη.. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χρησιμοποιείται ιβουπροφαίνη και πεμετρεξίδη ταυτόχρονα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. (κάθαρση κρεατινίνης - 45–79 ml/min). Οι ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν πρέπει να χρησιμοποιούν ΜΣΑΦ με σύντομο χρόνο ημιζωής._1/2 κατά την διάρκεια 2 ημέρες πριν από τη χρήση της πεμετρεξίδης, την ημέρα της χρήσης και κατά τη διάρκεια 2 ημέρες μετά τη χρήση. Λόγω της έλλειψης δεδομένων σχετικά με την πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ της πεμετρεξίδης και των ΜΣΑΦ με μεγάλο χρόνο ημιζωής_1/2, όλους τους ασθενείς, λήψη ΜΣΑΦ, θα πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία με ΜΣΑΦ για τουλάχιστον 5 ημέρες πριν, την ημέρα της εισαγωγής και κατά τη διάρκεια 2 ημέρες μετά τη χρήση της πεμετρεξίδης. Εάν απαιτείται συγχορήγηση ΜΣΑΦ, απαιτείται αυστηρός έλεγχος τοξικότητας, ιδιαίτερα όσον αφορά τη μυελοκαταστολή και τη γαστρεντερική τοξικότητα.

Υπερβολική δόση.

Υπήρξαν αρκετές περιπτώσεις υπερδοσολογίας με πεμετρεξίδη. Συμπτώματα: καταστολή του μυελού των οστών (ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία), η ένταξη των δευτερογενών λοιμώξεων, διάρροια, βλεννογονίτιδα, εξάνθημα.

Θεραπεία: συμπτωματικός, συμπ. άμεση χρήση φυλλινικού ασβεστίου (Λευκοβορίνη).

Δοσολογία και τρόπος χορήγησης.

Β / πτώση, κατά την διάρκεια 10 m.

Για κακοήθη μεσοθηλίωμα υπεζωκότα (συνδυαστική θεραπεία με σισπλατίνη): Η συνιστώμενη δόση της πεμετρεξίδης είναι 500 mg / m² την 1η ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών; σισπλατίνη - 75 mg / m² με τη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης 2 ωρών με φόντο την ενυδάτωση μέσω 30 λεπτά μετά τη χορήγηση πεμετρεξίδης την 1η ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών.

Για μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (μονοθεραπεία): συνιστώμενη δόση - 500 mg / m² την 1η ημέρα κάθε κύκλου 21 ημερών.

Οι προσαρμογές της δόσης πριν από επαναλαμβανόμενα μαθήματα θα πρέπει να βασίζονται στο χαμηλότερο αιματολογικό κατώφλι ή στη μέγιστη μη αιματολογική τοξικότητα κατά τον προηγούμενο κύκλο θεραπείας. Η θεραπεία μπορεί να καθυστερήσει για να επιτραπεί η ανάρρωση. Καθώς οι ασθενείς αναρρώνουν, πρέπει να συνεχίσουν τη θεραπεία σύμφωνα με το σχήμα (σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σισπλατίνη): με περιεχόμενο ουδετερόφιλων <500 κύτταρα / mm³ και ελάχιστος αριθμός αιμοπεταλίων ≥50.000/mm³ εισήγαγε 75% από την προηγούμενη δόση (και τα δύο LS); με τον αριθμό των αιμοπεταλίων <50000 κύτταρα / mm³ ανεξάρτητα από την ελάχιστη περιεκτικότητα σε ουδετερόφιλα, συνταγογραφήστε 50% από την προηγούμενη δόση (και τα δύο LS). Εάν αναπτυχθεί μη αιματολογική τοξικότητα (εξαιρουμένης της νευροτοξικότητας) περισσότερο από 3ο βαθμό (με εξαίρεση την αυξημένη δραστηριότητα των ηπατικών τρανσαμινασών 3ου βαθμού) Η χορήγηση της πεμετρεξίδης θα πρέπει να αναβληθεί έως ότου αποκατασταθούν οι δείκτες, που αντιστοιχεί στο επίπεδο πριν από τη θεραπεία. Στη συνέχεια η θεραπεία συνεχίζεται σύμφωνα με το σχήμα: οποιασδήποτε τοξικότητας βαθμού 3 (με εξαίρεση την αυξημένη δραστηριότητα των ηπατικών τρανσαμινασών 3ου βαθμού) ή 4ου βαθμού με εξαίρεση τη φλεγμονή της βλεννογόνου μεμβράνης - 75% από την προηγούμενη δόση (και τα δύο LS); διάρροια, που απαιτούν νοσηλεία (ανεξαρτήτως πτυχίων) ή διάρροια 3ου ή 4ου βαθμού — 75% από την προηγούμενη δόση (και τα δύο LS); φλεγμονή της βλεννογόνου μεμβράνης 3ου ή 4ου βαθμού - 50% από την προηγούμενη δόση για πεμετρεξίδη και 100% από προηγούμενη δόση για σισπλατίνη. Σε περίπτωση ανάπτυξης νευροτοξικότητας, η προσαρμογή της δόσης της πεμετρεξίδης και της σισπλατίνης πραγματοποιείται σύμφωνα με το ακόλουθο σχήμα:: 0-1ος βαθμός τοξικότητας- 100% από την προηγούμενη δόση (και τα δύο LS); 2-I βαθμός τοξικότητας - 100% από την προηγούμενη δόση για πεμετρεξίδη και 50% από προηγούμενη δόση για σισπλατίνη. Η θεραπεία ακυρώνεται, εάν εμφανιστεί νευροτοξικότητα βαθμού 3 ή 4, και αιματολογικές και μη αιματολογικές τοξικότητες βαθμού 3 ή 4 μετά από δύο μειώσεις της δόσης (με εξαίρεση την αυξημένη δραστηριότητα των ηπατικών τρανσαμινασών 3ου βαθμού) και διακόψτε αμέσως εάν εμφανιστεί νευροτοξικότητα βαθμού 3 ή 4.

Προφυλάξεις.

Η πεμετρεξίδη πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ειδικευμένου ιατρού., με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμάκων.

Προφαρμακευτικό σχήμα

Η ανάγκη λήψης φυλλικού οξέος και κυανοκοβαλαμίνης. Για να μειωθεί η τοξικότητα της πεμετρεξίδης, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει συμπληρώματα φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β.₁₂ - ως προληπτικό μέτρο για τη μείωση της αιματολογικής και γαστρεντερικής τοξικότητας που σχετίζεται με τη θεραπεία. Συμπληρώματα φυλλικού οξέος ή πολυβιταμίνες, που περιέχει μια ημερήσια δόση φολικού οξέος (350-1000 mcg, μέσος όρος 400 ζ), πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 5 ημέρες πριν από την πρώτη χορήγηση της πεμετρεξίδης. Η λήψη φυλλικού οξέος θα πρέπει να συνεχίζεται καθ' όλη τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας και για 21 ημέρες μετά την τελευταία χορήγηση πεμετρεξίδης. Είναι επίσης απαραίτητο να χορηγείται κυανοκοβαλαμίνη μία φορά σε δόση 1000 mcg IM κατά τη διάρκεια της περιόδου 7 ημέρες πριν από την πρώτη χορήγηση της πεμετρεξίδης και κάθε 3 κύκλο μετά την έναρξη της θεραπείας. Επόμενες χορηγήσεις κυανοκοβαλαμίνης στην ίδια δόση μπορεί να δοθούν την ημέρα της χορήγησης της πεμετρεξίδης.. Οι κλινικές μελέτες έχουν αναφέρει ότι, ότι με προηγούμενη πρόσληψη φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β₁₂ Υπήρχε λιγότερη τοξικότητα συνολικά, μείωση της αιματολογικής τοξικότητας 3/4 βαθμό και μη αιματολογική τοξικότητα, συμπ. ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία και λοιμώξεις με ουδετεροπενία 3/4 μοίρες.

Τα κορτικοστεροειδή. Ασθενείς, έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη και δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με κορτικοστεροειδή, Το δερματικό εξάνθημα ήταν πιο συχνό. Σε κλινικές μελέτες δείχνουν, ποιος είναι ο σκοπός της δεξαμεθαζόνης (ή ισοδύναμο) από του στόματος δόση 4 mg 2 φορές την ημέρα 1 ημέρα πριν από την έναρξη της θεραπείας με πεμετρεξίδη, την ημέρα της χορήγησης και την επόμενη ημέρα μετά τη χορήγηση της πεμετρεξίδης μειώνει τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των δερματικών αντιδράσεων.

Διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία με κάθαρση κρεατινίνης ≥45 ml/min, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Όταν η κάθαρση κρεατινίνης <45 ml/min δεν συνιστάται λόγω ανεπαρκών δεδομένων για τη χρήση της πεμετρεξίδης σε αυτή την ομάδα ασθενών.

Ένας ασθενής με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 19 ml / min), που δεν έλαβαν φολικό οξύ και κυανοκοβαλαμίνη, πέθανε λόγω τοξικότητας που σχετίζεται με το φάρμακο μετά τη χορήγηση πεμετρεξίδης.

Καταστολή μυελού των οστών. Η πεμετρεξίδη μπορεί να προκαλέσει καταστολή του μυελού των οστών, που εκδηλώνεται με ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία (εκατοστά. Παρενέργειες). Η μυελοκαταστολή είναι συνήθως δοσοεξαρτώμενη. Η μείωση της δόσης κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενων μαθημάτων θα πρέπει να πραγματοποιείται λαμβάνοντας υπόψη τη μείωση του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων, κατά την καταμέτρηση των αιμοπεταλίων και την ανάλυση της μέγιστης μη αιματολογικής τοξικότητας στον προηγούμενο κύκλο (εκατοστά. "Δοσολογία και τρόπος χορήγησης").

Εργαστηριακή παρακολούθηση. Πριν από την έναρξη του φαρμάκου, ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων πρέπει να είναι ≥1500 κύτταρα/mm³, αιμοπετάλια - ≥100.000 κύτταρα/mm³. Πριν από κάθε χορήγηση πεμετρεξίδης, είναι απαραίτητο να διενεργείται γενική εξέταση αίματος με υπολογισμό της φόρμουλας των λευκοκυττάρων και του αριθμού των αιμοπεταλίων..

Για την αξιολόγηση της λειτουργίας των νεφρών και του ήπατος, είναι απαραίτητο να διεξάγετε περιοδικά βιοχημική εξέταση αίματος.