Κληρονομική mikrosferocitoz – Αναιμία, σχετίζονται με αυξημένο krovorazrusheniem

Κληρονομική mikrosferocitoz, γνωστή και ως νόσος-Chauffard Minkowski - ένα αυτοσωματικό κυρίαρχο κληρονομική νόσος. Βασίζεται σε ένα ελάττωμα πρωτεϊνών μεμβράνης ερυθροκυττάρου, η οποία οδήγησε σε нарушается их проницаемость, поступает избыточное количество ионов натрия, что приводит к набуханию эритроцитов, нарушению их способности деформироваться, отщеплению в селезенке части их поверхности, укорочению продолжительности их жизни и разрушению макрофагами селезенки.

Заболевание было выявлено более 150 лет тому, широко распространено в различных странах Европы. В среднем один человек из 50000 страдает наследственным микросфероцитозом, значительно реже заболевание встречается в Японии и странах Африки.

Στις περισσότερες περιπτώσεις признаки микросфероцитоза удается обнаружить у одного из родителей. Возможны случаи, когда при тяжелом течении заболевания у ребенка оно выявляется у отца или матери лишь при исследовании мазков крови. У 20—25 % больных при самом тщательном анализе признаки заболевания у родителей не выявляются. Речь идет либо о вариабельности течения заболевания, связанной с особенностями кровообращения в селезенке, либо о мутации в половых клетках родителей, не страдающих микросфероцитозом, что наблюдается сравнительно редко. Все описанные больные являются гетерозиготными носителями гена заболевания.

Этиология и патогенез наследственного микросфероцитоза

Как показали исследования различных авторов, в разных семьях у больных микросфероцитозом могут быть выявлены неодинаковые нарушения белковых структур мембраны эритроцитов. Πιθανώς, с точки зрения молекулярного дефекта микросфероцитоз — это не одно заболевание, а несколько, имеющих сходную клиническую картину. Те или иные изменения в структуре белка мембраны эритроцитов ведут к ее повышенной проницаемости, пассивному проникновению через нее внутрь эритроцита ионов натрия. Активный транспорт натрия из эритроцитов при микросфероцитозе значительно повышен.

Повышенная проницаемость мембраны эритроцитов приводит к проникновению в них избытка натрия и повышенному накоплению воды. Сферическая форма эритроцитов и особенности структуры белка обусловливают нарушение способности эритроцитов деформироваться в узких участках кровотока, π.χ., при переходе из межсинусных пространств селезенки в синусы.

Способность селезенки разрушать эритроциты связана со своеобразием ее кровообращения. Кровь поступает в орган через селезеночную артерию, оттуда в трабекулярные артерии, а затем по центральной артерии в белую пульпу. Далее кровь поступает в красную пульпу, состоящую из синусов — продолговатых кровеносных сосудов и участков, расположенных между синусами — так называемых селезеночных связок. Большая часть крови в норме проходит по пути закрытого кровообращения (в венозных синусах), а определенная часть ее попадает в межсинусные пространства, не задерживаясь в них. Межсинусные пространства селезенки и селезеночные связки пересечены ретикулярными клетками и волокнами, где располагаются макрофаги, участвующие в секвестрации эритроцитов. В этих участках кровь течет медленно. В других участках селезенки, где ретикулярная сеть почти отсутствует, ток крови значительно более быстрый. Именно здесь и проходит в норме та кровь, которая не попадает через капилляры в синусы.

При микросфероцитозе определенная часть крови проникает в межсинусные пространства селезенки. Там эритроциты подвергаются воздействию ряда неблагоприятных факторов. В межсинусных пространствах снижена концентрация глюкозы и уменьшена концентрация холестерина. Все эти факторы еще в большей степени способствуют набуханию эритроцитов.

При прохождении через узкую щель такие эритроциты не могут деформироваться. Кроме их набухания имеет значение нарушение эластичности, ведущее к замедлению продвижения эритроцитов и застою их в селезеночных связках. В конечном итоге каждый эритроцит проходит через узкую щель, иногда теряя при этом часть поверхности.

ΕΡΥΘΡΑ αιμοσφαιρια, потерявшие часть поверхности, способны не гемолизироваться. Края оборвавшейся части оболочки эритроцита соединяются, и он вновь поступает в кровяное русло. Способность эритроцита сохраняться, несмотря на дефект в оболочке, πιθανώς, физиологическое приспособление. Οπως ειναι ΓΝΩΣΤΟ, эритроцит может терять ядро, денатурированные частицы белка, гранулы железа, не теряя при этом части оболочки.

При микросфероцитозе потеря части оболочки и поверхности клетки приводит к постепенному уменьшению размеров эритроцита. Для его разрушения необходимо, чтобы данный эритроцит вновь попал в межсинусное пространство и вновь прошел через узкую щель в синус. Несколько таких циклов приводят эритроцит к гибели. В большинстве случаев эритроциты проходят другим путем, минуя межсинусные пространства. Поэтому погибают они постепенно. Когда изменения липидов, особенно холестерина оболочки эритроцитов, достигают определенного уровня, эритроциты разрушаются макрофагами селезенки. Έτσι, селезенка — это орган, не только разрушающий эритроциты, но и постепенно уменьшающий их поверхность, приближающий их гибель.

Клинические проявления наследственного микросфероцитоза

Как и многие другие формы наследственной гемолитической анемии, микросфероцитоз характеризуется преимущественно внутриклеточным распадом эритроцитов. Это обусловливает клинические проявления заболевания — желтуху, изменения лицевого отдела черепа, увеличение размеров селезенки, большую или меньшую степень анемии, склонность к образованию в желчном пузыре камней, характерные морфологические изменения эритроцитов, retikulotsitov.

Все эти признаки в отдельности неспецифичны и могут встречаться при других формах гемолитической анемии. Появляются они в различном возрасте в зависимости от тяжести заболевания. Наиболее тяжелое течение микросфероцитоза наблюдается у подростков и у взрослых. У детей его обнаруживают при семейном исследовании пробандов. Που, когда болезнь с детства протекает с выраженными клиническими проявлениями, имеют место деформации скелета, особенно черепа. У больных выявляются башенный квадратный череп, микрофтальмия, изменение расположения зубов, высокое небо, иногда укорочение мизинцев. Эти признаки наблюдаются и при других формах наследственной гемолитической анемии.

Увеличение селезенки от незначительного до выраженной спленомегалии очень характерно для микросфероцитоза. В большинстве случаев неосложненного микросфероцитоза увеличения печени не наблюдается. Значительная часть больных жалуется на боль в правом подреберье, что обусловлено образованием камней в желчном пузыре и желчных путях — одним из самых частых тяжелых осложнений микросфероцитоза. Образование камней связано с высоким содержанием в желчи билирубина. Поэтому по структуре камни чаще всего билирубиновые, но иногда встречаются и смешанные, содержащие холестерин.

Сравнительно редким осложнением микросфероцитоза являются трофические язвы голени.

Морфологические изменения при микросфероцитозе характерны для гемолитической анемии — бледность и желтушность органов, гиперплазия костного мозга в плоских и трубчатых костях, преимущественно за счет элементов красного ряда. При этом хорошо сохранены клетки белого и мега- кариоцитарного рядов.

Лабораторные показатели при микросфероцитозе

Степень анемии при микросфероцитозе может быть различной. У значительной части больных анемия нерезко выраженная: содержание гемоглобина 5,59—6,21 ммоль/л (90- 100 g / l). В период гемолитического криза содержание гемоглобина может снижаться до (2,48—3,1 ммоль/л) (40-50 G / l), ιδιαίτερα σε νεαρά παιδιά. Гемолитические кризы при микросфероцитозе чаще всего провоцируются инфекцией.

Морфологическая картина эритроцитов при микросфероцитозе характеризуется склонностью к шарообразной форме, уменьшением диаметра, увеличением толщины. При микросфероцитозе отсутствует центральное просветление, характерное для нормальных эритроцитов.

Средний диаметр эритроцитов обычно снижен, при легкой форме болезни он может быть нормальным.

Ο μέσος όγκος ερυθρών при микросфероцитозе чаще всего нормальный — 70—105 фл (m³). Толщина эритроцитов, συνήθως, повышена — 2,5—3 мкм (в норме 1,9—2,1 мкм). Значительно снижается соотношение между диаметром и толщиной эритроцитов (у здоровых людей оно колеблется от 3,4 να 3,9). Содержание гемоглобина в эритроцитах нормальное или несколько повышенное. Δείκτης χρώματος προσεγγίζει τη μονάδα.

Количество микросфероцитов также может быть различным. У некоторых! больных они составляют большинство эритроцитов, в этих случаях обычно имеют место выраженные признаки повышенного гемолиза. У родственников больного микросфероцитозом, не предъявляющих жалоб, у которых болезнь выявляется лишь при активном осмотре, чаще всего обнаруживается небольшой процент микросфероцитов.

Симптом микросфероцитоза не является специфичным для микросфероцитарной гемолитической анемии, он часто встречается и при аутоиммунной! гемолитической анемии и иногда при наследственной дизэритропоэтической анемии.

Содержание ретикулоцитов при микросфероцитозе в зависимости от выраженности заболевания и периода обследования больного может быть различным; обычно оно не превышает 10 %, однако бывают случаи, когда количество ретикулоцитов повышается до 50—60 % (после гемолитического криза). Во время гемолитических кризов в периферической крови могут появиться единичные эритрокариоциты.

Количество лейкоцитов при микросфероцитозе чаще всего нормальное, в период гемолитических кризов наблюдается лейкоцитоз, иногда с выраженным нейтрофильным сдвигом. Количество тромбоцитов в большинстве случаев остается нормальным.

Понижение осмотической резистентности и повышение аутогемолиза, корригируемое глюкозой, не являются строго специфичными для микросфероцитоза. Они нарушаются в такой же а иногда и большей мере при некоторых формах аутоиммунной гемолитической анемии и иногда при наследственной анемии, связанной с дефицитом ферментов эритроцитов.

Диагностика наследственного микросфероцитоза

Существенную помощь в идентификации наследственного микросфероцитоза оказывает применение метода кислотных эритрограмм Гительзона—Терскова в модификации А. ΚΑΙ. Воробьева. При микросфероцитозе кислотная эритрограмма отличается резким удлинением гемолиза, смещением максимума вправо. При этом величина максимума обычно небольшая— не превышает 10 %. Отмывание эритроцитов от плазмы значительно ускоряет гемолиз. Этот феномен свойственен только микросфероцитозу.

Συνήθως, при микросфероцитозе наблюдается раздражение красного ростка костного мозга, в результате чего изменяется лейкоэритроидное соотношение (κανονικός 3:1) — количество красных ядерных элементов становится равным белым или даже превышает его.

Степень гипербилирубинемии у больных микросфероцитозом зависит от выраженности течения заболевания и от периода обследования больного. В период между гемолитическими кризами содержание билирубина может колебаться от нормального до 50— 60 mmol / l. Во время кризов уровень билирубина нередко возрастает до очень высоких цифр. Степень гипербилирубинемии связана не только с интенсивностью распада эритроцитов, но и со скоростью образования в гепатоцитах билирубина-диглюкуронида из свободного билирубина. Поэтому при нормальном функциональном состоянии печени и сравнительно небольшом увеличении распада эритроцитов содержание билирубина может быть нормальным.

Φυσικά, что уровень билирубина и его тип изменяются при осложнениях микросфероцитарной гемолитической анемии обтурационной желтухой. В этих случаях содержание билирубина возрастает иногда до гигантских цифр. Συνήθως, в моче больных билирубин не обнаруживается, однако при обтурапии желчных путей конкрементами может появляться и билиру- бинурия.

Содержание уробилина в моче при микросфероцитозе, как и при других формах гемолитической анемии, может быть повышено. Однако у ряда больных реакция на уробилин в моче отрицательная, так как количество его в моче зависит в первую очередь от функционального состояния печени — при нормальной функции она в состоянии очистить плазму от значительного количества уробилина.

Проба Кумбса при микросфероцитозе, συνήθως, отрицательная. Имеющиеся сообщения о положительной пробе Кумбса при наследственной микросфероцитарной гемолитической анемии чаще всего связаны с диагностической ошибкой. Однако в редких случаях возможно сочетание наследственной микросфероцитарной гемолитической и аутоиммунной гемолитической анемии. Доказательством наличия этого сочетания является только обнаружение наследственного микросфероцитоза у других членов семьи.

Описаны отдельные случаи острой аплазии костного мозга при микросфероцитозе. При появлении гемолитического криза прежде всего необходима верификация диагноза для исключения связи микросфероцитоза с аутоиммунной гемолитической анемией, при которой апластические кризы бывают значительно чаще. В литературе встречаются единичные описания апластических кризов при микросфероцитозе. В работах исследователей было указано, что при апластических кризах у больных серповидно-клеточной анемией выявляется инфицирование одним и тем же вирусом, относящимся к группе парвовирусов.